王友成 趙慶彥

近年來研究發(fā)現(xiàn)，心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)的相互作用是心房顫動(dòng)(簡稱房顫)發(fā)生和維持的重要因素之一。大量研究表明，干預(yù)與心臟有直接聯(lián)系的頸迷走神經(jīng)干、星狀神經(jīng)節(jié)(SG)或與心臟間接聯(lián)系的脊神經(jīng)、頸動(dòng)脈竇壓力感受器、腎交感神經(jīng)和正中神經(jīng)均與房顫的發(fā)生有密切關(guān)系。筆者就干預(yù)心臟外在神經(jīng)對(duì)房顫影響的研究進(jìn)展作一綜述。

1 頸迷走神經(jīng)與房顫

大量研究提示迷走神經(jīng)在房顫發(fā)生中的重要性。過去的研究已經(jīng)證實(shí)，迷走神經(jīng)刺激(VNS)可誘導(dǎo)房顫的發(fā)生[1]，而去心房的迷走神經(jīng)或阻斷迷走神經(jīng)可降低或抑制房顫的發(fā)生[2]。迷走神經(jīng)對(duì)心房的影響主要是通過其末梢釋放乙酰膽堿(ACh)與心肌細(xì)胞膜上的膽堿能M2受體結(jié)合，激活A(yù)Ch鉀通道電流(IkACh)，促進(jìn)K+外流，從而導(dǎo)致動(dòng)作電位時(shí)程(APD)和心房有效不應(yīng)期(AERP)縮短，有效不應(yīng)期離散度(dERP)增大[3]。筆者所在中心通過觀察犬的膽堿能M2受體和IkACh在心房及其相鄰大靜脈的分布情況，發(fā)現(xiàn)M2受體蛋白和IkACh在心房肌的分布是不均一的，心耳的分布明顯高于其他部位，而這種不均一分布可能是VNS誘發(fā)折返和房顫的分子基礎(chǔ)[4]。

有學(xué)者認(rèn)為，VNS是一把“雙刃劍”[5]。筆者所在中心前期研究發(fā)現(xiàn)高強(qiáng)度VNS可明顯誘發(fā)房顫的發(fā)生[6-7]，后來又發(fā)現(xiàn)低頻率刺激迷走神經(jīng)可抑制房顫的發(fā)生[8]。近年來許多研究表明，低強(qiáng)度VNS(LL-VNS)不僅不會(huì)增加房顫的發(fā)生率，反而可以抑制房顫的發(fā)生。若將能引起竇性心率下降或房室傳導(dǎo)阻滯的最低刺激電壓定義為閾值電壓，低強(qiáng)度刺激則通常定義為閾值的50%。Li等[9]最初通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察到，雙側(cè)LL-VNS可以抑制起源于心房或肺靜脈的局灶性房顫；同時(shí)，這種抑制效應(yīng)與雙側(cè)迷走神經(jīng)干是否離斷無明顯相關(guān)，說明刺激迷走神經(jīng)對(duì)房顫的抑制可能主要通過其傳出纖維實(shí)現(xiàn)的。

隨后，Sheng等[10]對(duì)LL-VNS抑制房顫的發(fā)生機(jī)制作了進(jìn)一步研究。他們將33條雄性犬分為4組，實(shí)驗(yàn)組1接受6 h 的心房快速起搏，從第4 h起同時(shí)進(jìn)行雙側(cè)LL-VNS；實(shí)驗(yàn)組2同時(shí)接受6 h 心房快速起搏和雙側(cè)LL-VNS；實(shí)驗(yàn)組3接受3 h的LL-VNS，在基線和3 h 末將濃度為10 mmol /L ACh注入心房的右前神經(jīng)叢以誘發(fā)持續(xù)性房顫；實(shí)驗(yàn)組4基本步驟同組3，但在基線和每小時(shí)末將濃度為10 mmol /L ACh滴在右心耳表面誘發(fā)持續(xù)性房顫。實(shí)驗(yàn)組1 和2 均在基線和每小時(shí)末測(cè)量有效不應(yīng)期(ERP)和房顫誘發(fā)窗口(WOV)，實(shí)驗(yàn)組3和4均測(cè)量房顫持續(xù)時(shí)間和房顫周長。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組1在心房快速起搏的前3 h內(nèi)測(cè)量位點(diǎn)ERP進(jìn)行性縮短、WOV逐漸增大，而在6 h末恢復(fù)至基線水平；實(shí)驗(yàn)組2各處ERP和WOV始終無明顯變化；實(shí)驗(yàn)組3和組4在3 h刺激后房顫持續(xù)時(shí)間和房顫周長同基線均下降。該研究表明雙側(cè)LL-VNS可抑制或逆轉(zhuǎn)心房快速起搏引起的心房電重構(gòu)，同時(shí)可抑制膽堿能過度激活所誘發(fā)的房顫。

