晏煜昊 單其俊

心肌纖維化的特點(diǎn)是心肌細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的累積，這也是很多心血管疾病的重要病理過程。在正常的心肌中，細(xì)胞外基質(zhì)為心肌細(xì)胞的緊密連接提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，防止肌肉纖維滑動(dòng)和肌細(xì)胞過度拉伸，防止心肌破裂[1]，協(xié)助傳導(dǎo)收縮力及電信號(hào)。但過度的纖維化在心室的機(jī)械重構(gòu)及電重構(gòu)中發(fā)揮著重要作用。過度的心室纖維化為折返性心律失常提供了基質(zhì)。近年來，以心臟磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)為代表的無創(chuàng)性評(píng)估心室纖維化的方法逐漸進(jìn)入了大眾視野。隨著一系列研究的深入，心室纖維化的程度可能是一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)室性心律失常和心源性猝死(sudden cardiac death，SCD)的指標(biāo)，心室纖維化也可能成為危險(xiǎn)分層的依據(jù)之一。

1 檢測(cè)心室纖維化的方法

心肌活檢是評(píng)估心臟纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于心肌活檢是侵入性檢查，檢查風(fēng)險(xiǎn)和成本較高，加之所取樣本解剖位置等因素的影響，臨床應(yīng)用價(jià)值有限。心臟電生理檢查特別是電解剖標(biāo)測(cè)方法能夠檢測(cè)心內(nèi)外膜的纖維化，在導(dǎo)管消融治療心律失常中起著重要的作用。非侵入性手段檢測(cè)纖維化的方法對(duì)于預(yù)測(cè)室性心律失常和心功能方面具有重要的作用。主要的非侵入性的方法包括：體表心電圖的破碎QRS波、心肌纖維化的生物標(biāo)志物、超聲心動(dòng)圖技術(shù)、核素顯像和CMR等成像技術(shù)。

碎裂QRS波(fragmented QRS complex，fQRS)是一項(xiàng)無創(chuàng)、簡單、經(jīng)濟(jì)、重復(fù)性好的指標(biāo)。長久以來碎裂QRS波一直被認(rèn)為與心肌瘢痕密切相關(guān)[2]。心肌因缺血導(dǎo)致除極、傳導(dǎo)緩慢，除極方向異常,在心電圖上表現(xiàn)為病理性Q波或QS波振幅較低、時(shí)限較窄,S波出現(xiàn)切跡或頓挫，形成形態(tài)不規(guī)整的碎裂QRS波[3]。與Q波相比，碎裂QRS波對(duì)診斷心肌梗死后心肌瘢痕靈敏度更高，但特異性較差[4]。

在膠原蛋白合成及降解過程中產(chǎn)生的生物標(biāo)志物同樣能夠反映纖維化，轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)在Smad通路誘導(dǎo)的纖維化的過程中起著重要的作用，有很多研究已經(jīng)揭示了TGF-β1與心房纖維化的聯(lián)系，TGF-β1水平與非陣發(fā)性房顫的射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)率成正相關(guān)[5]。另外，與CMR相比，血清中的前膠原羧基蛋白酶(precollagen in carboxyl proteinase，PICP)，I型前膠原氨基末端肽(aminoterminal propeptide of type I procollagen，PINP), Ⅲ型前膠原氨基末端肽(aminoterminal propeptide of type III procollagen ，PIIINP), 半乳糖凝集素-3(Galectlin-3，Gal-3),生長刺激表達(dá)基因2蛋白(ST2)同樣能夠反映心室纖維化的程度[6]。其中PICP, PIIINP與心肌纖維化關(guān)系密切，而其他生物標(biāo)志物的預(yù)測(cè)纖維化能力依然存在爭(zhēng)議。在應(yīng)用于臨床之前，需要更多的證據(jù)來驗(yàn)證生物標(biāo)志物與心肌纖維化的相關(guān)性[7]。另外，三維斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖、核素顯像等檢查也可作為評(píng)價(jià)心臟纖維化的方法之一。

