毛秋霞 張婉璐 李文銳 趙思佳 孫建方 崔盤根 李誠(chéng)讓

210042南京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病醫(yī)院皮膚科［毛秋霞（現(xiàn)在南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江陰醫(yī)院 江陰市中醫(yī)院皮膚科，214400）、張婉璐、李文銳、趙思佳、崔盤根、李誠(chéng)讓］，病理科（孫建方）

·論著·

伴反向Gottron丘疹的皮肌炎三例

毛秋霞 張婉璐 李文銳 趙思佳 孫建方 崔盤根 李誠(chéng)讓

210042南京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病醫(yī)院皮膚科［毛秋霞（現(xiàn)在南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江陰醫(yī)院 江陰市中醫(yī)院皮膚科，214400）、張婉璐、李文銳、趙思佳、崔盤根、李誠(chéng)讓］，病理科（孫建方）

報(bào)道3例伴反向Gottron丘疹的皮肌炎。3例中，男2例，女1例，年齡分別為43、41、46歲，病程1、6、7個(gè)月。反向Gottron丘疹表現(xiàn)為指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)掌側(cè)丘疹，2例呈線狀排列。1例伴間質(zhì)性肺炎，3例有肌炎表現(xiàn)，2例抗核抗體陰性。1例反向Gottron丘疹組織病理示灶性基底細(xì)胞液化變性，真皮淺層血管周圍見淋巴細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。3例早期系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療3個(gè)月后，肌無力、肌痛癥狀明顯改善，但反向Gottron丘疹無明顯改善，1例治療1年后掌側(cè)皮疹明顯減輕。

皮肌炎；肺疾病，間質(zhì)性；反向Gottron丘疹

皮肌炎（dermatomyositis，DM）是一種主要累及皮膚和肌肉的自身免疫性結(jié)締組織病，常見特征性皮損包括Heliotrope征、Gottron丘疹、Gottron征等，反向 Gottron 丘疹少見［1?5］?，F(xiàn)報(bào)道 3 例伴反向Gottron丘疹的皮肌炎。

臨床資料

例1男，43歲，因手掌、手指關(guān)節(jié)處紅色丘疹1個(gè)月于2015年3月就診。患者1個(gè)月前于滑雪后出現(xiàn)手掌、手指紅色丘疹，無瘙癢、疼痛，無咳嗽、咳痰、氣促等呼吸道癥狀。既往史和家族史無特殊。皮膚科檢查：指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)掌側(cè)以及手掌紅色線狀、輕度角化性丘疹（圖1A）。實(shí)驗(yàn)室檢查：類風(fēng)濕因子27.2 IU/ml（參考值 ＜ 20 IU/ml），血尿常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、腫瘤標(biāo)志物、免疫學(xué)檢查（抗核抗體、抗可提取性核抗原抗體、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體等）均正常。胸部CT示右肺中葉肺炎。暫予口服羥氯喹200 mg/d，局部外用復(fù)方倍他米松軟膏，治療1個(gè)月后，原有皮疹無消退，出現(xiàn)一過性肘關(guān)節(jié)和大腿肌肉酸痛。2015年4月復(fù)診。實(shí)驗(yàn)室檢查：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶140 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶79 U/L，乳酸脫氫酶 261 U/L（參考值80～ 240 U/L），肌酸激酶正常，類風(fēng)濕因子正常。肌電圖、肺功能正常。手掌丘疹組織病理：角化過度伴角化不全，棘層不規(guī)則增生肥厚，灶性基底細(xì)胞液化變性，真皮淺層血管周圍見淋巴細(xì)胞為主的炎細(xì)胞浸潤(rùn)，血管炎改變不明顯（圖1B）?？紤]：結(jié)締組織?。拷o予潑尼松10 mg/d口服。隨訪2月余，患者逐漸出現(xiàn)面頸部、耳部、上肢紅斑、丘疹，指端紅斑，掌指關(guān)節(jié)、指間關(guān)節(jié)伸側(cè)紅斑丘疹（圖1C），同時(shí)四肢近端肌肉酸痛漸明顯。體檢：肌力Ⅳ級(jí)。胸部CT示右肺小結(jié)節(jié)，核磁共振示肌肉輕度水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶70.8 U/L，肌酸激酶同工酶15 U/L（1～ 10 U/L），肌酸激酶正常?；颊叽舜尉芙^行肌電圖、肌肉及典型皮疹組織病理檢查?；仡櫜∈?，查閱文獻(xiàn)［1］，本例患者掌側(cè)丘疹考慮為反向Gottron丘疹。診斷：皮肌炎。治療：口服潑尼松25 mg/d、他克莫司 3 mg/d，治療半個(gè)月后，肌無力、肌痛癥狀開始改善，潑尼松逐漸減量至10 mg/d，他克莫司逐漸減量至1 mg/d，環(huán)磷酰胺0.4 g半月1次，3個(gè)月后肌無力、肌痛癥狀明顯改善，1年后掌側(cè)皮損減輕（圖1D）。

