顧迎春 弓芳艷 陳菲菲 劉金秋

病竇綜合征(sick sinus syndrome，SSS)是竇房結(jié)及其周?chē)M織器質(zhì)性或功能性病變，導(dǎo)致其起搏和(或)傳導(dǎo)功能障礙，從而產(chǎn)生一系列心律紊亂、心功能受損、甚至血流動(dòng)力學(xué)障礙的綜合表現(xiàn)，是一種嚴(yán)重威脅患者生命的緩慢型心律失常，可由多種病因引起。而植入起搏器治療是其唯一長(zhǎng)期有效的治療方法[1]，研究表明，植入起搏器患者中，因SSS為主要適應(yīng)證而植入的超過(guò)50%[2-3]。但起搏器植入之后患者心功能變化、心血管事件及生存率等預(yù)后情況仍少有報(bào)道。筆者就SSS植入起搏器術(shù)后的長(zhǎng)期預(yù)后情況及相關(guān)因素分析作一綜述。

1 流行病學(xué)

研究發(fā)現(xiàn)SSS在健康人群中患病率約為0.8‰[4]，并且在今后的五十年患病人數(shù)可能增加2倍，種族之間有明顯差異，白人相對(duì)患病率更高，男性及女性之間無(wú)明顯不同。該病多發(fā)生于40歲以上人群，其中以60～70歲最多見(jiàn)，且患病率隨年齡增加而增加。家族性SSS也可見(jiàn)于兒童及青中年患者，早期輕癥患者可無(wú)臨床癥狀，僅表現(xiàn)為心電圖異常。后期主要表現(xiàn)為竇性心動(dòng)過(guò)緩、竇性停搏、竇房阻滯及房性心律失常致心排血量減少，進(jìn)而引起心、腦、腎等重要臟器供血不足，從而產(chǎn)生頭昏、黑矇、暈厥、心悸、心絞痛等一系列癥狀[5-7]。

自1958年心臟起搏器問(wèn)世以來(lái)，經(jīng)歷了VOO(第一代)、VVI(第二代)、DDD(第三代生理性起搏)，當(dāng)今已進(jìn)入第四代自動(dòng)化起搏器時(shí)代，起搏器植入數(shù)量逐年遞增。目前全球大約150萬(wàn)人植入心臟起搏器，其中因SSS為主要適應(yīng)證而植入的超過(guò)50%，預(yù)計(jì)約350萬(wàn)人從起搏器植入中獲益、生活質(zhì)量得到明顯改善[8]。而起搏器的選擇也日新月異，據(jù)報(bào)道，在1993～2009年，美國(guó)永久起搏器植入增加了56%，其中DDD雙腔起搏器從62%增加至82%，而單腔VVI起搏器使用卻呈下降趨勢(shì)，從36%下降至14%[9]。近年來(lái)，隨著起搏技術(shù)的進(jìn)步，復(fù)雜起搏感知算法的特殊功能逐漸被認(rèn)為是起搏器的“常規(guī)功能”，包括自動(dòng)模式轉(zhuǎn)換、滯后功能、AAI Safe R，自身傳導(dǎo)的自動(dòng)搜索，起搏器介導(dǎo)的心動(dòng)過(guò)速(PMT)終止算法等。接受起搏器植入的人群特點(diǎn)也經(jīng)歷著巨大變化，越來(lái)越多高齡患者植入心臟起搏器，而且起搏器植入時(shí)可能合并一種或多種心源性及非心源性疾病，其預(yù)后情況及相關(guān)影響因素的認(rèn)識(shí)有待進(jìn)一步提升。

2 起搏器術(shù)后心房顫動(dòng)及心功能影響

2.1心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF) 研究表明，SSS患者本身更易出現(xiàn)AF，AF的心臟多合并竇房結(jié)組織的細(xì)胞減少、脂肪變性及纖維化變性，而竇房結(jié)動(dòng)脈沒(méi)有明顯病變；竇房結(jié)功能不良往往合并心房肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變，這種病理基礎(chǔ)決定了對(duì)于SSS的患者更要警惕新發(fā)AF的出現(xiàn)[10]。除此之外，因起搏方式及起搏部位的影響導(dǎo)致室內(nèi)及室間傳導(dǎo)不一致，也成為AF發(fā)生的機(jī)制。

