王祖祿

在2018年5月10日美國(guó)心律學(xué)會(huì)(HRS)科學(xué)年會(huì)上，美國(guó)梅奧診所的Douglas Packer教授報(bào)告了大家期待已久的CABANA(Catheter Ablation Versus Antiarrhythmic Drug Therapy for Atrial Fibrillation)研究的結(jié)果，這是迄今為止規(guī)模最大的比較心房顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱房顫)導(dǎo)管消融和藥物治療的隨機(jī)對(duì)照研究[1-2]，研究結(jié)果引起了廣泛關(guān)注和討論，當(dāng)天能容納上千人的主會(huì)場(chǎng)座無(wú)虛席，另開了4個(gè)分會(huì)場(chǎng)。在當(dāng)天舉辦的“China Night”(中國(guó)之夜)上，參加HRS年會(huì)的部分中國(guó)醫(yī)生有幸再次聽到了Douglas Packer教授對(duì)CABANA研究的更為詳細(xì)的報(bào)告和解讀。

研究背景：房顫是最常見的臨床心律失常之一，能明顯增加卒中和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。陣發(fā)性房顫可以進(jìn)展為持續(xù)性房顫，由于房顫相關(guān)的不適癥狀、加重心臟功能惡化、引發(fā)缺血性卒中和/或抗凝導(dǎo)致嚴(yán)重出血事件，均可導(dǎo)致患者反復(fù)住院或門診治療，不僅增加醫(yī)療費(fèi)用，同時(shí)也可增加患者致殘和致死風(fēng)險(xiǎn)，故房顫是一個(gè)重大的健康和醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)問題。房顫的治療包括藥物和導(dǎo)管消融等，目前關(guān)于藥物治療房顫的幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)，如AFFIRM、RACE、STAF等研究結(jié)果顯示，抗心律失常藥物維持竇性心律的比例不高，與心室率控制相比無(wú)明顯獲益[3-5]。近年來(lái)，房顫的導(dǎo)管消融治療發(fā)展迅速，一些小規(guī)模臨床試驗(yàn)如CACAF、RAAFT、APAF以及4A等研究結(jié)果表明，導(dǎo)管消融比傳統(tǒng)藥物治療大幅度減少房顫復(fù)發(fā)的可能性[6-9]。但是導(dǎo)管消融對(duì)生存率以及卒中、生活質(zhì)量及醫(yī)療消費(fèi)的影響還缺乏大規(guī)模的試驗(yàn)證據(jù)。

CABANA研究是一項(xiàng)由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)發(fā)起的多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)。美敦力、強(qiáng)生BioSense Webster、雅培公司、波士頓科學(xué)資助了此項(xiàng)研究，但不參與試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、執(zhí)行、分析、論文撰寫、最終內(nèi)容確定和論文發(fā)表。本研究目的在于比較導(dǎo)管消融與抗心律失常藥物治療對(duì)房顫死亡率、卒中、生活質(zhì)量及醫(yī)療花費(fèi)的遠(yuǎn)期影響。

CABANA試驗(yàn)設(shè)計(jì)：為多中心、前瞻隨機(jī)、開放標(biāo)簽研究，2009年11月入選第1例患者，2016年4月入選最后1例患者。共入選2 204例陣發(fā)性或持續(xù)性房顫患者，按1∶1比例隨機(jī)分組進(jìn)行消融或用節(jié)律控制藥物進(jìn)行藥物治療，平均隨訪48個(gè)月。全球共126個(gè)中心入選患者，其中含中國(guó)5個(gè)中心。主要終點(diǎn)是包括總死亡率、致殘性卒中、嚴(yán)重出血和心臟驟停在內(nèi)的復(fù)合終點(diǎn)。次要終點(diǎn)包括：總死亡率，總死亡率或心血管住院，總死亡率、卒中或心血管住院[因心力衰竭(簡(jiǎn)稱心衰)或急性缺血事件]，心血管死亡，心血管死亡或致殘性卒中，心律失常死亡或心臟驟停，心衰死亡，房顫無(wú)復(fù)發(fā)，心血管住院，消費(fèi)/療效比，生活質(zhì)量，復(fù)合不良事件，左房大小、形態(tài)和功能。

結(jié)果：根據(jù)意向性分析(ITT)原則，兩組患者的主要終點(diǎn)結(jié)果顯示沒有顯著差異，藥物組為9.2%，導(dǎo)管消融組為8.0% [風(fēng)險(xiǎn)比(HR) 0.86，CI0.65～1.15，P=0.303]。主要終點(diǎn)的各個(gè)組成部分(總死亡率、致殘性卒中、嚴(yán)重出血和心臟驟停)也沒有顯著差異。