CMR延遲釓增強(qiáng)(late gadolinium enhancement，LGE)是研究心律失常方面的纖維化的主要方法，有強(qiáng)有力的證據(jù)支持[8]。LGE CMR對(duì)診斷某些病人的心肌纖維化具有重要價(jià)值，甚至被認(rèn)為是局灶性心肌纖維化的患者活檢的替代方法[9]。LGE是檢測(cè)局灶性心肌纖維化的一個(gè)很好的工具，但是對(duì)于彌漫性纖維化的評(píng)估仍有不足。T1-mapping通過測(cè)量圖像內(nèi)每 個(gè)像素的T1值，定量測(cè)量心肌信號(hào)改變，評(píng)估心肌纖維化程度，測(cè)定彌漫性纖維化的細(xì)胞外容積(extracellular volume，ECV)[10]。將LGE與T1-mapping結(jié)合以評(píng)估纖維化可能是改進(jìn)CMR識(shí)別精度的方法，對(duì)于提高室性心律失?；|(zhì)的識(shí)別能力具有重要意義。LGE與T1-mapping相結(jié)合定量測(cè)量ECV[11]是未來通過CMR檢測(cè)纖維化的發(fā)展方向。

2 纖維化預(yù)測(cè)室性心律失常

2.1缺血性心肌病(ischemic cardiomyopathy，ICM)在缺血性心肌病患者中，心室纖維化通常是透壁的，多位于心內(nèi)膜下，與閉塞的冠狀動(dòng)脈分布有關(guān)。心肌梗死后幾乎所有患者都有瘢痕組織，通常呈斑片狀，瘢痕周邊可夾雜著存活的心肌纖維，構(gòu)成了致心律失常的重要基質(zhì)。許多研究表明，LGE測(cè)定的心室纖維化程度是預(yù)測(cè)ICM患者的快速性室性心律失常事件的有力指標(biāo)[12]。

多項(xiàng)薈萃分析了證實(shí)LGE對(duì)室性心律失常的預(yù)測(cè)能力。Scott等[13]匯總了11項(xiàng)研究，包括1 063例缺血性和非缺血性心肌病(non-ischemic cardiomyopathy，NICM)患者，發(fā)現(xiàn)心室瘢痕與室性心律失常密切相關(guān)。Disertori等[12]進(jìn)一步分析了19項(xiàng)研究的SCD一級(jí)預(yù)防病人數(shù)據(jù)，共2 850患者有ICM或NICM及心功能不全，平均隨訪2.8年，共有423人經(jīng)歷了心律失常事件(包括猝死、猝死生還、室性心動(dòng)過速、心室顫動(dòng)和適當(dāng)?shù)腎CD放電)。LGE陰性與陽性患者的復(fù)合年事件發(fā)生率分別為1.7%和8.6%(P<0.000 1)。另在平均射血分?jǐn)?shù)(EF)≤0.30的亞組中，心律失常事件的合并比值比增加到9.56(95%CI：5.63～16.23)，LGE陰性具有很高的預(yù)測(cè)價(jià)值(平均96.9%，95%CI：95.4～98.5)

有關(guān)TI-Mapping評(píng)估心室纖維化的研究不多，Reinstadler等[14]為255名ST段抬高性心肌梗死再灌注的患者進(jìn)行了平掃T1-Mapping檢查，發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)離梗死區(qū)T1值高的患者(>1 129 ms)有更多的心肌缺血灶(P=0.012)，更少的存活心肌(P=0.002)，更容易出現(xiàn)左室功能不全(P<0.011)。多因素分析中，遠(yuǎn)離梗死區(qū)T1值是主要心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Chen等[15]隨訪了130例植入ICD的病人[71例ICM，59例非缺血性心肌病(NICM)]，其中23例病人(18%)經(jīng)歷了主要終點(diǎn)(ICD放電和室性心律失常)。在多因素分析中，平掃T1每增加10 ms，風(fēng)險(xiǎn)增加10%(CI1.04～1.16)。平掃T1是可能預(yù)測(cè)預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.2NICM 與ICM不同，NICM中纖維化最易累及左室內(nèi)膜下層或整個(gè)心肌細(xì)胞間質(zhì)或血管周圍組織[16]。彌漫性的纖維化無法通過常規(guī)的LGE檢測(cè)出來。許多研究證實(shí)了LGE在NICM患者中預(yù)測(cè)SCD的能力，并表明LGE具有很高的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值，大多數(shù)LGE陰性的病人沒有經(jīng)歷任何心律失常事件。

