李光輝，

(解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院腫瘤一科，北京 100037)

白介素-2(interleukin-2, IL-2)于1976年因促進骨源性T細(xì)胞生長而被發(fā)現(xiàn)，其基因于1983年被克隆，晶體結(jié)構(gòu)于1992被成功解析。人類IL-2是由一個單基因的分泌型糖蛋白構(gòu)成，相對分子質(zhì)量為15 000，其編碼基因位于第4號染色體[1]。重組IL-2是由T細(xì)胞受抗原刺激產(chǎn)生，具有廣泛免疫調(diào)節(jié)作用的淋巴因子，其作為生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，并非直接抗腫瘤，而是通過激活T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞及淋巴因子殺傷細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性從而殺死腫瘤細(xì)胞[2-3]。目前，重組IL-2廣泛用于白血病、淋巴瘤、黑色素瘤以及腎癌，其他實體瘤中也取得了一定的療效[4-8]。本文對IL-2在實體瘤治療中的應(yīng)用綜述如下。

1 IL-2的生物學(xué)功能

IL-2并不能直接發(fā)揮抗腫瘤作用，主要是通過促進CD4+和CD8+T細(xì)胞的增殖間接產(chǎn)生抗腫瘤作用。IL-2誘導(dǎo)增殖的發(fā)生是通過原癌基因c-myc和c-fos以及抗凋亡基因家族Bcl-2而發(fā)揮作用。其參與T細(xì)胞的新陳代謝及糖酵解的過程，維持T細(xì)胞的增殖與分化，還能夠促進自然殺傷細(xì)胞的生長，而且它與白介素-12可協(xié)同增強自然殺傷細(xì)胞毒性。IL-2在B細(xì)胞中的功能也逐漸被發(fā)現(xiàn)，其能夠促進B細(xì)胞增殖與分化，還能夠誘導(dǎo)淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞。上述細(xì)胞毒細(xì)胞均不受主要組織相容性復(fù)合物的限制。IL-2還能誘導(dǎo)產(chǎn)生對腫瘤細(xì)胞有特異性殺傷作用又不損害正常細(xì)胞的選擇性殺傷細(xì)胞，即淋巴因子誘導(dǎo)的細(xì)胞毒細(xì)胞和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞[3]。

2 IL-2在實體瘤治療中的應(yīng)用

IL-2治療惡性腫瘤有多種給藥途徑，可單獨使用或聯(lián)合其他藥物使用。最早期臨床試驗將重組IL-2用于黑色素瘤和腎癌中，取得令人鼓舞的效果。鑒于該藥物的有效性及安全性，美國食品和藥物管理局于1992年批準(zhǔn)用于臨床。后期更多的臨床試驗證實該藥物對于控制惡性胸腔和腹腔積液、治療黑色素瘤及腎癌具有很好的療效，在乳腺癌、膀胱癌及肝癌等實體瘤中也取得了一定的療效[9]。

2.1IL-2在惡性胸、腹腔積液中的應(yīng)用惡性胸、腹腔積液是惡性腫瘤常見胸膜轉(zhuǎn)移或原發(fā)于胸腹膜的惡性腫瘤所致，常見于肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌等實體惡性腫瘤。部分患者因胸悶、氣短及不能平臥等臨床癥狀就診診斷為惡性腫瘤，腫瘤分期常常較晚，預(yù)后差。臨床資料表明接近50%的惡性腫瘤患者最終出現(xiàn)胸腹腔積液，吳海鷹等[10]報道使用重組IL-2治療胸、腹腔積液Ⅲ期臨床試驗結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了其較高的臨床價值。該試驗使用IL-2腔內(nèi)灌注治療癌性胸腔積液(93例)或癌性腹腔積液(32例)的有效率分別為73%和53% ,且不良反應(yīng)較輕,證實了IL-2治療胸、腹腔積液是完全有效的[10]。此后，IL-2腔內(nèi)灌注治療廣泛應(yīng)用于臨床，到目前為止，其有效性及安全性均受到臨床醫(yī)生認(rèn)可。

