陳俊安 秦牧 劉旭

心房顫動(簡稱房顫)是臨床上常見的心律失常類型，其發(fā)病率高，顯著影響心臟功能，降低患者生活質(zhì)量，提高死亡率[1]?，F(xiàn)行的房顫的治療方案以抗凝治療及控制心室率作為主要點，對于有明顯癥狀的患者，也提出通過藥物或者消融的方式恢復(fù)其正常節(jié)律[2]。導(dǎo)管消融是目前可能根治房顫的一種方法。對于陣發(fā)性房顫，以環(huán)肺靜脈隔離(CPVI)為中心的消融術(shù)式已被廣泛認(rèn)可，但對于持續(xù)性房顫的射頻消融術(shù)式，卻因為遠期成功率低，房顫的維持機制尚不明確而始終未能達成一致。Narayan等[3]于CONFIRM研究中首次報告：發(fā)作房顫的患者心房內(nèi)能標(biāo)測到轉(zhuǎn)子，針對性消融轉(zhuǎn)子不僅能即刻終止房顫，還能提高術(shù)后成功率。該研究說明轉(zhuǎn)子是房顫維持的重要機制，其發(fā)現(xiàn)對房顫的個體化消融策略有重大意義。筆者從轉(zhuǎn)子的基本特征，臨床標(biāo)測方法進行簡要綜述，結(jié)合對于轉(zhuǎn)子“離散度標(biāo)測”的最新研究，闡述轉(zhuǎn)子在房顫個體化消融的應(yīng)用前景。

1 轉(zhuǎn)子的發(fā)現(xiàn)及基本特征

在對房顫的維持機制的研究進程中，折返(reentry)長期占據(jù)著主導(dǎo)地位。上個世紀(jì)初，研究者認(rèn)為圍繞心房內(nèi)解剖學(xué)障礙的折返活動是房顫維持的機制[4]。直到1977年，Allessie等[5]在家兔心房中發(fā)現(xiàn)不依賴解剖學(xué)障礙的功能性折返，并由此提出主導(dǎo)環(huán)(leading circle)假說，說明這些穩(wěn)定存在的折返是房顫維持的基礎(chǔ)。20世紀(jì)90年代，人們應(yīng)用“光標(biāo)測”(optical mapping)技術(shù)，在動物心臟中發(fā)現(xiàn)螺旋波(spiral waves)，并闡明其可以引起心電圖上可見的室性心動過速[6]。隨著先進的相位標(biāo)測(phase mapping)技術(shù)的發(fā)展[7]，人們得以更好地研究螺旋波發(fā)出的核心——轉(zhuǎn)子(rotor)的活動規(guī)律，后者也被證實是驅(qū)動房顫的重要因素。

縱觀，“解剖學(xué)折返”是對房顫折返機制最直觀的認(rèn)識。其可被描述為[5]：激動波圍繞著固定的解剖學(xué)屏障進行折返。激動傳導(dǎo)路徑的長度取決于障礙物的大小，通常大于一個興奮周期內(nèi)傳遞的距離，即周長(wave length)。因此折返環(huán)上存在一個未被激動的間隙，稱為可激動間歇。折返外的刺激由此間隙進入從而干預(yù)折返活動。

Allessie等[5]提出的主導(dǎo)環(huán)假說則為功能性折返提供了理論依據(jù)。一些被記錄的折返中心不存在解剖屏障，在此處標(biāo)測的電位幅度比折返環(huán)上低，頻率更快。他們認(rèn)為折返中心同時受到折返環(huán)上向心性刺激的除極作用，此處心肌細胞跨膜電位不能達到鈉通道開放的閾值電位，故而中心區(qū)域不能被激動。此種折返路徑的長度等于周長，稱為主導(dǎo)環(huán)，可激動間隙難以檢測到。

轉(zhuǎn)子則是一種特殊類型的功能性折返，卻又與主導(dǎo)環(huán)假說存在差異，表現(xiàn)為以下幾點：

①轉(zhuǎn)子發(fā)出的螺旋波，其波前呈曲線形。螺旋波由轉(zhuǎn)子發(fā)出并向遠離轉(zhuǎn)子的方向延續(xù)，圍繞轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)動并不斷激動心肌組織。已激動組織與即將激動組織的交界稱為波前(wave front)，形狀為曲線型，波前的曲率影響傳導(dǎo)速度[8]。

②轉(zhuǎn)子可激動且具有移動性。根據(jù)comtois等[9]的敘述，波前上曲率越大處傳導(dǎo)速度越慢。轉(zhuǎn)子處波前和波尾(wave tail)聚于一點，稱為相位極點(phase singularity)。此處波前曲率最大，傳導(dǎo)速度很慢，可以阻止波前向極點傳導(dǎo)，故轉(zhuǎn)子所在區(qū)域雖能被激動，卻沒有被激動。無論是前述的解剖學(xué)折返或主導(dǎo)環(huán)，其折返中心的障礙或者不應(yīng)區(qū)域都能限制其移動。而轉(zhuǎn)子發(fā)出的螺旋波圍繞可被激動的核心旋轉(zhuǎn)，故轉(zhuǎn)子具有移動性。