Gulati等[17]對(duì)330名擴(kuò)張型心肌病患者隨訪了8年，發(fā)現(xiàn)LGE陽性患者(n=142)心源性猝死的發(fā)生率約為LGE陰性患者的5倍。Di等[18]在一項(xiàng)包含2 948名NICM患者的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，心律失常的終點(diǎn)的合并比值比為4.3(95%CI：3.3～5.8)。350例患者發(fā)生室性心律失常，LGE陽性者年度風(fēng)險(xiǎn) 6.9%，陰性者為1.6%。ICD一級(jí)預(yù)防患者的亞組中比值比增加到7.8(95%CI：1.7～35.8)。同一亞組中，年心律失常事件率提高到17.2%，LGE陰性為2.1%。

Valentina等[19]觀察了637例NICM的病人，同時(shí)行LGE-CMR及T1-Mapping檢查。平均22個(gè)月的隨訪中共有28例死亡(22例心源性)及68例心力衰竭(簡稱心衰)事件，發(fā)現(xiàn)T1 Mapping與LGE一樣，是全因死亡及心衰事件的預(yù)測(cè)因子(P< 0.001)。在多因素分析中，T1平掃是全因死亡及心衰的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(HR: 1.1; 95%CI: 1.06 ～1.15,P< 0.001)。與LGE可檢測(cè)不可逆轉(zhuǎn)的損傷不同，由T1-Mapping檢出的彌漫性病變可顯示存活心肌的代償能力。基于特定T1序列的T1-mapping提供了一種簡單快速的、高重復(fù)性、可量化的測(cè)量方式，可能成為NIDCM的危險(xiǎn)分層因素之一。

2.3肥厚型心肌病 肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)患者中由于無癥狀性心肌缺血及心肌壞死，置換性纖維化最為常見，42%～73%的患者可通過CMR檢出纖維化[20]。HCM患者中纖維化區(qū)域主要見于肥厚區(qū)域，呈斑片狀或局灶性分布[21]。2012年Green等[22]首次研究了1 063例HCM患者中LGE預(yù)測(cè)SCD事件的能力，但結(jié)果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最近Zhen等[20]做的薈萃分析包括了2 993例HCM患者，表明了LGE對(duì)SCD具有很強(qiáng)的預(yù)測(cè)價(jià)值(OR: 3.41;95%CI:1.97～5.94，P<0.001)。由于大部分HCM患者在CMR上都有一定程度的纖維化，LGE定量可能更具臨床價(jià)值。2011年起LGE已被ACC/AHA列入臨床實(shí)踐指南，IIb類推薦：在已確診的HCM患者中，當(dāng)SCD風(fēng)險(xiǎn)無法確定時(shí)，CMR-LGE可作為臨床決策的參考[23]。

目前的指南建議ICM和NICM患者植入ICD用于SCD一級(jí)預(yù)防的適應(yīng)證是EF≤0.35 。然而，大多數(shù)僅基于EF值接受ICD的患者可能不需要ICD干預(yù)，但仍需要承擔(dān)高額的醫(yī)療費(fèi)用和可能的ICD并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。在歐洲一個(gè)多中心的研究中，包括4 900例植入ICD用于SCD一級(jí)預(yù)防的患者中，三分之二的患者在ICD沒有放電的情況下死亡[24]。另一方面，一些存在SCD風(fēng)險(xiǎn)的患者并沒有通過EF值識(shí)別出來，因?yàn)椴糠諷CD患者僅表現(xiàn)出輕度下降的EF值[25]。最近的一項(xiàng)DANISH研究指出了基于EF值的指南的局限性[26]。該研究納入了1 116例NICM心衰患者，患者隨機(jī)接受ICD治療和非ICD治療和隨訪，平均隨訪67.6個(gè)月。在這些患者中，ICD治療與全因死亡率降低無關(guān)。提示著SCD的危險(xiǎn)分層有待改善。上文提及的薈萃分析[12,18]證明了LGE檢測(cè)心室纖維化預(yù)測(cè)心律失常事件的價(jià)值。ICM和NICM患者中，所有的薈萃分析研究均證實(shí)LGE預(yù)測(cè)心律失常的能力。即使在EF≤0.35亞組，LGE陰性的患者年心律失常事件發(fā)生率很低(約1%～2%)。另一方面， EF 0.35～0.50，LGE陽性的患者發(fā)生心律失常事件的概率與EF≤0.35患者組相仿或更高。這就可能提示LGE可能比EF具有更好的危險(xiǎn)分層的能力，能更好的為ICM和NICM患者的ICD治療決策提供參考。