許多研究已表明，SSS患者植入起搏器術(shù)后可引起新發(fā)AF的發(fā)生，促使AF時(shí)間延長(zhǎng)進(jìn)而轉(zhuǎn)變成持續(xù)性AF，甚至永久性AF，AF的發(fā)生率高于因其他心動(dòng)過(guò)緩(如房室傳導(dǎo)阻滯)而植入起搏器的患者。Gillis等[11]研究中應(yīng)用起搏器植入設(shè)備檢測(cè)AF發(fā)生，SSS患者較房室傳導(dǎo)阻滯患者AF發(fā)生更頻繁(68% vs 37%)，并發(fā)現(xiàn)一個(gè)有趣的規(guī)律：AF負(fù)荷在起搏器植入初期降低，隨著隨訪(fǎng)時(shí)間延長(zhǎng)，AF負(fù)荷又開(kāi)始增加；并且發(fā)現(xiàn)既往AF病史及隨訪(fǎng)時(shí)間是起搏器植入后AF發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Cheung等[12]在研究中亦提出合并SSS患者，右室累積起搏(CumVP)≥50%使AF發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加2倍(69% vs 46%)。杜云等[13]提出CumVP、左房?jī)?nèi)徑(LAD)、基礎(chǔ)疾病與起搏器術(shù)后AF發(fā)生顯著相關(guān)，其中SSS組新發(fā)AF發(fā)生率24%。Kim等[14]也提出SSS是心臟起搏設(shè)備(CIED)植入后新發(fā)AF的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

傳統(tǒng)的AF診斷主要依靠患者出現(xiàn)心悸等不適癥狀時(shí)行心電圖檢查確診，但有些患者AF可無(wú)癥狀，故以往的臨床研究雖然起搏器術(shù)后AF發(fā)生率普遍增加，但較實(shí)際相比仍偏低。目前更多的依賴(lài)起搏器本身對(duì)心房高頻事件(AHRE)的記錄及識(shí)別功能，提高對(duì)無(wú)癥狀A(yù)F的檢出率。研究表明無(wú)癥狀A(yù)F發(fā)生率在4%～70%。無(wú)癥狀A(yù)F具有與有癥狀A(yù)F患者相等的栓塞、心力衰竭(簡(jiǎn)稱(chēng)心衰)等風(fēng)險(xiǎn)，據(jù)統(tǒng)計(jì)非瓣膜性AF患者發(fā)生栓塞事件的危險(xiǎn)為每年5%左右，是非AF患者的2～7倍。Gonzalez等[15]提出植入起搏器前無(wú)AF病史患者在植入起搏器后出現(xiàn)AHRE，與心血管事件死亡率獨(dú)立相關(guān)，尤其是CHA2DS2-VASc>2分患者。因此，AF的發(fā)生不僅促進(jìn)栓塞事件發(fā)生，而且與心血管死亡也顯著相關(guān)，對(duì)于SSS患者來(lái)說(shuō)，更多的檢出無(wú)癥狀A(yù)F的發(fā)生并及早干預(yù)使患者受益更大，更有效改善患者生活質(zhì)量。

2.2心功能不全 SSS患者起搏器植入術(shù)后癥狀得到明顯改善，大多數(shù)預(yù)后較好。研究表明僅有SSS患者生存時(shí)間不劣于普通人，且起搏器植入后78%的SSS患者癥狀得到改善[16]。但部分患者在隨訪(fǎng)過(guò)程中出現(xiàn)心功能惡化，究其原因，與合并各種結(jié)構(gòu)性心臟病及新發(fā)AF相關(guān)，且多以射血分?jǐn)?shù)保留的舒張性心衰為主。研究表明，與右房起搏相比，無(wú)論選擇右室心尖部起搏(RVA)或右室間隔(RVS)起搏均影響心臟舒張功能，但RVS對(duì)舒張功能影響較RVA低，RVA起搏使犬等容舒張期末左室壓最大下降速率降低19.74%，左室松弛時(shí)間常數(shù)增加21.21%[17]。Hood等[18]實(shí)驗(yàn)也已證明長(zhǎng)期RVA起搏可導(dǎo)致左室舒張功能降低?？赡艿脑颍盒氖壹∈鎻埖木恍?、去收縮活動(dòng)時(shí)限及心室肌的松弛性決定了心室舒張功能。RVA起搏時(shí)，心室的舒張過(guò)程延長(zhǎng)，部分心室肌已經(jīng)進(jìn)入了舒張狀態(tài)，而部分心室肌卻仍處于收縮狀態(tài)，這使得心室舒張過(guò)程中的均一性降低，去收縮活動(dòng)時(shí)限也相對(duì)延長(zhǎng)，進(jìn)而造成心肌負(fù)荷狀態(tài)和去收縮活動(dòng)的不均一性增加[19]。此外，右心耳起搏加劇了心房電機(jī)械延遲，即激動(dòng)由右心耳不僅通過(guò)心房肌向左房傳導(dǎo),亦通過(guò)心房肌向房室交界區(qū)傳導(dǎo),所以不僅會(huì)造成左房收縮延遲,同時(shí)也可造成左右心室的收縮延遲,可導(dǎo)致相對(duì)的 A-V 延長(zhǎng),從而減少了心室被動(dòng)充盈時(shí)間，導(dǎo)致舒張功能的降低，引起射血分?jǐn)?shù)保留的心衰[20]。綜上，對(duì)于已存在舒張功能異常的患者，RVA起搏可能會(huì)造成更多的影響，導(dǎo)致心室舒張功能的進(jìn)一步惡化。多個(gè)研究表明植入起搏器前即存在充血性心衰患者，心功能惡化更嚴(yán)重，生存時(shí)間更短。部分患者可出現(xiàn)射血分?jǐn)?shù)降低的心衰，甚至需要從常規(guī)起搏器升級(jí)至三腔起搏器(CRT/CRT-D)[21-22]。有證據(jù)表明升級(jí)至心臟再同步化起搏可減少患者住院時(shí)間，改善癥狀和心臟功能，但證據(jù)水平僅為中等，進(jìn)一步研究可能會(huì)對(duì)療效評(píng)價(jià)的可信度產(chǎn)生重要影響[23]。