2.2IL-2在黑色素瘤中的應(yīng)用1984年，1例33歲轉(zhuǎn)移性黑色素瘤女性患者接受重組IL-2治療，1個月不到，其中1個腫瘤出現(xiàn)廣泛性壞死，2個月后全身所有的腫瘤縮小，幾個月后腫瘤消失，該患者無病生存了29 a。她是第1個接受重組IL-2治療出現(xiàn)完全緩解的患者，也是第1個單獨使用免疫治療獲得成功的案例報道[11]。大量的實驗證實IL-2治療黑色素瘤，其中10%～20%的患者具有臨床反應(yīng)，但具體哪些患者獲益，哪些患者不能獲益，仍然沒有一個可靠的指標(biāo)預(yù)測。部分學(xué)者通過改變劑量及給藥方式或聯(lián)合化療及生物免疫治療提高患者的臨床療效。Leventhal等[12]報道1例晚期黑色素瘤患者，病灶內(nèi)給予高劑量IL-2(開始時每次給予700萬u，每周增加200萬u)，局部用咪喹莫特和質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.1%維甲酸乳膏治療，在5周(10次注射)后，所有可見的通路中轉(zhuǎn)移完全消退，停止病灶內(nèi)免疫治療。Buchbinder等[13]報道高劑量IL-2聯(lián)合單克隆抗體Ipilimumab治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，不良反應(yīng)耐受性良好，中位總生存時間為19.4個月。Posch等[14]報道了20例吸入低劑量IL-2(每天吸入3× 300萬u)聯(lián)合達卡巴嗪治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，5例患者在手術(shù)切除肺轉(zhuǎn)移灶后接受IL-2以預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，其他15例患者參加治療組。每月進行臨床評價，每3個月進行影像學(xué)隨訪。26.7%的患者部分緩解，33.3%病情穩(wěn)定，26.7%患者出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移灶進展，13.3%的患者病情無法評估。在預(yù)防組中，沒有1例患者在吸入IL-2治療期間發(fā)展了新的肺轉(zhuǎn)移。治療組中位隨訪時間為7.8個月，預(yù)防組為25.7個月。在大多數(shù)患者中，治療是可以耐受的。在黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移的患者中，吸入IL-2可能是一種新的有效安全的治療方式。

2.3IL-2在腎癌中的應(yīng)用腎癌發(fā)病率低，約占成年人所有惡性腫瘤的3%。但腎癌早期診斷率較低，中位生存時間8～12個月。早期臨床試驗，使用大劑量重組IL-2(1×107u·m-2)治療轉(zhuǎn)移性腎癌，對于15%～20%的患者產(chǎn)生持久疾病緩解，且不良反應(yīng)可耐受[15]。Fyfe等[16]報道255例轉(zhuǎn)移性腎癌患者使用大劑量IL-2治療，其總體客觀反應(yīng)率為14%，12例(5%)完全緩解，24例(9%)部分緩解。Fisher等[17]報道長期隨訪結(jié)果顯示，所有客觀反應(yīng)者的中位緩解持續(xù)時間保持在54個月不變，但范圍在3～131個月不等，完全緩解者中位時間數(shù)據(jù)未完全出來，但至少80(7～131)個月，部分緩解者中位時間為20(3～126)個月，所有255例患者的中位生存時間仍為16.3個月，在大劑量IL-2治療后，估計有10%～20%的患者存活5～10 a。Takezawa等[18]報道低劑量IL-2(7×105或14×105u, 1～5次/周)治療轉(zhuǎn)移性腎癌的研究結(jié)果：從第1次使用細(xì)胞因子治療計算的中位總生存時間為19.8個月，中位無進展生存時間為3.82個月，在接受IL-2作為一線治療或在干擾素-α治療后的二線治療的患者中，中位無進展生存時間延長。關(guān)于IL-2使用劑量問題，Pachella等[19]建議使用更高劑量的方案(每8 h 72萬u·kg-1，最多15次)，并提供最佳支持治療，患者獲益最大。

