吳曉東,,

(1.鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院、河南省兒童醫(yī)院、鄭州兒童醫(yī)院，河南 鄭州 450053；2.許昌職業(yè)技術(shù)學(xué)院，河南 許昌 461000；3.河南省中醫(yī)藥研究院，河南 鄭州 450004)

1 病例資料

患兒，男，11歲，因“確診急性單核細(xì)胞白血病1 a余，復(fù)發(fā)1周”入院。1 a余患兒因“發(fā)熱、下肢疼痛”入我院，查骨髓細(xì)胞學(xué)：原幼單核細(xì)胞+幼稚單核細(xì)胞占56.8%，免疫分型：R3門內(nèi)細(xì)胞約占全部有核細(xì)胞的36.9%，確診為急性單核細(xì)胞白血病。1周前骨髓細(xì)胞學(xué)示骨髓增生活躍，單核細(xì)胞異常增生，占28.6%，原幼單核細(xì)胞占20.8%；骨髓MRD：表型異常細(xì)胞比值約10.9%，提示本病復(fù)發(fā)。入院查體：體溫36.3 ℃，呼吸17次/min，脈搏82次/min，血壓96/53 mmHg，體質(zhì)量52 kg。查體未見明顯異常。實驗室檢查：肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶 359.5 u·L-1，谷草轉(zhuǎn)氨酶122.0 u·L-1，明顯升高，提示肝損害，腎功能、心肌酶、電解質(zhì)、血糖未見明顯異常。外周血細(xì)胞形態(tài)：中性粒細(xì)胞百分比51.0%，淋巴細(xì)胞百分比42.0%，單核細(xì)胞百分比5.0%，嗜酸性粒細(xì)胞百分比2.0%。淋巴細(xì)胞亞群：T淋巴細(xì)胞(CD3+)93.0%，T4淋巴細(xì)胞(CD3+CD4+)61.0%，NK細(xì)胞(CD16+56+)3.0%，B細(xì)胞(CD19+)2.0%示免疫功能紊亂。

患兒骨髓檢查提示疾病復(fù)發(fā)，予2016年4月18日行HAE方案化療(高三尖杉酯堿3 mg·m-2·d-1，d1～7；阿糖胞苷200 mg·m-2·d-1，q12 h，d1～7；依托泊苷100 mg·m-2·d-1，d1～3)，同時堿化、水化、保肝、止吐等輔助化療?；熎陂g患兒出現(xiàn)發(fā)熱、偶咳，考慮支氣管炎給予頭孢哌酮舒巴坦抗感染，體溫及咳嗽較前好轉(zhuǎn)，顏面部、前胸、后背及四肢皮膚發(fā)紅，伴癢感，考慮過敏相關(guān)，停用頭孢哌酮舒巴坦后皮疹消退。2016年5月1日患兒粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱，給予亞胺培南西司他丁抗感染。2016年5月2日患兒面部出現(xiàn)腫塊，考慮口腔黏膜繼發(fā)感染相關(guān)，加用萬古霉素、奧硝唑抗感染，患兒面部感染未見明顯好轉(zhuǎn)。2016年5月4日體溫38.5 ℃，再次出現(xiàn)發(fā)熱，顏面部腫塊較前增大，給予伏立康唑預(yù)防真菌感染。2016年5月9日加用左氧氟沙星抗感染，輸注血小板預(yù)防出血、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子升高白細(xì)胞等對癥治療，患兒體溫好轉(zhuǎn)，面部感染較前好轉(zhuǎn)。

2 討論

急性白血病是造血組織中某一系統(tǒng)的血細(xì)胞過度增生，浸潤到各組織和器官，從而引起一系列臨床表現(xiàn)的惡性血液病，是兒童時期最常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，約占兒童惡性腫瘤的1/3，包括急性淋巴細(xì)胞白血病和急性髓系白血病[1]。其中，急性髓系白血病約占兒童白血病的30%，是一組在形態(tài)學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、免疫分型及臨床表現(xiàn)上均存在明顯差異的異質(zhì)性疾病[2]。急性髓系白血病有M0、M1、M2、M3、M4、M5、M6和M7等7個分型，該患兒是急性單核細(xì)胞白血病，屬于急性髓系白血病的M5型。