Sha等[11]采用單側(cè)LL-VNS并測(cè)定左、右心房，左上、左下、右上、右下肺靜脈的房顫閾值，同時(shí)記錄心臟神經(jīng)節(jié)叢(GP)神經(jīng)元活性，發(fā)現(xiàn)3 h后心房及肺靜脈各個(gè)測(cè)定位點(diǎn)房顫閾值均升高，且GP活動(dòng)頻率和振幅明顯降低。Yu等[12]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也得到相同的結(jié)論，單側(cè)LL-VNS不僅可以抑制GP神經(jīng)元活性，而且可以逆轉(zhuǎn)心臟內(nèi)在自主神經(jīng)過度激活所導(dǎo)致的心房電重構(gòu)。Gao等[13]通過構(gòu)建兔的睡眠呼吸暫停模型，觀察低強(qiáng)度刺激下心房ERP的變化和房顫發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)刺激2 h后LL-VNS組ERP較對(duì)照組明顯升高，且在此期間房顫持續(xù)時(shí)間逐漸縮短，2 h后房顫幾乎不能被誘發(fā)。

最近，Yu等[14]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，采用低強(qiáng)度耳緣迷走神經(jīng)刺激可有效逆轉(zhuǎn)心房電重構(gòu)并降低房顫誘發(fā)率，且該效應(yīng)在雙側(cè)頸迷走神經(jīng)離斷后消失。之后Stavrakis等[15]將該方法用于臨床研究，證實(shí)了低強(qiáng)度耳緣迷走神經(jīng)刺激可作為一種非侵入性手段治療陣發(fā)性房顫患者。

因此，有學(xué)者提出VNS對(duì)房顫的影響呈強(qiáng)度依賴性[16]。高強(qiáng)度刺激誘發(fā)房顫的發(fā)生，而低強(qiáng)度刺激能有效抑制心房重構(gòu)，反而可作為一種預(yù)防和治療房顫的有效手段。

2 脊神經(jīng)與房顫

Cardinal等[17]首先針對(duì)脊神經(jīng)刺激(SCS)對(duì)房顫的影響作了研究。他們通過刺激縱膈神經(jīng)建立犬的房顫模型，并記錄雙側(cè)心外膜191處位點(diǎn)的電活動(dòng)。結(jié)果顯示，行 SCS 后產(chǎn)生房性心動(dòng)過速(簡稱房速)/房顫的區(qū)域減少60%；在雙側(cè)SG切除后，SCS則不能明顯減少房速/房顫的發(fā)生。

隨后，Gibbons等[18]對(duì)SCS抑制房顫的機(jī)制作了進(jìn)一步研究。他們同樣采用刺激縱膈神經(jīng)建立犬的房顫模型，在行SCS和注射神經(jīng)節(jié)阻斷劑前后分別記錄右側(cè)心房神經(jīng)節(jié)叢(RAGP)電活動(dòng)，并觀察房顫的誘發(fā)情況。發(fā)現(xiàn)縱膈神經(jīng)刺激導(dǎo)致RAGP活性相對(duì)基線增高了4倍，而行SCS后RAGP活性降低43%；另外，干預(yù)前縱膈神經(jīng)上可誘發(fā)房顫的刺激位點(diǎn)占78%，行SCS和注射神經(jīng)節(jié)阻斷劑后可誘發(fā)位點(diǎn)分別將至33%和7%。Yu等[19]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也觀察到類似的結(jié)果。他們發(fā)現(xiàn)行1 h SCS后各個(gè)測(cè)定位點(diǎn)的房顫閾值均明顯升高，且右前神經(jīng)節(jié)叢(ARGP)活動(dòng)頻率和振幅明顯降低，左上神經(jīng)節(jié)叢(SLGP)刺激降低竇性心率的功能也被抑制。以上研究表明SCS可抑制心臟內(nèi)在神經(jīng)活性。