例2女，41歲，因面頸部、手部紅斑、丘疹伴瘙癢6個(gè)月，雙上肢肌無力1個(gè)月于2015年6月就診?；颊?個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)面頸部紅斑，手指關(guān)節(jié)伸側(cè)、掌側(cè)紅色丘疹，伴瘙癢。1個(gè)月前出現(xiàn)雙上肢肌肉無力、疼痛，伴腕關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)疼痛。有氣促，無發(fā)熱、咳嗽、咳痰等不適。體檢：雙上肢肌肉壓痛，肌力Ⅳ級(jí)。胸部CT示間質(zhì)性肺炎。皮膚科檢查：面部腫脹性紅斑，頸部V形紅斑（圖2A），指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)掌側(cè)腫脹性紅色丘疹（反向Gottron丘疹）（圖2B），指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)伸側(cè)丘疹（Gottron丘疹）（圖2C）。實(shí)驗(yàn)室檢查：乳酸脫氫酶327 IU/L。血常規(guī)、肌酸激酶、紅細(xì)胞沉降率、肌電圖、自身免疫抗體等檢查均正常。左上肢三角肌組織病理：橫紋肌纖維腫脹、均質(zhì)化改變，橫紋消失，纖維間淋巴組織細(xì)胞浸潤(rùn)，可見一厚壁血管，管周致密淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)（圖2D）。診斷：皮肌炎。治療：口服甲潑尼龍40 mg/d，羥氯喹200 mg/d，嗎替麥考酚酯分散片0.5 g/d，外用鹵米松乳膏。治療1周后，肌無力、肌痛、關(guān)節(jié)痛、氣促癥狀開始改善，甲潑尼龍逐漸減量至12 mg/d，3個(gè)月后肌無力、肌痛、關(guān)節(jié)痛、氣促癥狀明顯改善，皮損無明顯變化。

圖1 例1皮疹及組織病理表現(xiàn) 1A：指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)掌側(cè)以及手掌的紅色線狀、輕度角化性丘疹（反向Gottron丘疹）；1B：手掌丘疹組織病理：角化過度伴角化不全，棘層不規(guī)則增生肥厚，灶性基底細(xì)胞液化變性，真皮淺層血管周圍見淋巴細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)（HE×50）；1C：掌指關(guān)節(jié)、指間關(guān)節(jié)伸側(cè)紅斑丘疹（Gottron丘疹）；1D：治療1年后皮損減輕

例3男，46歲，因全身紅斑和四肢肌無力、肌痛7個(gè)月于2015年6月就診?；颊?個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)全身泛發(fā)性紅斑，四肢近端肌無力、肌痛。無發(fā)熱、咳嗽、咳痰、氣促等其他癥狀。體檢：四肢近端肌力Ⅳ級(jí)，肌肉壓痛。胸部CT正常。皮膚科檢查：雙上瞼、頸部、上胸部、肩背部、臀部、四肢紅斑，伴皮膚異色改變（圖3A、3B），指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)掌側(cè)以及腕關(guān)節(jié)屈側(cè)紅色輕度角化性丘疹（反向Gottron丘疹）（圖3C），指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)伸側(cè)丘疹（Gottron丘疹）（圖3D）。實(shí)驗(yàn)室檢查：肌酸激酶358 IU/L（26～ 218 IU/L），丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶58 IU/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶68 IU/L，乳酸脫氫酶373 IU/L，抗核抗體1∶160，抗Jo?1抗體等其他抗體均陰性?；颊呔芙^行肌電圖或肌肉、皮疹組織病理檢查。診斷：皮肌炎。治療：口服甲潑尼龍64 mg/d、羥氯喹200 mg/d、甲氨蝶呤每周7.5 mg，外用倍他米松乳膏。治療半個(gè)月后肌無力、肌痛癥狀開始改善，甲潑尼龍逐漸減量至28 mg/d，3個(gè)月后肌無力、肌痛癥狀明顯改善，皮損無明顯變化。