兒童急性白血病目前主要的治療手段依然是化療，而化療的關(guān)鍵主要在于早期誘導(dǎo)緩解階段。在早期誘導(dǎo)治療階段，臨床上多采用大劑量、多藥聯(lián)合的化療方案，盡可能在短期內(nèi)迅速大量地殺死白血病細(xì)胞，恢復(fù)骨髓的造血功能。但是，化療藥物在大量殺滅白血病細(xì)胞的同時也必然會對正常細(xì)胞產(chǎn)生損害，特別是代謝比較旺盛的一些細(xì)胞，如血細(xì)胞、表皮及黏膜細(xì)胞等。除了其他類型急性白血病常見的一些臨床表現(xiàn)外，急性單核細(xì)胞白血病比較典型的臨床表現(xiàn)還有皮膚、黏膜的改變，齒齦增生、腫脹、出血、潰瘍及壞死明顯，這是急性單核細(xì)胞白血病M5型最具特征性的表現(xiàn)。

白血病患兒骨髓中的原始細(xì)胞及幼稚細(xì)胞大量增殖，浸潤患兒的口腔黏膜，導(dǎo)致充血水腫，甚至糜爛潰瘍[3]。口腔黏膜的新陳代謝比較旺盛，更容易受到化療藥物的損傷?？谇粷兪羌毙园籽和熤幸环N常見的并發(fā)癥，其導(dǎo)致的疼痛常常會使患兒難以忍受，影響患兒的生活質(zhì)量，嚴(yán)重者可誘發(fā)全身感染，危及患兒的生命。另外，化療期間化療藥物的應(yīng)用會進(jìn)一步降低患兒的免疫力，在一定程度上抑制患兒口腔黏膜的再生能力，延緩口腔黏膜愈合[4]。相關(guān)報道指出，化療藥物如柔紅霉素、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等均可不同程度損傷口腔黏膜，導(dǎo)致口腔潰瘍，大劑量化療的患者口腔潰瘍的發(fā)生率超過75%[5-6]。因此，加強(qiáng)對急性白血病化療患兒口腔潰瘍的預(yù)防及治療具有重要的意義。

在中性粒細(xì)胞減少的白血病患兒中，潰瘍性黏膜損傷可以伴發(fā)危及生命的并發(fā)癥?；純嚎谇火つp傷嚴(yán)重時可使呼吸道受損，會使口腔和胃腸道來源的機(jī)會性感染增多，從而引起菌血癥和敗血癥。兒童急性白血病目前主要治療手段仍是化療，化療會對口腔和胃腸道黏膜產(chǎn)生長期的黏膜毒性。黏膜變薄是后期影響的特征，最終會導(dǎo)致慢性非愈合性潰瘍，在嚴(yán)重的情況下還會導(dǎo)致軟組織和骨壞死。胃腸道損傷若不及時干預(yù)并進(jìn)展到晚期，可能會引起胃腸道梗阻、壞死和穿孔。這些損傷相較于成人給兒童帶來的后果更加嚴(yán)重，軟組織和骨組織發(fā)育受損會對處于生長期的兒童產(chǎn)生終生影響，可能會導(dǎo)致永久性骨關(guān)節(jié)功能障礙。因此，臨床上需要認(rèn)真了解口腔黏膜損傷的相關(guān)危險因素，了解可能引發(fā)的嚴(yán)重后果，并且要更好識別出高?；純?，做好有效預(yù)防和治療以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

本例患兒1 a前確診急性單核細(xì)胞白血病，本次入院復(fù)查相關(guān)指標(biāo)提示復(fù)發(fā)。入院后，采用HAE方案進(jìn)行化療?；熎陂g，查體示口腔左側(cè)出現(xiàn)散在潰瘍，囑患兒家屬做好口腔護(hù)理，口泰溶液進(jìn)行漱口，制霉菌素甘油局部涂抹?；熃Y(jié)束第8天患兒粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱，給予亞胺培南西司他丁抗感染。化療結(jié)束第9天，顏面部出現(xiàn)腫塊，結(jié)合彩超考慮口腔黏膜損傷誘發(fā)的局部感染，加用萬古霉素、奧硝唑抗感染，患兒面部感染未見明顯好轉(zhuǎn)?；熃Y(jié)束第11天，體溫38.5 ℃，再次出現(xiàn)發(fā)熱，顏面部腫塊較前增大，給予伏立康唑預(yù)防真菌感染。化療結(jié)束第16天，體溫仍有反復(fù)，熱峰39.0 ℃，經(jīng)家屬知情同意后加用左氧氟沙星進(jìn)行抗感染治療。體溫得到控制，繼續(xù)抗感染治療。