最近，筆者所在中心發(fā)現(xiàn)單純VNS或星狀神經(jīng)節(jié)刺激(SGS)均可導(dǎo)致心房ERP降低、dERP增大，促進(jìn)房顫發(fā)生；當(dāng)VNS合并SCS時(shí)，心房ERP較單純VNS進(jìn)一步降低，房顫誘發(fā)率也進(jìn)一步增加；而當(dāng)SGS合并SCS時(shí)，心房ERP反而較單純SGS升高，房顫誘發(fā)率也相應(yīng)減低，且該效應(yīng)在脊神經(jīng)阻斷后消失。另外，我們分別在基線和SCS后記錄迷走神經(jīng)、SG以及SLGP活性，發(fā)現(xiàn)SCS后迷走神經(jīng)活性較基線水平顯著上升，而SG和SLGP活性明顯降低[20]。因此我們認(rèn)為脊神經(jīng)可調(diào)節(jié)心臟外在和內(nèi)在神經(jīng)的活性，對(duì)于SGS誘發(fā)的房顫有抑制作用，而對(duì)于VNS誘發(fā)的房顫有促進(jìn)作用。Wang等[21]在研究中再次證實(shí)SCS可通過降低心房RGP和SG活性從而抑制自主神經(jīng)重構(gòu)，并提出調(diào)控c-fos、神經(jīng)生長因子和小電導(dǎo)鈣激活鉀通道的表達(dá)可能是其抑制神經(jīng)重構(gòu)的潛在機(jī)制。

除對(duì)急性房顫的影響外，Bernstein等[22]通過長期起搏建立犬的慢性房顫模型來觀察SCS對(duì)持續(xù)性房顫的影響。研究發(fā)現(xiàn)，與非SCS組相比，早期行SCS組房顫負(fù)荷和誘發(fā)率均明顯降低，而晚期行SCS組與非SCS組之間無明顯差異。同時(shí)，研究者利用免疫組化技術(shù)觀察心房重構(gòu)情況，發(fā)現(xiàn)SCS組早期和晚期生長相關(guān)蛋白43 和酪氨酸羥化酶表達(dá)均明顯增加，而ACh的表達(dá)無明顯變化。研究表明SCS對(duì)持續(xù)性房顫也能發(fā)揮抑制作用，這種保護(hù)效應(yīng)可能是通過交感神經(jīng)介導(dǎo)、延長心房ERP而實(shí)現(xiàn)。

3 頸動(dòng)脈竇壓力感受器與房顫

Linz等[23]首先通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探究頸動(dòng)脈竇刺激(CBS)對(duì)心房電生理的影響，發(fā)現(xiàn)高強(qiáng)度CBS雖可引起血壓和心率的降低，但也會(huì)導(dǎo)致心房ERP縮短及房顫誘發(fā)增加。隨后，Dai等[24]通過建立兔的房顫模型，采用低強(qiáng)度頸動(dòng)脈竇刺激(LL-CBS)觀察其對(duì)心房電生理的影響。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，LL-CBS組左房ERP和單向APD均明顯延長；同時(shí)，心率變異性中的高頻部分增多，低頻部分減少，反映LL-CBS增強(qiáng)副交感神經(jīng)活性并抑制交感神經(jīng)活性。