圖2 例2皮損及組織病理表現(xiàn) 2A：面部腫脹性紅斑，頸部V形紅斑；2B：指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)掌側(cè)腫脹性紅色丘疹（反向Gottron丘疹）；2C：指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)伸側(cè)丘疹（Gottron丘疹）；2D：左上肢三角肌組織病理：橫紋肌纖維腫脹，均質(zhì)化改變，橫紋消失，纖維間淋巴組織細(xì)胞浸潤(rùn)，可見一厚壁血管，管周致密的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)（HE×50）

圖3 例3皮損表現(xiàn) 3A：雙上瞼紫紅斑；3B：頸部、上胸部紅斑，伴皮膚異色改變圖；3C：指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)掌側(cè)以及腕關(guān)節(jié)屈側(cè)輕度角化紅色丘疹（反向Gottron丘疹）；3D：指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)伸側(cè)丘疹（Gottron丘疹）

討 論

1975年Bohan和Peter［6］提出的皮肌炎診斷標(biāo)準(zhǔn)已被廣泛接受和應(yīng)用。2004年歐洲神經(jīng)肌肉疾病中心和美國(guó)肌肉研究協(xié)作組（ENMC）提出另一種特發(fā)性炎癥性肌病分類診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。近年來肌肉免疫病理學(xué)、肌炎特異性自身抗體以及肌肉成像新技術(shù)如肌肉核磁共振已被引入皮肌炎新的診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］。我們報(bào)道的3例患者均有近端肌群對(duì)稱性肌無力及典型皮膚損害Gottron丘疹。例1患者肌肉核磁共振示肌肉輕度水腫；例2患者肌肉活檢示肌炎改變；例3患者肌酸激酶升高。根據(jù)上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，3例患者均擬診為皮肌炎。2012年Quinter等［2］報(bào)道3例皮肌炎兒童出現(xiàn)手指關(guān)節(jié)掌側(cè)丘疹，并提出反向Gottron丘疹的概念。反向Gottron丘疹指皮肌炎患者掌側(cè)出現(xiàn)形態(tài)不一、扁平丘疹，類似經(jīng)典的Gottron丘疹，亦累及指掌側(cè)中部、關(guān)節(jié)皮膚，在近指間關(guān)節(jié)有線狀或三角形排列趨勢(shì)［9］。Quinter等［2］報(bào)道的3例皮肌炎患兒，均出現(xiàn)反向Gottron丘疹，其中1例皮損組織病理顯示真皮淺層血管周圍淋巴組織細(xì)胞浸潤(rùn)，缺乏基底細(xì)胞空泡化和真皮黏蛋白沉積。Fiorentino等［10］報(bào)道的3例患者皮損組織病理顯示真皮淺層血管周圍淋巴組織細(xì)胞浸潤(rùn)，黏蛋白沉積，局灶性或缺乏基底細(xì)胞液化變性。我們報(bào)道的3例皮肌炎患者，均出現(xiàn)反向Gottron丘疹，表現(xiàn)為指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)掌側(cè)丘疹，其中例1、例2丘疹呈線狀排列。例1患者的反向Gottron丘疹組織病理顯示灶性基底細(xì)胞液化變性，真皮淺層血管周圍見淋巴細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。在以往的病例中，反向Gottron丘疹均與其他皮肌炎典型皮損如Heliotrope征、Gottron丘疹、Gottron征同時(shí)出現(xiàn)。而本文例1是首例以反向Gottron丘疹為首發(fā)表現(xiàn)而不伴有其他皮肌炎臨床表現(xiàn)的病例。

多項(xiàng)研究提示［11?13］，抗黑素瘤分化相關(guān)蛋白 5（MDA5）抗體與間質(zhì)性肺炎、掌丘疹密切相關(guān)。對(duì)于皮肌炎患者并發(fā)急性/亞急性間質(zhì)性肺炎應(yīng)考慮立即進(jìn)行強(qiáng)化免疫抑制治療［14］。本文患者1例伴間質(zhì)性肺炎，3例均有肌炎表現(xiàn)，2例抗核抗體陰性。由于缺乏條件，未對(duì)3例患者行抗MDA5抗體檢查。Sasaki等［4］報(bào)道1例伴反向Gottron丘疹的皮肌炎患者，間質(zhì)性肺炎迅速惡化2周后死于多器官功能衰竭。Fujimoto等［5］報(bào)道1例伴反向Gottron丘疹的皮肌炎患者，出現(xiàn)急性間質(zhì)性肺炎，3個(gè)月后死于呼吸衰竭。Kameda等［14］發(fā)現(xiàn)16例伴反向Gottron丘疹的皮肌炎患者中，14例（87.5%）伴急性/亞急性間質(zhì)性肺炎，59例不伴反向Gottron丘疹的皮肌炎患者中，僅有8例（13.6%）伴發(fā)急性/亞急性間質(zhì)性肺炎。上述文獻(xiàn)表明伴反向Gottron丘疹的皮肌炎患者伴發(fā)間質(zhì)性肺炎的嚴(yán)重性或死亡率高于普通皮肌炎患者。因此，伴有反向Gottron丘疹的皮肌炎患者需警惕有無間質(zhì)性肺炎。

