左巖霞

（山東中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，山東 濟南 250001）

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組

以山東省中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院男性查體患者，高脂血癥（下列任一指標高于正常：空腹血漿總膽固醇（＞5.17 mmol/l）、甘油三酯（＞2.3 mmol/l）以及低密度脂蛋白膽固醇（＞3.4 mmol/l））且無高血糖（空腹血糖（FPG）＜6.11 mmol/l并且餐后2小時血糖（2hPG）＜7.77 mmol/l）作為研究對象，患者年齡不低于40歲，不高于60歲，無他汀類藥物服用史，隨機分組。治療組（301例）均服用辛伐他汀片（20 mg，每天一次），對照組（271例）服用其他降脂藥物如立平脂等非他汀藥物治療。雙組病人均無需服用人類免疫缺陷病毒（HIV）和丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制劑的病史。患者進入試驗的登記日期為2011年2月1日～2015年1月31日。首次登記需檢查身高，體重，血壓，血脂，空腹血糖及糖化血紅蛋白（HPLC離子交換色譜法）作為對照值，同時個人問卷調查其生活習慣，如吸煙飲酒等。此后每2周復查血壓，血脂，血糖一次；肝腎功能需每8周復查一次；隨訪期限為48周。研究結束時復查糖化血紅蛋白；對發(fā)現(xiàn)有明顯肝腎功能異常者，退出試驗。對于懷疑新發(fā)糖尿病患者以任意血糖≥11.1 mmol/l或空腹血糖≥7.0 mmol/l確診，并及時飲食控制治療。所有實驗室檢查以清晨空腹靜脈血為基礎。血壓測量及問卷調查由同一指定試驗人員完成。

1.2 統(tǒng)計學方法

病人血糖水平為本研究的第一研究變量，是計量變量，隨訪結果以t檢驗作兩組間均數(shù)比較。如有新發(fā)糖尿病患者病例數(shù)，則為計數(shù)變量，兩組間在實驗結束時做x2檢驗，估計相對危險度的95%可信區(qū)間（Miettinen法）。為精確計算他汀類治療組的致糖尿病危險性，每個觀察對象對本實驗貢獻的時間按周計算。隨訪每人每周（人周）為一單位，直至糖尿病診斷成立停止計入。其他副作用不做統(tǒng)計分析。對于隨訪缺失值按LOCF（Last Observation carried forword）方法處理。所有統(tǒng)計分析均由SAS程序完成（SAS 9.3， the SAS Institute，Cary，NC，USA.）。

2 試驗結果

本實驗是一隨機分組的臨床對照研究。自2011年2月1日到2015年1月31日間共篩選并登記572名符合試驗條件患者（治療組301人，對照組271人），每人隨訪時間為48周。最后一名試驗參與者的隨訪截止日期是2016年2月1日。有3人因死亡原因失訪（治療組1人，對照組2人），其血糖值按LOCF處理。在所有患者中，其中新發(fā)糖尿病患者31例（治療組20例，對照組11例），無患者因重大的藥物毒副作用退出試驗。

進入研究時，治療組與對照組在平均年齡，血壓， 身高體重指數(shù)（BMI），血脂，血糖以及糖化血紅蛋白未見統(tǒng)計學意義上的差異，見表1。研究對象均為高血脂患者，血糖水平及糖化血紅蛋白未見異常?；颊叩募易迨芳拔鼰燂嬀频攘晳T，未觀察到兩組有明顯區(qū)別，見表2。

他汀類藥物藥物組的患者血糖水平試驗初始值為（5.37±0.33）mmol/l，經(jīng)過48周的他汀類藥物治療，血糖最后檢測值為（6.03±0.94）mmol/l。其中21例病人被診斷為糖尿病，并行飲食控制治療。兩組間患者經(jīng)48周治療后血糖及糖化血紅蛋白水平的比較，見表3，未見明顯統(tǒng)計學意義差異。在研究過程中的患者血糖均值在正常范圍內波動。見圖1。本實驗中在他汀類藥物治療組共有20（6.64%）例診斷為新糖尿病患者，而在對照組有11（4.06%）例新糖尿病患者。他汀組的人年發(fā)病率為6.84/百人年，而對照組為4.10/百人年。相對危險度（RR）為1.67（95% 可信區(qū)間1.06，6.49），x2檢驗顯示P=0.015，他汀組新發(fā)糖尿病患者危險性相比對照組有明顯差異。見表4。