Liao等[25]通過觀察LL-CBS對(duì)犬房顫的影響，首次證實(shí)LL-CBS可明顯降低房顫的誘發(fā)率。研究者在刺激前后分別檢測(cè)ARGP活性和SLGP功能，發(fā)現(xiàn)刺激后ARGP神經(jīng)活性明顯降低，SLGP降低竇性心率的功能亦減弱。

Dai等[26]針對(duì)LL-CBS抑制房顫的機(jī)制又作了進(jìn)一步研究。他們分別利用心房快速起搏和ACh注射構(gòu)建犬的房顫模型，觀察LL-CBS對(duì)心房快速起搏時(shí)電重構(gòu)的影響。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，LL-CBS組ERP明顯升高，ERP離散度和WOV均明顯降低。研究者又利用電極記錄左側(cè)SG神經(jīng)活性，發(fā)現(xiàn)刺激后SG活性明顯受抑，心率變異性測(cè)量中反映交感神經(jīng)強(qiáng)張力的低頻部分亦減少，且血漿去甲腎上腺素和血管緊張素Ⅱ濃度明顯下降。

可見，LL-CBS有著良好的抗房顫效應(yīng)，且這種效應(yīng)可能與其抑制心臟內(nèi)在神經(jīng)以及心臟外在神經(jīng)中的交感成分相關(guān)。

4 SG與房顫

SG是交感神經(jīng)支配心臟的重要神經(jīng)通路，交感神經(jīng)節(jié)前纖維在此換元后發(fā)出心下神經(jīng)支加入心臟神經(jīng)叢，影響心臟竇房結(jié)、房室結(jié)、心房和心室的功能。SG在功能上屬于交感神經(jīng)節(jié)，且早期研究顯示，左側(cè)SG的功能較右側(cè)占優(yōu)勢(shì)[27]。之前有學(xué)者在針對(duì)胸部靜脈能否成為異位起搏點(diǎn)的研究中發(fā)現(xiàn)[28]，SG刺激可升高去甲腎上腺素濃度并引起竇性心動(dòng)過速和房性心動(dòng)過速，破壞犬的竇房結(jié)后，SG刺激則引起異位興奮，這些異搏電位來源于肺靜脈、右房、左房和Marshall韌帶。隨后，該學(xué)者在研究自主神經(jīng)與房顫之間的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，冷凍消融左右側(cè)SG和左側(cè)迷走神經(jīng)心臟支可完全抑制陣發(fā)性房顫和房性心動(dòng)過速的發(fā)生，雖不能阻止持續(xù)性房顫，但也能延緩其進(jìn)展[29]。

Ogawa等[30]通過右室快速起搏建立犬的心力衰竭模型，研究雙側(cè)SG消融對(duì)心力衰竭后房性心律失常的影響。結(jié)果顯示，消融組無陣發(fā)性房顫和房性心動(dòng)過速的發(fā)生；與對(duì)照組相比，大于3 s的竇性停搏也顯著減少。另一項(xiàng)犬的實(shí)驗(yàn)中，Zhou等[31]將心房快速起搏作為對(duì)照組，研究SG對(duì)房顫及心房電生理的影響。他們發(fā)現(xiàn)左側(cè)或右側(cè)SG刺激可顯著增加房顫誘發(fā)率，但兩側(cè)SG對(duì)房顫誘發(fā)和心房電生理的影響是非對(duì)稱的，右側(cè)刺激主要導(dǎo)致右房ERP縮短、dERP增大、房顫誘發(fā)率增加，而左側(cè)刺激主要導(dǎo)致左房和左側(cè)肺靜脈ERP縮短、dERP增大、房顫誘發(fā)率增加。然而，這些變化均可被SG離斷所逆轉(zhuǎn)。

最近一項(xiàng)包含36例陣發(fā)性房顫患者的臨床研究中[32]，研究者利用SG局部注射利多卡因來達(dá)到藥物性阻滯的效果，發(fā)現(xiàn)阻滯后房顫發(fā)生率明顯降低，且左右側(cè)SG阻滯對(duì)左右兩側(cè)心房具有相同的作用。