3 心室纖維化引起室性心律失常的機(jī)制

纖維組織在心肌中的逐漸積累是心臟重構(gòu)的一個(gè)重要組成部分。通過結(jié)締組織纖維的形成和再分布，使心肌結(jié)構(gòu)得以適應(yīng)新的生理?xiàng)l件，并減少新的機(jī)械、化學(xué)和電刺激的影響。這個(gè)適應(yīng)過程主要由心肌細(xì)胞成分和細(xì)胞外基質(zhì)兩部分參與。ECM是一種無細(xì)胞的心臟成分，含有多種纖維，以膠原為主[27]。過量ECM的產(chǎn)生通常與心血管疾病的發(fā)生有關(guān)，導(dǎo)致心臟的收縮和舒張功能異常，最終導(dǎo)致心衰[28]。雖然在健康的心臟中，膠原沉積僅限于心臟結(jié)構(gòu)的維持，但在各種心臟疾病的進(jìn)展過程中，無論心肌細(xì)胞有無損傷，區(qū)域內(nèi)的膠原纖維網(wǎng)都可出現(xiàn)定量和定性的變化，導(dǎo)致膠原過度積累。心臟纖維化主要分為替代型和反應(yīng)型兩種，替代型發(fā)生于心肌細(xì)胞丟失部位，特別是冠心病心肌梗死區(qū)域，是真正的瘢痕；而反應(yīng)型常常發(fā)生于血管周圍，多見于各種心肌炎、擴(kuò)張型心肌病和各種前后負(fù)荷增加情況如高血壓和心臟瓣膜病等，呈彌漫性改變。存活的心肌細(xì)胞和膠原相互交錯(cuò)，形成的空間異質(zhì)性和異向性，導(dǎo)致緩慢傳導(dǎo)、功能性傳導(dǎo)阻滯，興奮性增強(qiáng)，不應(yīng)期離散，纖維化區(qū)域的傳導(dǎo)通道和緩慢峽部通道構(gòu)成了折返環(huán)的關(guān)鍵部分。片狀或間質(zhì)纖維化可能通過破壞心肌細(xì)胞之間的電耦合，形成不連續(xù)的曲折的傳導(dǎo)，所有這些都促進(jìn)了折返性室性心動(dòng)過速的傳播和發(fā)展[29-30]。

4 減少或逆轉(zhuǎn)心肌纖維化的方法

如何能減少纖維化甚至逆轉(zhuǎn)心肌纖維化是很多人關(guān)心的問題，既往研究發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和及其受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑具有抑制纖維化的作用，但目前無特異性抗纖維化的藥物，許多具有抗纖維化潛力的藥物仍在研究和開發(fā)之中。松弛素被認(rèn)為是一種具有強(qiáng)效的抗纖維化的藥物[31]，曲尼司特常被用作抗過敏藥，但也被發(fā)現(xiàn)可通過抑制TGF-β1在炎癥和過敏反應(yīng)中的表達(dá)以達(dá)到抗纖維化的效果[32]；其他包括膠原交聯(lián)破壞劑，組蛋白去乙酰化酶抑制劑等也有一定抗心臟纖維化作用。有關(guān)抑制纖維化和心律失常的藥物的研究越來越多，必須在臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證抗纖維化藥物的效果。干細(xì)胞移植也是一個(gè)改善心臟纖維化的方向，心肌球源性干細(xì)胞分泌的外泌體、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞均被證實(shí)有修復(fù)梗死后心臟瘢痕的效果。另外，腎去交感神經(jīng)(renal denervation，RDN)，一種用治療頑固性高血壓的方法，多個(gè)臨床研究發(fā)現(xiàn)可以改善心衰患者的心功能和降低ICD治療次數(shù)，降低心功能不全患者血清PICP、PINP、PIIICP和PIIINP濃度[33-34]；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[35-36]發(fā)現(xiàn)RDN可抑制多種心衰模型大鼠交感和腎素-血管緊張素-醛固酮活性，減輕心室肥厚和心房心室纖維化，改善心臟功能，降低心衰大鼠死亡率。RDN可望成為治療心肌纖維化的有效方法，尚待大規(guī)模前瞻性隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

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