次要終點(diǎn)分析顯示，導(dǎo)管消融組死亡率或心血管病住院率復(fù)合終點(diǎn)顯著降低，從58.1%降至51.7%(HR0.83，CI0.74～0.93，P=0.001)。消融也與房顫復(fù)發(fā)減少顯著相關(guān)(HR0.53，CI0.46～0.61，P<0.000 1)。

在試驗(yàn)過程中，隨機(jī)接受導(dǎo)管消融治療的患者中有9.2%未接受消融治療，而接受藥物治療的患者中有27.5%最終接受消融治療。研究根據(jù)符合方案集(Per Protocol，PP)分析方案比較了接受消融的1 307例和接受藥物治療的897例患者。復(fù)合主要終點(diǎn)藥物組為10.9%，而消融組為7%(HR0.67，CI0.50～0.89，P=0.006)。全因死亡率藥物組7.5%，而消融組4.4%，顯著降低(HR0.60，CI0.42～0.86，P=0.005)。與接受藥物治療的患者相比，接受消融治療的患者死亡率或心血管病住院率復(fù)合終點(diǎn)也顯著降低，從74.9%降至41.2% (HR0.83，CI0.74～0.94，P=0.002)。

亞組分析中，心功能≥2級(jí)與心功能正?；騃級(jí)的患者相比，ITT和PP分析均提示導(dǎo)管消融在一級(jí)復(fù)合終點(diǎn)上有獲益趨勢(shì)。

安全性方面，ITT分析導(dǎo)管消融組總不良事件發(fā)生率為9.1%，多數(shù)較輕，需處理的心臟壓塞為0.8%，TIA發(fā)生率0.3%，心肌梗死和氣胸發(fā)生率均為0.1%，無(wú)導(dǎo)管消融相關(guān)死亡。

研究結(jié)論：導(dǎo)管消融對(duì)主要終點(diǎn)和全因死亡率無(wú)明顯減少；結(jié)果受兩組雙向交叉過多和低事件率影響；導(dǎo)管消融明顯減少死亡或心血管住院復(fù)合終點(diǎn)17%；導(dǎo)管消融可減少47%的房顫復(fù)發(fā)；與實(shí)際接受藥物治療相比，實(shí)際接受導(dǎo)管消融的患者可減少33%的主要復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生和40%的死亡；即使在高?；颊咧?，導(dǎo)管消融也是房顫患者的一個(gè)可接受的、不良事件率低的治療策略。

國(guó)外專家評(píng)論：HRS的臨床試驗(yàn)討論者Eric Prystowsky教授在CABANA試驗(yàn)報(bào)告會(huì)場(chǎng)評(píng)論時(shí)說，在既往進(jìn)行的藥物臨床試驗(yàn)中，與房顫室率控制策略相比，節(jié)律控制并未顯現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，但在房顫合并心衰患者臨床試驗(yàn)(AF-CHF試驗(yàn))中，心衰合并房顫患者預(yù)后不佳，平均隨訪5年時(shí)總死亡率超過30%，提示竇性心律對(duì)房顫合并心衰患者可能很重要[10]，考慮到CABANA試驗(yàn)結(jié)果和近期房顫合并心衰患者的導(dǎo)管消融和藥物治療對(duì)比的隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果，導(dǎo)管消融可考慮作為治療房顫的一線治療。

耶魯大學(xué)Harlan Krumholz醫(yī)生表示，CABANA研究將引發(fā)一場(chǎng)“長(zhǎng)時(shí)間的辯論，因?yàn)榻Y(jié)果很模糊。每個(gè)人都可以以自己的立場(chǎng)來(lái)解釋，我認(rèn)為研究將推動(dòng)消融，特別是對(duì)于年輕患者，但結(jié)果并不確定”。哈佛大學(xué)布萊根婦女醫(yī)院 Christine Albert博士表示，現(xiàn)在我和患者溝通時(shí)幾乎沒有數(shù)據(jù)作為支撐，這一研究結(jié)果對(duì)于共同決策制定非常有用。在過去，并發(fā)癥發(fā)生率較高，而現(xiàn)在，從數(shù)據(jù)看來(lái)，消融治療是安全的。帕洛阿爾托衛(wèi)生保健體系Mintu Turakhia醫(yī)學(xué)博士表示，意向治療分析是評(píng)估該試驗(yàn)的金標(biāo)準(zhǔn)，不能忽略意向治療分析。研究交叉率較高，以致于評(píng)估不甚穩(wěn)定和可靠。結(jié)合在房顫合并心衰患者中進(jìn)行的AATAC-AF[11]和CASTLE-AF[12]試驗(yàn)結(jié)果，CABANA試驗(yàn)是前行的信號(hào)。導(dǎo)管消融手術(shù)已經(jīng)成熟，并將繼續(xù)簡(jiǎn)單化，未來(lái)消融手術(shù)將更智能、快速、高效、普及。美國(guó)馬薩諸塞州綜合醫(yī)院(MGH)Moussa Mansour醫(yī)學(xué)博士表示，AATAC-AF、CASTLE-AF試驗(yàn)已有證據(jù)，現(xiàn)在CABANA試驗(yàn)也顯示了積極的影響。