5 腎去交感神經(jīng)(RDN)與房顫

Zhao等[33]于2012年報(bào)道，經(jīng)導(dǎo)管消融犬的腎交感神經(jīng)可降低房顫的誘發(fā)并減少房顫持續(xù)時(shí)間，提出該效應(yīng)可能與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)活性降低有關(guān)。

隨后一項(xiàng)臨床研究中，Pokushalov等[34]對(duì)27例有癥狀房顫合并頑固性高血壓患者實(shí)施RDN和/或環(huán)肺靜脈消融。他們發(fā)現(xiàn)聯(lián)合實(shí)施兩種手術(shù)的患者平均收縮壓和舒張壓均明顯降低，而單獨(dú)實(shí)施肺靜脈消融的患者血壓無明顯改善；一年隨訪后，聯(lián)合手術(shù)的患者房顫無復(fù)發(fā)率可達(dá)到69%，而單獨(dú)肺靜脈消融患者無復(fù)發(fā)率僅29%。另一項(xiàng)報(bào)告[35]指出，即使不聯(lián)合環(huán)肺靜脈消融，單獨(dú)的RDN也能有效降低血壓并減少藥物抵抗性陣發(fā)性房顫的發(fā)作。然而，由于高血壓本身為房顫的高危因素，加上前期很多研究對(duì)象均為房顫合并高血壓的患者，RDN抑制房顫的機(jī)制是否依賴于血壓的改善需進(jìn)一步闡明。

近期，一系列研究顯示RDN抗心律失常的作用可能并不依賴血壓的控制。Hou等[36]通過心房快速起搏構(gòu)建犬的房顫模型，并利用SG刺激實(shí)現(xiàn)交感神經(jīng)高張力。研究者發(fā)現(xiàn)RDN可顯著逆轉(zhuǎn)SG刺激合并快速起搏所導(dǎo)致的ERP縮短、dERP增大和血漿去甲腎上腺素升高，降低房顫的誘發(fā)率。我們?cè)诶眯氖铱焖倨鸩T導(dǎo)犬的心力衰竭模型中發(fā)現(xiàn)[37]，與單純心力衰竭組相比，RDN組心房ERP明顯延長，房顫誘發(fā)率和房顫持續(xù)時(shí)間均減少，且心房纖維化程度可明顯降低。在犬的長期間斷心房起搏模型中，我們發(fā)現(xiàn)RDN可有效抑制陣發(fā)性房顫的進(jìn)展[38]。

在一系列豬的呼吸睡眠暫停模型中，RDN一方面可延緩心房ERP縮短，其效應(yīng)顯著強(qiáng)于β受體拮抗劑[39]；另一方面，RDN可抑制RAAS激活，降低房顫發(fā)生率并縮短房顫持續(xù)時(shí)間[40]。

最近，Linz等[41]采用心房連續(xù)起搏6周構(gòu)建山羊的持續(xù)性房顫模型，發(fā)現(xiàn)RDN可抑制心房交感神經(jīng)生長與心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，降低房顫復(fù)雜度；RDN前后山羊的血壓并無明顯變化。以上研究均表明RDN在多種動(dòng)物模型中具有抗房顫效應(yīng)，該效應(yīng)可能與其抑制心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)、調(diào)節(jié)自主神經(jīng)張力有關(guān)。

有學(xué)者認(rèn)為，RDN與CBS對(duì)自主神經(jīng)的調(diào)節(jié)是有區(qū)別的。前者的作用主要通過降低交感神經(jīng)張力以調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)平衡，并不增強(qiáng)副交感神經(jīng)活性；而后者除了降低交感神經(jīng)張力外，同時(shí)還增加副交感神經(jīng)活性[41]。另外，RDN不僅能降低局部組織交感神經(jīng)活性，而且抑制全身交感神經(jīng)系統(tǒng)。研究顯示只有聯(lián)合應(yīng)用β受體拮抗劑和血管緊張素受體拮抗劑才能達(dá)到與RDN相同的效果[42]。