③轉(zhuǎn)子發(fā)出的螺旋波的周長是不定的。隨著與轉(zhuǎn)子距離的縮短，波前和波尾間的距離也隨之減少，這與動作電位時程的縮短、傳導(dǎo)速度減慢相關(guān)[10]。

現(xiàn)階段人們可以通過兩種方式研究轉(zhuǎn)子引起的心律失常：一是進行高密度的心內(nèi)光標(biāo)測[11]，二是運用計算機數(shù)學(xué)模型，模擬心內(nèi)激動傳導(dǎo)[12]。無論運用何種研究方式，心內(nèi)折返激動總是以轉(zhuǎn)子的形式被誘發(fā)。這些轉(zhuǎn)子或持續(xù)，或不穩(wěn)定，抑或是產(chǎn)生更多的子波(daughter rotors)，其取決于所在心肌組織的特性。轉(zhuǎn)子具有移動性，可以通過觀察極點的運動得出其移動軌跡。當(dāng)轉(zhuǎn)子發(fā)出的波前在傳導(dǎo)途中遭遇障礙時，能產(chǎn)生波裂(wave breaks)現(xiàn)象，形成新的轉(zhuǎn)子，從而產(chǎn)生更多子波。正是因為這些特性，轉(zhuǎn)子得以向外周發(fā)出顫動樣激動，從而維持房顫的發(fā)作[13]。

轉(zhuǎn)子的發(fā)現(xiàn)，得益于心內(nèi)標(biāo)測技術(shù)的精細化發(fā)展。而對轉(zhuǎn)子活動的研究，則離不開相位標(biāo)測技術(shù)：將轉(zhuǎn)子活動分為數(shù)個清晰的、不同的相位，從而更加方便的研究所有相位的匯聚點——極點的活動[7]。囿于標(biāo)測方式的限制，在很長一段時間內(nèi)，人們只有在動物心臟中觀察到轉(zhuǎn)子的存在，部分研究者甚至質(zhì)疑轉(zhuǎn)子在人類心臟中存在的真實性。因此，發(fā)現(xiàn)一種適用于人體心內(nèi)激動標(biāo)測的方法就尤為重要了。

2 轉(zhuǎn)子的臨床標(biāo)測方法

運用新的標(biāo)測技術(shù)在人類心房內(nèi)標(biāo)測出轉(zhuǎn)子是近年來轉(zhuǎn)子研究領(lǐng)域的一項巨大突破。2010年，“無創(chuàng)心電圖成像技術(shù)”(ECGi)首次被應(yīng)用于標(biāo)測并記錄人類的房顫轉(zhuǎn)子活動[14]。ECGi系統(tǒng)由鑲嵌256個電極的背心和配套的計算機分析系統(tǒng)組成。術(shù)前，患者穿戴此背心并接受CT檢查，重建三維CT模型。術(shù)中，系統(tǒng)收集經(jīng)體表電極記錄到的高密度單極信號，計算出心房激動規(guī)律，并將其呈現(xiàn)于三維CT模型上，指導(dǎo)后續(xù)消融。本次研究于發(fā)作房顫患者的心房中同時標(biāo)測到轉(zhuǎn)子和異位興奮灶，其數(shù)量隨房顫發(fā)作時間的延長而增加[15]。

2012年，Narayan等[3]利用一種新型的心內(nèi)全景式電生理標(biāo)測系統(tǒng)，對自發(fā)或誘發(fā)的房顫，進行多點同步標(biāo)測。他們將64極籃狀標(biāo)測導(dǎo)管置入患者左房或右房，同步采集其接觸范圍內(nèi)的電位活動，并利用自帶計算機系統(tǒng)自動分析處理所記錄電位，從而獲得房顫轉(zhuǎn)子和異位興奮灶的位置信息，指導(dǎo)后續(xù)的導(dǎo)管消融。其研究結(jié)果顯示，平均每個病人能標(biāo)測到2.1個轉(zhuǎn)子或異位局灶；對這些標(biāo)測的靶點進行消融，有86%患者的房顫終止或減慢，達到即刻消融終點。與對照組(常規(guī)stepwise消融組)相比，近期單次消融成功概率顯著提高(82% vs 45%，平均隨訪273天)，遠期多次消融成功率亦有明顯提升(78% vs 39%，平均隨訪時間890天)。對轉(zhuǎn)子的活動分析后發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)子具有移動性，但其活動局限在固定的范圍內(nèi)，可維持?jǐn)?shù)千個旋轉(zhuǎn)周期，具有一定的穩(wěn)定性。這也為該中心針對轉(zhuǎn)子和局灶的消融手術(shù)的高成功率提供了依據(jù)。