2.4IL-2在乳腺癌中的應(yīng)用乳腺癌患者常伴有不同程度的免疫功能下降，特別是晚期乳腺癌患者經(jīng)受高劑量化療后[20]。IL-2可與化療聯(lián)合應(yīng)用，也可與高劑量化療和自體干細(xì)胞移植聯(lián)合應(yīng)用，還可與分子靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用，其療效與其他免疫調(diào)節(jié)劑相當(dāng)。Vahdat 等[21]報道了對72例高危Ⅱ期和Ⅲ期乳腺癌患者的臨床研究，72例患者均接受了高劑量化療和干細(xì)胞支持治療，隨機分為2組，一組接受IL-2治療，另一組接受環(huán)孢菌素A/干擾素-γ治療，中位隨訪67個月，結(jié)果顯示2組之間無疾病生存期及5 a總生存時間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。IL-2組無疾病生存期及5 a總生存時間分別為59%和72%，而環(huán)孢菌素/干擾素-γ組無疾病生存期及5 a總生存時間分別為55%和78%。但兩2組均未明顯提高患者的總生存時間。Mani等報道了IL-2聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者Ⅱ期臨床試驗結(jié)果，該試驗表明IL-2聯(lián)合曲妥珠單抗治療晚期乳腺癌不良反應(yīng)可耐受，但未觀察到具有抗腫瘤反應(yīng)，無自然殺傷細(xì)胞擴增證據(jù)，也無抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。Li等發(fā)現(xiàn)在行乳腺癌改良根治術(shù)的患者中應(yīng)用IL-2可提高調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量，但是否能臨床獲益仍不得知[22]。因此，IL-2在乳腺癌中的應(yīng)用目前仍有很大爭議，臨床是否獲益仍需更大的隨機對照試驗去證實。

2.5IL-2在其他實體瘤中的應(yīng)用IL-2在腎癌、黑色素瘤患者中顯示出明確的臨床獲益后，在其他實體瘤中也進行了嘗試，包括卵巢癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌、胃癌、肝癌、肺癌、前列腺癌及頭頸部鱗癌，僅少數(shù)個案報道顯示出療效，但無足夠的證據(jù)支持患者臨床獲益。Ridolfi等[23]報道了IL-2聯(lián)合化療在局部晚期非小細(xì)胞肺癌中應(yīng)用的Ⅲ臨床試驗結(jié)果，該研究納入241例Ⅲb期或Ⅳ期無法手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌，化療聯(lián)合IL-2與單獨化療組總生存時間并無差異，反而聯(lián)合IL-2組其出現(xiàn)Ⅳ度不良反應(yīng)增加了。該研究中位隨訪32個月，其中1 a總生存時間化療聯(lián)合IL-2組與單獨化療組分別為45%和51%，中位疾病無進展時間分別為6.6個月和6.9個月。該研究認(rèn)為IL-2并未給患者帶來益處。Wei等[24]報道了卵巢癌患者中應(yīng)用IL-2能夠改變CD4+Foxp3+ T細(xì)胞池和腫瘤細(xì)胞運輸，但能否臨床獲益還需臨床試驗進一步證實。Vlad等[24]報道了盆腔內(nèi)應(yīng)用IL-2治療對鉑類耐藥或難治性卵巢癌患者的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果，該研究提示盆腔內(nèi)注射IL-2能夠使部分患者臨床獲益，但仍需大樣本多中心臨床隨機對照試驗進一步證實。

3 結(jié)論

目前IL-2治療惡性腫瘤臨床應(yīng)用廣泛，在實體瘤的應(yīng)用中，腎癌和黑色素瘤比其他腫瘤療效好，可能是因為這2種腫瘤對IL-2的免疫原性較高，患者體內(nèi)T細(xì)胞擴增較充分，但也僅有30%的患者具有臨床反應(yīng)。因此，急需一種可靠的指標(biāo)來預(yù)測哪一部分患者可能會受益，哪些患者只會增加副作用。其他實體腫瘤因有效率更低，不建議大規(guī)模臨床應(yīng)用，僅在少部分患者中進行臨床試驗。采取腔內(nèi)灌注治療惡性胸、腹腔積液療效確切，因此，改變用藥方式或劑量可能會使部分患者受益。盡管IL-2在實體瘤中應(yīng)用有效率不高，但IL-2仍然是激活抗腫瘤免疫的基礎(chǔ)，其可誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞增殖，激活自然殺傷細(xì)胞，其主要的負(fù)面影響是刺激調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，相反抑制抗腫瘤免疫，考慮到免疫檢查點程序性死亡受體-1和細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4在刺激調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生中的作用，未來最有效的免疫治療可以是伴隨的IL-2施用，增強淋巴細(xì)胞數(shù)目同時抑制免疫檢查點，例如抗程序性死亡受體-1或抗細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4單克隆抗體?？傊?，IL-2治療惡性腫瘤是臨床不可或缺的一種手段，但仍需更多的研究來探索出一種最有效的治療方式。

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