6 正中神經(jīng)與房顫

正中神經(jīng)由頸5～8與胸1神經(jīng)根的纖維構(gòu)成，其分布于上肢前臂和手的皮膚和肌肉。早期研究顯示，正中神級(jí)刺激(MNS)具有交感抑制效應(yīng)，從而降低心臟交感沖動(dòng)和室性心動(dòng)過速的風(fēng)險(xiǎn)[43]。最近，我們通過心房快速起搏建立犬的房顫模型，探究MNS對(duì)房顫的影響及其機(jī)制[44]。我們將24條雜種犬分成四組，分別為假手術(shù)組、MNS1組、MNS2組(MNS+α7n ACh受體阻斷劑)和對(duì)照組，隨后進(jìn)行3 h心房快速起搏，并在基線水平和每小時(shí)末行心房ERP和炎性因子檢測(cè)。結(jié)果顯示，與假手術(shù)組和MNS2組相比，MNS1組心房ERP和房顫誘發(fā)率在起搏前后均無明顯變化，且心房組織中腫瘤壞死因子-α和白介素-6水平顯著降低。該研究首次證實(shí)了MNS可抑制房顫和心房電重構(gòu)，該效應(yīng)可能是跟膽堿能抗炎通路有關(guān)。

7 結(jié)語

心臟外在神經(jīng)在房顫的發(fā)生、發(fā)展及維持中發(fā)揮了重要作用。通過不同的手段對(duì)心臟外在神經(jīng)進(jìn)行干預(yù)，可調(diào)節(jié)自主神經(jīng)平衡、抑制炎性因子的分泌、抑制心房肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)，從而降低房顫的易損性。然而，干預(yù)自主神經(jīng)對(duì)房顫影響的機(jī)制尚未完全闡明。隨著研究的不斷深入，干預(yù)心臟外在神經(jīng)可能為臨床上房顫患者的治療提供新的思路和方法。

1 Goldberger AL, Pavelec RS. Vagally-mediated atrial fibrialltion in dogs : conversion with brelylium tosylate[J]. Int J Cardiol, 1986, 13(1):47

2 劉鵬,郭繼鴻,張海澄,等.去自主神經(jīng)條件下迷走神經(jīng)對(duì)肺靜脈不同部位房顫誘發(fā)率的影響[J].中華醫(yī)學(xué)雜志, 2016, 86(5):317

3 趙慶彥,黃從新.迷走神經(jīng)對(duì)心房顫動(dòng)影響的離子通道基礎(chǔ)[J].中國心臟起搏與心電生理雜志, 2005, 19(2):147

4 趙慶彥,黃從新, 梁錦軍，等. M2受體和IKACh在犬室上組織的分布特點(diǎn)及胺碘酮對(duì)IKACh和膽堿能心房顫動(dòng)的影響[J].中華心律失常學(xué)雜志, 2006, 10(5):355

5 Chen M, Yu L, Liu Q, et al. Vagus nerve simulation: a spear role or a shield role in atrial fibrillation[J]. Int J Cardiol, 2015,198:115

6 Huang CX, Zhao QY, Liang JJ, et al. Differential densities of muscarinic acetylcholine receptor and I(K,ACh) in canine supraventricular tissues and the effect of amiodarone on cholinergic atrial fibrillation and I(K,ACh)[J]. Cardiology, 2006, 106(1):36

7 Zhao QY, Huang CX, Liang JJ, et al. Effect of vagal stimulation and differential densities of M2 receptor and IK,ACh in canine atria[J]. Int J Cardiol, 2008, 126(3):352

8 Zhao Q, Tang Y, Okello E, et al. Changes in atrial effective refractory period and I(KACh) after vagal stimulation plus rapid pacing in the pulmonary vein[J]. Rev Esp Cardiol, 2009, 62(7):742

9 Li S, Scherlag BJ, Yu L. Low-level vagosympathetic stimulation: a paradox and potential new modality for the treatment of focal atrial fibrillation[J].Circ Arrhythm Electrophysiol, 2009, 2(6):645