表1 實驗人群身體健康初始情況（±s）

治療組 對照組 P總數(shù) 301 271年齡（year） 47±3.3 50±5.2 ＞0.05體重（kg） 84.2±4.6 81.7±4.3 ＞0.05身高（m） 1.72±0.12 1.71±0.14 ＞0.05 BMI 28.4±2.8 27.6±2.4 ＞0.05總膽固醇（mmol/l） 7.92±1.54 8.26±2.01 ＞0.05血甘油三酯 4.31±1.67 4.55±1.74 ＞0.05低密度脂蛋白 4.1±1.21 4.1±1.10 ＞0.05血壓（mmHg） ＞0.05收縮壓 144±7 152±8 ＞0.05舒張壓 84±4 81±4 ＞0.05血糖（mmol/l） 5.37±0.33 5.46±0.29 ＞0.05糖化血紅蛋白（%） 4.30±0.22 4.5±0.19 ＞0.05

表2 實驗人群生活習慣情況 [n（%）]

表3 48周后患者血糖及糖化血紅蛋白的組間比較

表4 試驗兩組間新發(fā)糖尿病病例比較

圖1 治療組和對照組實驗人群48周血糖平均水平曲線

3 討 論

作為中國大陸地區(qū)第一個對他汀類降脂藥物的升血糖作用觀察的臨床試驗，患者的血糖濃度被持續(xù)觀察48周[1-5]。在本實驗中，在開始服用他汀類降脂藥物16～18周后患者血糖平均水平開始上升，且比對照組升高幅度大，但是整體血糖水平和對照組沒有統(tǒng)計學意義的差異[6-10]。作為一個隨機對照的臨床試驗，各種對健康的影響因素，如年齡，吸煙，飲酒等均未觀察到有明顯的組間差異。一個重要的影響血糖水平的因素是糖尿病新發(fā)病例診斷后的血糖控制，盡管新發(fā)糖尿病病例他汀組只有20例（6.64%）和對照組11例（4.06%），也有可能使得新發(fā)病例較多的一組實際血糖水平低于期望值。同理，糖化血紅蛋白的實際測量值也會低于期望值，其降低程度和該組新發(fā)糖尿病病例數(shù)有關。在本實驗中，治療組服用辛伐他汀片20 mg每天1次，為保守劑量，其血糖的升高與對照組比較無明顯差異[10-11]。

高脂血癥是糖尿病的高度相關危險因素，在應用他汀類降脂藥患者（40～60歲）群中，糖尿病發(fā)病率為6.84/百人年，近似于其他研究報道的人群的發(fā)病率，高于美國亞裔人群在2007年的發(fā)病率，其相對危險比是1.67（95%CI：1.06，6.49），具有明顯統(tǒng)計學意義（P=0.015），既服用他汀類降脂藥物患糖尿病的危險性比未服用該藥的高脂血癥患者高67%。此結果和大多數(shù)研究的結果類似。

本次試驗的研究對象年齡在糖尿病高發(fā)段（40～60之間），同時伴高脂血癥和高血壓，是糖尿病的高發(fā)易發(fā)人群，因此本實驗內的糖尿病發(fā)病率高過其他研究是正常的。其他危險因素校正過后，他汀組的發(fā)病率仍比對照組高67%，因此在臨床應用中，這種致糖尿病風險性是需要臨床醫(yī)生衡量的[13-15]。但在實際臨床應用中，臨床醫(yī)生需要考慮的不僅僅是風險，還要考慮其用藥的受益，按照歐洲糖尿病治療指南，他汀類藥物降低心血管病危險的作用收益是遠大于其致糖尿病引起的風險的[16]。在臨床控制高膽固醇的治療中，臨床醫(yī)生必須警惕患者的血糖水平變化及糖尿病發(fā)病的危險性。

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