患兒血常規(guī)示白細(xì)胞計數(shù)0.24×109·L-1，中性粒細(xì)胞計數(shù)0.06×109·L-1，提示粒細(xì)胞缺乏，免疫功能低下，易受細(xì)菌感染。根據(jù)《2016年中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南》推薦，低危患兒可以在門診或住院接受口服或靜脈注射抗菌藥物的經(jīng)驗性初始治療；高危患兒抗菌藥物應(yīng)用必須是能覆蓋銅綠假單胞菌及其他嚴(yán)重的革蘭陰性菌類的廣譜抗菌藥物[7-8]。患兒皮膚及軟組織感染推薦聯(lián)合用藥方案，其初始經(jīng)驗性用藥應(yīng)列入高危患兒，應(yīng)選用覆蓋銅綠假單胞菌和革蘭氏陰性菌，同時兼顧到革蘭氏陰性菌的廣譜類抗菌藥物[7]。患兒查體顯示口腔潰瘍、左側(cè)面部紅腫，其感染指征明確，應(yīng)該將其列入高危組。該患兒初始治療選用碳青霉烯類藥物亞胺培南西司他丁，同時達(dá)到覆蓋陽性菌、陰性菌的作用?；純后w溫未控制，左側(cè)面部出現(xiàn)腫塊，考慮口腔黏膜損傷誘發(fā)的局部感染，加用萬古霉素、奧硝唑，覆蓋MRSA及厭氧菌。聯(lián)合治療1周后，體溫仍未控制，病原學(xué)檢驗未檢出，不排除多重耐藥菌感染，調(diào)整治療方案，更換亞胺培南西司他丁為左氧氟沙星抗感染治療?！?016年中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南》指出，既往有產(chǎn)碳青霉烯酶菌或耐藥非發(fā)酵菌定植或感染史者，建議選擇β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑聯(lián)合磷霉素、替加環(huán)素等，而左氧氟沙星屬于氟喹諾酮類抗菌藥物，由于其對軟骨的損害，不推薦用于兒童[7]。

侵襲性真菌病在急性白血病合并感染患兒中的發(fā)病率逐年增加，這也是造成急性白血病患兒死亡的主要原因之一。侵襲性真菌病以念珠菌和曲霉菌為主[9]。白色念珠菌是一種機(jī)會性致病菌，經(jīng)常在皮膚和口腔黏膜上發(fā)現(xiàn)?？谇火つな强谇恢袑拐婢腥咀钪匾姆烙琳?，但是在化療患兒中，若中性粒細(xì)胞減少并伴有口腔潰瘍，真菌就可能會引起局部和全身感染。治療不及時，會導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥甚至死亡，因此在臨床上及時發(fā)現(xiàn)和治療真菌感染十分重要。該患兒化療結(jié)束第11天，體溫仍未控制，且顏面部腫塊較前增大，給予伏立康唑預(yù)防真菌感染?；純号R床癥狀未有改善，結(jié)合患兒情況，可使用抗真菌藥預(yù)防真菌感染?！秲和合到y(tǒng)疾病及惡性腫瘤侵襲性真菌病診療建議》指出，念珠菌菌血癥的治療首選棘白菌素類或兩性霉素B脂質(zhì)體，次選氟康唑或伏立康唑?？谘什磕钪榫。菏走x氟康唑或棘白菌素類，或兩性霉素B去氧膽酸鹽，可選伊曲康唑口服液、泊沙康唑、伏立康唑[10]。

總之，白血病患兒在化療過程中發(fā)生繼發(fā)感染，一般會感染重、病程長，治療難度加大，不及時診斷和治療，會危及患兒生命。對合并口腔黏膜損傷的患兒，要及時對口腔黏膜分泌物進(jìn)行培養(yǎng)，根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整治療方案，合理使用抗菌藥物，可以及時控制感染避免病情的進(jìn)一步加重。對于需要長期應(yīng)用抗菌藥物或化療藥物的白血病患兒，臨床醫(yī)生應(yīng)引起警惕，及時做好相關(guān)預(yù)防及治療工作。

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