10 Sheng X, Scherlag BJ, Yu L, et al. Prevention and reversal of atrial fibrillation inducibility and autonomic remodeling by low-level vagosympathetic nerve stimulation[J]. J Am Coll Cardiol, 2011, 57(5): 563

11 Sha Y, Scherlag BJ, Yu L, et al. Low-level right vagal stimulation: anticholinergic and antiadrenergic effects[J]. J Cardiovasc Electrophysiol, 2011, 22(10):1 147

12 Yu L, Scherlag BJ, Li S, et al. Low-level vagosympathetic nerve stimulation inhibits atrial fibrillation inducibility: direct evidence by neural recordings from intrinsic cardiac ganglia[J]. J Cardiovasc Electrophysiol, 2011, 22(4):455

13 Gao M, Zhang L, Scherlag BJ, et al. Low-level vagosympathetic trunk stimulation inhibits atrial fibrillation in a rabbit model of obstructive sleep apnea[J]. Heart Rhythm, 2015, 12(4):818

14 Yu L, Scherlag BJ, Li S, et al. Low-level transcutaneous electrical stimulation of the auricular branch of the vagus nerve: a noninvasive approach to treat the initial phase of atrial fibrillation[J]. Heart Rhythm, 2013, 10(3):428

15 Stavrakis S, Humphrey MB, Scherlag BJ, et al. Low-level transcutaneous electrical vagus nerve stimulation suppresses atrial fibrillation[J]. J Am Coll Cardiol, 2015, 65(9):867

16 Zhang Y, Ilsar I, Sabbah HN, et al. Relationship between right cervical vagus nerve stimulation and atrial fibrillation inducibility: therapeutic intensities do not increase arrhythmogenesis [J]. Heart Rhythm, 2009, 6(2):244

17 Cardinal R, Page P, Vermeulen M, et al. Spinal cord stimulation suppresses bradycardias and atrial tachyarrhythmias induced by mediastinal nerve stimulation in dogs[J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2006, 291(5):1 369

18 Gibbons DD, Southerland EM, Hoover DB, et al. Neuromodulation targets intrinsic cardiac neurons to attenuate neuronally mediated atrial arrhythmias[J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2012, 302(3):R357

19 Yu L, Huang B, He W, et al. Spinal cord stimulation suppresses focal rapid firing-induced atrial fibrillation by inhibiting atrial ganglionated plexus activity[J]. J Cardiovasc Pharmacol, 2014, 64(6):554

20 Dai Z, Huang C, Zhao Q, et al. Effects of extrinsic cardiac nerve stimulation on atrial fibrillation inducibility: The regulatory role of the spinal cord[J]. J Cardiovasc Electrophysiol, 2017, 28(7):819

21 Wang S, Zhou X, Huang B. Spinal cord stimulation suppresses atrial fibrillation by inhibiting autonomic remodeling[J]. Heart Rhythm, 2016, 13(1):274

22 Bernstein SA, Wong B, Vasquez C, et al. Spinal cord stimulation protects against atrial fibrillation induced by tachypacing[J]. Heart Rhythm, 2012, 9(9):1 426

23 Linz D, Mahfoud F, Schotten U, et al. Effects of electrical stimulation of carotid baroreflex and renal denervation on atrial electrophysiology[J]. J Cardiovasc Electrophysiol, 2013, 24(9):1 028

24 Dai M, Bao M, Liao J, et al. Effects of low-level carotid baroreflex stimulation on atrial electrophysiology[J]. J Interv Card Electrophysiol, 2015, 43(2):111

25 Liao K, Yu L, Zhou X, et al. Low-level baroreceptor stimulation suppresses atrial fibrillation by inhibiting ganglionated plexus activity[J]. Can J Cardiol, 2015, 31(6):767

26 Dai M, Bao M, Zhang Y,et al. Low-level carotid baroreflex stimulation suppresses atrial fibrillation by inhibiting left stellate ganglion activity in an acute canine model[J]. Heart Rhythm, 2016, 13(11):2 203

27 Fujiki A, Masuda A, Inoue H, et al. Effects of unilateral stellate ganglion block on the spectral characteristics of heart rate variability[J]. Jpn Circ J, 1993, 63(11):854