3 影響預(yù)后的因素分析

3.1一般情況 Brunner等[24]在其前瞻性臨床研究中指出，性別是起搏器植入術(shù)后與生存相關(guān)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，研究中女性患者植入起搏器時(shí)的年齡較男性患者年齡偏大((73.2歲 vs 71歲)，但中位存活時(shí)間卻高于男性(118個(gè)月 vs 91.7個(gè)月)，可能與女性心血管疾病發(fā)病年齡較男性延遲有關(guān)。多個(gè)研究表明起搏器植入時(shí)的年齡也為其預(yù)后獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[25-26]。原因是隨著年齡增長(zhǎng)，竇房結(jié)細(xì)胞逐漸纖維化使功能性竇房結(jié)細(xì)胞減少，嚴(yán)重者僅剩不足5%，使沖動(dòng)形成障礙或傳出阻滯。但是Yamaguchi等[27]一項(xiàng)關(guān)于老老年患者(≥85歲)植入起搏器預(yù)后的研究中得出：在起搏器植入時(shí)無(wú)危重病并存及能夠獨(dú)立活動(dòng)的老老年患者，經(jīng)大約3.5年的隨訪(fǎng)，其存活率并不劣于老年患者(83.6% vs 85.8%)，之所以得出年齡是起搏器植入術(shù)后關(guān)于預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，可能與高齡患者更易合并其他心源性及非心源性疾病相關(guān)，如高血壓、冠心病、瓣膜病、陳舊性心肌梗死、糖尿病、心力衰竭、腫瘤及免疫系統(tǒng)疾病等。國(guó)內(nèi)學(xué)者陳凱等[28]在小規(guī)模研究中也得出相似的結(jié)論。另外，起搏器植入患者不僅年齡趨向于高齡，肥胖患者也逐漸增加。Jensen等[29]發(fā)現(xiàn)體重指數(shù)(body mass index，BMI)與SSS發(fā)病呈正相關(guān)。Udo等[25]、Flaker等[30]報(bào)道BMI是緩慢性心律失常植入起搏器術(shù)后全因死亡的預(yù)測(cè)因子，二者呈負(fù)相關(guān)。

Jelic等[31]曾在1992年提出SSS患者植入起搏器術(shù)后1、5、10年累積生存率分別為99.3%、85.5%、82.1%，而年齡、性別相匹配的因房室傳導(dǎo)阻滯植入起搏器的患者1、5、10年累積生存分別為98.3%、82.5%、73.8%，同時(shí)與南斯拉夫的普通人群相比年死亡率相似。Udo等[25]亦得出了一致的結(jié)論，另外，與年齡、性別相匹配的荷蘭普通人群相比，合并其他心血管疾病生存率更差。Robert等[16]在長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究中也提出僅有SSS患者的中位生存時(shí)間和相匹配的普通人群是相似的，但合并結(jié)構(gòu)性心臟病、腫瘤等嚴(yán)重疾病的患者，其中位生存時(shí)間顯著下降。故單純SSS的老老年患者植入起搏器仍然是安全的。而且多個(gè)臨床研究表明，SSS患者植入起搏器術(shù)后的全因死亡有近一半為非心源性死亡[27，30]。NG Kam Chuen等[32]提出起搏器植入前有暈厥的患者在起搏器植入后再發(fā)暈厥的比率較植入起搏器前無(wú)暈厥患者高。同時(shí)植入起搏器前有暈厥史的SSS患者死亡率也較未發(fā)生暈厥組明顯增高(37.2% vs 26.5%)；因此起搏器植入前的暈厥史及植入后再次出現(xiàn)的非緩慢性心律失常性暈厥可能是死亡率增加的一個(gè)重要的預(yù)后標(biāo)志，術(shù)前需更詳盡評(píng)估。但仍需更多的臨床研究支持。