2014年，法國波爾多研究中心的Haissaguerre等[16]應(yīng)用前述ECGi技術(shù)研究房顫驅(qū)動因子的分布區(qū)域(driver domains)，并指導(dǎo)射頻消融的靶點位置。與Narayan等的研究結(jié)果不同的是，該研究標(biāo)測出的轉(zhuǎn)子存在時間短，平均僅449 ms，標(biāo)測出的轉(zhuǎn)子總數(shù)多，103例患者中標(biāo)測出3 802個轉(zhuǎn)子，平均同時出現(xiàn)2.6個轉(zhuǎn)子。該中心的后續(xù)研究引入釓對比劑延遲強化磁共振顯像技術(shù)(LEG MRI)，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)子的聚集區(qū)域集中分布于心房纖維化的邊緣區(qū)域，針對這些區(qū)域的消融能縮短消融放電時間[17]。對于兩種標(biāo)測技術(shù)標(biāo)測出的轉(zhuǎn)子的巨大差異，一種可能的解釋為：由轉(zhuǎn)子發(fā)出的規(guī)則的電活動傳遞到邊緣區(qū)域后變得混亂，而體表接受的低電壓心電圖信號難以進行鑒別。運用主頻(dominant frequency)分析的技術(shù)可以過濾掉干擾激動信號，從而減少“假”轉(zhuǎn)子的數(shù)量[18]。

上述兩項研究運用新的標(biāo)測技術(shù)，證實轉(zhuǎn)子在人類房顫發(fā)作時的真實存在性，針對轉(zhuǎn)子本身或者轉(zhuǎn)子聚集區(qū)域的射頻消融能有效終止房顫，為轉(zhuǎn)子是房顫驅(qū)動或維持的因素提供了有力依據(jù)。造成兩項研究結(jié)果差異的因素從根本上源于標(biāo)測方法的差異，但接觸式標(biāo)測似乎比非接觸式標(biāo)測更加可靠，前提是標(biāo)測的精度要足夠精細。然而64級籃狀電極因在心房內(nèi)貼靠不佳，單個電極記錄面積過大等，其精確度也難以保障[3]。因此對于兩種標(biāo)測技術(shù)的有效性和完善性仍需進一步證實。

3 轉(zhuǎn)子的離散度標(biāo)測及應(yīng)用

2017年，Seitz等[19]運用20極PentaRay導(dǎo)管，在發(fā)作房顫的患者心內(nèi)，標(biāo)測出一些有特殊順序的電位活動。其認(rèn)為，存在特殊電位圖的位置，和既往研究的轉(zhuǎn)子位置具有一致性，并在這些位置進行消融治療，證實能有效的即刻終止房顫。該種特殊電位順序表現(xiàn)為：若將PentaRay導(dǎo)管置于靠近轉(zhuǎn)子的中心位置，則其分支覆蓋轉(zhuǎn)子發(fā)出的螺旋波的不同激動時相，各分支上記錄的電位活動具有非同步性。若將PentaRay導(dǎo)管置于遠離轉(zhuǎn)子的邊緣位置，則各分支記錄的電位則失去這種非同步性，其電位周長也相應(yīng)延長。這種對相近部位電位不一致性的標(biāo)測方式稱為離散度標(biāo)測。

該中心運用離散度標(biāo)測的方法，指導(dǎo)100余例房顫患者進行射頻消融治療。術(shù)中根據(jù)雙房不同位置記錄的電位周長確定房顫的平均周長。若PentaRay導(dǎo)管標(biāo)測某一區(qū)域時，其相鄰三個分支所記錄的電位覆蓋長度達到平均周長，則考慮此處離散度良好，即位于轉(zhuǎn)子中心附近[19]。研究發(fā)現(xiàn)，針對離散度良好的區(qū)域的導(dǎo)管消融確實能即刻終止房顫，證明離散度能反應(yīng)房顫維持因子的位置。然而仍值得一提的是，對于PentaRay導(dǎo)管是否能達到覆蓋轉(zhuǎn)子需要的最小電極密度的要求，尚需要進一步研究證實，抑或需要研制出更加精細的、便于操作的標(biāo)測導(dǎo)管。

綜上所述，轉(zhuǎn)子的發(fā)現(xiàn)是對房顫折返機制的再認(rèn)識，其在房顫維持機制中的證實是建立在高精度標(biāo)測技術(shù)的基礎(chǔ)之上。目前的標(biāo)測技術(shù)仍具有一些缺陷，不同標(biāo)測結(jié)果的不一致性，需要更多的后續(xù)研究來解答。這雖在一定程度上制約了轉(zhuǎn)子標(biāo)測在臨床方面的應(yīng)用，但不可否認(rèn)的是：轉(zhuǎn)子的證實，為真正意義上的、切實可行的房顫個體化治療方案提供了可能。利用離散度標(biāo)測定位轉(zhuǎn)子的可行性已被初步證實。隨著標(biāo)測技術(shù)的改良以及對房顫機制認(rèn)識的加深，個體化房顫消融或?qū)⒊蔀橐环N主流發(fā)展趨勢。

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