28 Tan AY, Zhou S, Jung BC, et al. Ectopic atrial arrhythmias arising from canine thoracic veins during in vivo stellate ganglia stimulation[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2008, 295(2):H691

29 Tan AY, Zhou S, Ogawa M, et al. Neural mechanisms of paroxysmal atrial fibrillation and paroxysmal atrial tachycardia in ambulatory canines[J]. Circulation, 2008, 118(9):916

30 Ogawa M, Tan AY, Song J, et al. Cryoablation of the stellate ganglia and atrial arrhythmia in ambulatory dogs with pacing-induced heart failure[J]. Heart Rhythm, 2009, 6(12):1 772

31 Zhou Q, Hu J, Guo Y, et al. Effect of the stellate ganglion on atrial fibrillation and atrial electrophysiological properties and its left-right asymmetry in a canine model[J]. Exp Clin Cardiol, 2013, 18(1):38

32 Leftheriotis D, Flevari P, Kossyvakis C, et al.Acute effects of unilateral temporary stellate ganglion block on human atrial electrophysiological properties and atrial fibrillation inducibility[J]. Heart Rhythm, 2016, 13(11):2 111

33 Zhao Q, Yu S, Zou M, et al. Effect of renal sympathetic denervation on the inducibility of atrial fibrillation during rapid atrial pacing[J]. J Interv Card Electrophysiol, 2012, 35(2):119

34 Pokushalov E, Romanov A, Corbucci G, et al. A randomized comparison of pulmonary vein isolation with versus without concomitant renal artery denervation in patients with refractory symptomatic atrial fibrillation and resistant hypertension[J]. J Am Coll Cardiol, 2012, 60(13):1 163

35 Vollmann D, Sossalla S, Schroeter MR, et al. Renal artery ablation instead of pulmonary vein ablation in a hypertensive patient with symptomatic, drug-resistant, persistent atrial fibrillation[J]. Clin Res Cardiol, 2013,102(4):315

36 Hou Y, Hu J, Po SS, et al. Catheter-based renal sympathetic denervation significantly inhibits atrial fibrillation induced by electrical stimulation of the left stellate ganglion and rapid atrial pacing[J]. PLoS One, 2013, 8(11):e78 218

37 Zhao Q, Yu S, Huang H, et al. Effects of renal sympathetic denervation on the development of atrial fibrillation substrates in dogs with pacing-induced heart failure[J]. Int J Cardiol, 2013, 168(2):1 672

38 Wang X, Huang C, Zhao Q, et al. Effect of renal sympathetic denervation on the progression of paroxysmal atrial fibrillation in canines with long-term intermittent atrial pacing[J]. Europace, 2015, 17(4):647

39 Linz D, Mahfoud F, Schotten U, et al. Renal sympathetic denervation suppresses postapneic blood pressure rises and atrial fibrillation in a model for sleep apnea[J]. Hypertension, 2012, 60(1):172

40 Linz D, Hohl M, Nickel A, et al. Effect of renal denervation on neurohumoral activation triggering atrial fibrillation in obstructive sleep apnea[J]. Hypertension, 2013, 62(4):767

41 Linz D, van Hunnik A, Hohl M, et al. Catheter-based renal denervation reduces atrial nerve sprouting and complexity of atrial fibrillation in goats[J]. Circ Arrhythm Electrophysiol, 2015, 8(2):466

42 Linz D, Hunnik AV, Ukena C, et al. Effects of renal denervation on atrial arrhythmogenesis[J]. Future Cardiol, 2014, 10(6):813

43 Li P, Pitsillides KF, Rendig SV, et al. Reversal of reflex-induced myocardial ischemia by median nerve stimulation: a feline model of electroacupuncture[J]. Circulation, 1998, 97(12):1 186

44 Zhao Q, Zhang S, Zhao H, et al. Median nerve stimulation prevents atrial electrical remodelling and inflammation in a canine model with rapid atrial pacing[J]. Europace, 2018，20(4)：712