但Baylor Health的心臟病醫(yī)生Milton Packer警告，不要試圖使用符合方案集分析?！爱?dāng)研究人員對(duì)試驗(yàn)結(jié)果感到失望時(shí)，分析數(shù)據(jù)以發(fā)現(xiàn)可能有意義的結(jié)果可以理解。但符合方案集分析(即使是預(yù)設(shè)的分析)違反了意向治療的原則，為什么要設(shè)計(jì)隨機(jī)試驗(yàn)？我們不會(huì)進(jìn)行或接受藥物治療的符合方案集分析，也不接受其作為器械治療試驗(yàn)有效性的證據(jù)。無(wú)可置疑，CABANA試驗(yàn)結(jié)果是失敗的，因?yàn)樵撗芯勘旧砭褪欠敲ぴ囼?yàn)，偏向于消融治療?！?/p>

作者觀點(diǎn)：CABANA研究是房顫導(dǎo)管消融與藥物治療比較的最大樣本量的多中心、前瞻性隨機(jī)研究，盡管主要終點(diǎn)在意向治療分析中無(wú)明顯差異，些許令人失望，但此試驗(yàn)在房顫治療領(lǐng)域有非常重要的意義，也必將在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)引發(fā)激烈辯論和討論。

CABANA研究進(jìn)行的非常艱難，由于房顫導(dǎo)管消融策略在控制癥狀、減少房顫復(fù)發(fā)和提高生活質(zhì)量方面已被多數(shù)中心、醫(yī)生和患者所接受，試驗(yàn)起始即面臨著非常大的困難，病人入選緩慢，累計(jì)事件率比預(yù)想的低，本試驗(yàn)原設(shè)計(jì)入選3000例患者，一級(jí)終點(diǎn)為全因死亡率，而后經(jīng)課題組研究，改為入選2200人，一級(jí)終點(diǎn)改為總死亡率、致殘性卒中、嚴(yán)重出血和心臟驟停在內(nèi)的復(fù)合終點(diǎn)(原為次要終點(diǎn)的第一項(xiàng))?？偹劳雎蕜t改為次要終點(diǎn)的第一項(xiàng)[2]。從CABANA研究的艱難過程中可以看出，再進(jìn)行類似的研究將非常困難或幾乎不可能，所以說CABANA研究更加難能可貴。

在意向治療分析中，本研究的主要終點(diǎn)無(wú)差異，但在次級(jí)終點(diǎn)上，導(dǎo)管消融組死亡率或心血管病住院率復(fù)合終點(diǎn)顯著降低，消融也與房顫復(fù)發(fā)的顯著減少相關(guān)(降低47%)；且導(dǎo)管消融組在此多中心研究中的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率很低，顯示導(dǎo)管消融在維持竇性心律上安全有效，此結(jié)果與以前完成的多數(shù)導(dǎo)管消融和藥物治療相比較的臨床研究結(jié)果相近，CABANA研究的主要結(jié)果和后續(xù)的二級(jí)終點(diǎn)和亞組的詳細(xì)結(jié)果將陸續(xù)發(fā)表，將為導(dǎo)管消融與藥物治療對(duì)比提供更多的證據(jù)。但可以預(yù)測(cè)，此研究將推動(dòng)導(dǎo)管消融在臨床上的進(jìn)一步普及和推廣。

本研究中，導(dǎo)管消融和藥物治療組的交叉(crossovers)較多，導(dǎo)管消融組有9.2%未接受消融治療，而藥物治療組有27.5%最終接受消融治療，可能在相當(dāng)大程度上影響了試驗(yàn)結(jié)果，并引起部分專家的詬病。其實(shí)，這種治療策略的交叉在介入治療與藥物治療的對(duì)比研究中較為常見，如在穩(wěn)定性冠心病患者所進(jìn)行的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)與優(yōu)化藥物治療的對(duì)比研究中(The COURAGE Trial)，優(yōu)化藥物治療組交叉行PCI治療的占32.6%，當(dāng)時(shí)也引起廣泛討論，但在穩(wěn)定性冠心病患者中PCI治療仍很普遍，只是從適應(yīng)證掌握上更加嚴(yán)格和患者預(yù)后評(píng)估上更加客觀[13-14]。所以，CABANA研究在房顫導(dǎo)管消融領(lǐng)域?qū)⒁松钏?，觸發(fā)更多的臨床研究。