3.2起搏模式及起搏部位 近年來(lái)關(guān)于起搏模式、起搏部位對(duì)心功能及其預(yù)后影響的認(rèn)識(shí)眾說(shuō)紛紜，可以達(dá)成一致的是，VVI(R)起搏模式可導(dǎo)致起搏器綜合征等不適癥狀，促進(jìn)AF發(fā)生，嚴(yán)重者可導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)障礙。與VVI(R)相比，生理性起搏(DDDR或AAIR)能有效預(yù)防或減少AF的發(fā)生(15.2% vs 26.7%)，但二者全因死亡發(fā)生率無(wú)顯著性差異(23% vs 21.5%)[33]?？赡艿臋C(jī)制為VVI(R)改變房室激動(dòng)順序，使左右心室收縮不同步；而生理性起搏保持了心房有效的“輔助泵”作用，避免因心臟異常而引發(fā)房?jī)?nèi)壓力增高、左室射血分?jǐn)?shù)降低；同時(shí)由于心房起搏可降低患者心房肌的有效不應(yīng)期，并使因心房率突然變化所致的心房不應(yīng)期的不均勻性得到改善，而且持續(xù)心房起搏還能保持正常的房室傳導(dǎo)順序，避免VVI起搏的室房逆?zhèn)?，有效預(yù)防起搏后AF發(fā)生。

但近幾年開(kāi)展的幾項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)如CTOPP試驗(yàn)、MOST試驗(yàn)、UKPACE試驗(yàn)、DAVID試驗(yàn)等研究[34-36]結(jié)果表明：與單腔起搏器相比，盡管DDD起搏保持房室順序，在血流動(dòng)力學(xué)方面優(yōu)于房室失同步的VVI起搏，但并不能降低死亡率及主要心血管事件的發(fā)生率。指南[37]也指出，與單純心室起搏相比，雙腔起搏可在一定程度上減少AF和卒中的發(fā)生，但不能降低心衰所致的再住院率和死亡率?？赡艿脑蛴捎谟沂倚募獠科鸩淖兞诵氖壹?dòng)順序，使左右心室收縮不同步，從而導(dǎo)致心衰發(fā)生率增加。

近年來(lái)越來(lái)越多臨床醫(yī)生關(guān)注RVS起搏及選擇具有特殊功能(如AAI Safe R，自動(dòng)房室間期搜索，心室起搏管理等)的起搏器[38-39]，減少不必要的右室起搏，進(jìn)而降低AF及心功能不全的發(fā)生，但這種優(yōu)越性只體現(xiàn)在無(wú)室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯的患者，因?yàn)橥耆詥蝹?cè)束支阻滯和多束支阻滯所引起的雙室激動(dòng)順序差異會(huì)抵消間隔部起搏所帶來(lái)的近生理起搏效應(yīng)。研究報(bào)道RVA及RVS起搏均會(huì)導(dǎo)致心室重塑，最終導(dǎo)致心衰的發(fā)生[40]。但大量研究表明，就心功能影響而言，短期內(nèi)RVS起搏仍?xún)?yōu)于RVA起搏[41-42]。同樣，Robert等[16]就總體預(yù)后得出起搏模式并不是死亡率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但Pyatt等[26]及Rajaeefard等[21]長(zhǎng)期隨訪(fǎng)均發(fā)現(xiàn)雙腔DDD起搏較單腔VVI起搏存活率偏高，在研究中得出了不一致的結(jié)論。可能與不同研究中樣本量大小、入選患者基礎(chǔ)心功能、起搏器植入時(shí)并存基礎(chǔ)疾病不同及隨訪(fǎng)時(shí)間差異等相關(guān)。筆者針對(duì)起搏器植入前心功能正常的SSS患者研究中，就全因死亡情況及心衰發(fā)生而言，并未得出右室心尖部與右室間隔部起搏之間存在有意義的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

綜上所述，SSS患者植入起搏器術(shù)后預(yù)后相對(duì)較好，僅存在SSS患者植入起搏器術(shù)后的長(zhǎng)期預(yù)后與普通人相似，植入起搏器時(shí)合并心源性或者非心源性并存病是其全因死亡增加的重要因素。因此，對(duì)起搏器植入術(shù)后病竇綜合征患者定期規(guī)范隨訪(fǎng)、加強(qiáng)管理至關(guān)重要。起搏器植入并不能延長(zhǎng)患者的預(yù)期壽命，僅提高生存質(zhì)量。

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