研究根據(jù)PP分析方案得出導(dǎo)管消融組可降低33%的主要復(fù)合終點(diǎn)，全因死亡率也降低40%，盡管PP分析的有效性和效力較ITT分析明顯降低，但至少提示導(dǎo)管消融可能安全有效。正如CABANA研究的主要研究者Douglas Packer教授解釋“如果你不接受治療，你就可能無(wú)法從治療中獲益”，“即使在高風(fēng)險(xiǎn)患者中，消融治療也是一種可接受的治療方案，不良事件發(fā)生率較低”。

已經(jīng)完成的AATAC-AF和CASTLE-AF研究結(jié)果表明導(dǎo)管消融在房顫伴心衰患者中(左室射血分?jǐn)?shù)分別≤0.40和0.35，均植入埋藏式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器或心臟再同步化起搏除顫器)可明顯獲益[11-12]，尤其是CASTLE-AF研究顯示在平均37.8個(gè)月的隨訪中，導(dǎo)管消融可明顯降低全因死亡率或心衰惡化住院一級(jí)終點(diǎn)38%，降低全因死亡率47%[12]。在CABANA研究所進(jìn)行的亞組分析中，心功能≥2級(jí)與心功能正?；騃級(jí)的患者相比，ITT和PP分析均提示導(dǎo)管消融在一級(jí)復(fù)合終點(diǎn)上有獲益趨勢(shì)。上述結(jié)果顯示在房顫伴心衰的部分人群中，導(dǎo)管消融較藥物治療可明顯獲益。由于此部分患者長(zhǎng)期預(yù)后差(AF-CHF trial)，導(dǎo)管消融很有可能在此類人群中的適應(yīng)證升級(jí)[10]。

小結(jié)：CABANA試驗(yàn)和近年導(dǎo)管消融與藥物治療相比較的研究結(jié)果顯示，導(dǎo)管消融在癥狀性房顫患者中可減少房顫復(fù)發(fā)，對(duì)于希望進(jìn)行房顫控制、不希望應(yīng)用抗心律失常藥物或服用無(wú)效的患者，導(dǎo)管消融安全有效；而在房顫合并心衰的部分人群中在慎重控制風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，應(yīng)積極考慮導(dǎo)管消融策略。

1 NCT00911508. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00911508

2 Packer DL, Mark DB, Robb RA, et al. Catheter ablation versus antiarrhythmic drug therapy for atrial fibrillation (CABANA) trial: study rationale and design[J]. Am Heart J, 2018, 199:192

3 The AF Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Investigators. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation[J]. NEJM, 2002, 347:1 825

4 Van Gelder E, Hagens V, Bosker H, et al. A comparison of rate control and rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation[J]. NEJM, 2002, 347:1 834

5 Carlsson J, Miketic S, Windeler J, et al. Randomized trial of rate control versus rhythm control in persistent atria fibrillation[J]. J Am Coll Cardiol, 2003, 41:1 690

6 Stabile G, Bertaglia E, Senatore G, et al. Catheter ablation treatment in patients with drug-refractory atrial fibrillation: a prospective,multi-centre, randomized, controlled study (Catheter Ablation For the Cure of Atrial Fibrillation Study)[J]. Eur Heart J, 2006, 27:216

7 Wazni O, Marrouche N, Martin D, et al. Radiofrequency ablation versus antiarrhythmic drugs as first-line treatment of symptomatic atrial fibrillation[J]. JAMA, 2005, 293:2 634

8 Pappone C, Augello G, Sala S, et al. A controlled, randomized trial of circumferential pulmonary vein ablation versus antiarrhythmic drug therapy for curing paroxysmal atrial fibrillation. The APAF Study[J]. J Am Coll Cardiol, 2006, 48:2 340

9 Jais P, Cauchemez J, Haissaguerre M. Atrial fibrillation ablation vs. anti-arrhythmic drugs: a multi-center, randomized trial[J]. Circulation, 2008, 118:2 498

10 Roy D, Talajic M, Nattel S, et al. Rhythm control versus rate control for atrial fibrillation and heart failure (The AF-CHF Trial)[J]. NEJM, 2008, 358:2 667

11 Di Biase L, Mohanty P, Mohanty S, et al. Ablation versus amiodarone for treatment of persistent atrial fibrillation in patients with congestive heart failure and an implanted device: results from the AATAC multicenter randomized trial[J]. Circulation, 2016, 133:1 637

12 Marrouche NF, Brachmann B, Nassir F, et al (for the CASTLE-AF Investigators). Catheter ablation for atrial fibrillation with heart failure[J]. N Engl J Med, 2018, 378:417

13 Boden WE, O'Rourke RA, Teo KK, et al. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease (the COURAGE Trial)[J]. N Engl J Med, 2007, 356:1 503

14 Sedlis SP, Hartigan PM, Teo KK, et al (for the COURAGE Trial Investigators). Effect of PCI on long-term survival in patients with stable ischemic heart disease[J]. N Engl J Med, 2015, 373:1 937