［1］Muro Y,Sugiura K,Akiyama M.Cutaneous manifestations in dermatomyositis:key clinicaland serologicalfeatures?a comprehensive review［J］.Clin Rev Allergy Immunol,2016,51（3）:293?302.DOI:10.1007/s12016?015?8496?5.

［2］Quinter SD,Chiu YE,Lyon VB,et al.Inverse Gottron′s papules:an unusual cutaneous manifestation of juvenile dermatomyositis［J］.Pediatr Dermatol,2012,29（5）:641 ?644.DOI:10.1111/j.1525?1470.2011.01585.x.

［3］del PJ,Almagro M,Martínez W,et al.Dermatomyositis and mucinosis［J］.Int J Dermatol,2001,40（2）:120?124.

［4］Sasaki Y,Okuyama R,Tsunoda T,et al.Keratotic palmar papules in a dermatomyositis patient preceding the development of interstitial pneumonia［J］.Dermatology,2007,215（2）:169?170.DOI:10.1159/000104272.

［5］Fujimoto N,Honda S,Wakabayashi M,et al.Anti?MDA?5 anti?body positive bullous dermatomyositis with palmar papules comp?licating rapidly progressive interstitial lung disease［J］.Mod Rheumatol,2016,26（4）:614?616.DOI:10.3109/14397595.2014.908811.

［6］Bohan A,Peter JB.Polymyositis and dermatomyositis（first of two parts）［J］.N Engl J Med,1975,292（7）:344?347.DOI:10.1056/NEJM197502132920706.

［7］Hoogendijk JE,Amato AA,Lecky BR,et a1.119th ENMC international workshop:trial design in adult idiopathic inflam?matory myopathies,with the exception of inclusion bodymyositis,10?12 October 2003,Naarden,The Netherlands［J］.Neuromuscul Disord,2004,14（5）:337?345.DOI:10.1016/j.nmd.2004.02.006.

［8］Iaccarino L,Ghirardello A,Bettio S,et a1.The clinical features,diagnosis and classification of dermatomyositis［J］.J Autoimmun,2014,48?49:122?127.DOI:10.1016/j.jaut.2013.11.005.

［9］楊瑩,曹元華,閆楨楨,等.皮肌炎的皮膚表現(xiàn)及其意義［J］.中華皮膚科雜志,2013,46（6）:450?453.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2013.06.031.

［10］Fiorentino D,Chung L,Zwerner J,et al.The mucocutaneous and systemic phenotype of dermatomyositis patients with antibodies to MDA5 （CADM ?140）:a retrospective study［J］.J Am Acad Dermatol,2011,65（1）:25?34.DOI:10.1016/j.jaad.2010.09.016.

［11］Hoshino K,Muro Y,Sugiura K,et al.Anti?MDA5 and anti?TIF1?gamma antibodies have clinical significance for patients with dermatomyositis［J］.Rheumatology（Oxford）,2010,49（9）:1726?1733.DOI:10.1093/rheumatology/keq153.

［12］Chaisson NF,Paik J,Orbai AM,et al.A novel dermato?pulmonary syndrome associated with MDA?5 antibodies:report of 2 cases and review of the literature［J］.Medicine（Baltimore）,2012,91（4）:220?228.DOI:10.1097/MD.0b013e3182606f0b.

［13］Koga T,Fujikawa K,Horai Y,et al.The diagnostic utility of anti?melanoma differentiation?associated gene 5 antibody testing for predicting the prognosis of Japanese patients with DM［J］.Rheumatology（Oxford）,2012,51（7）:1278?1284.DOI:10.1093/rheumatology/ker518.

［14］Kameda H,Nagasawa H,Ogawa H,et al.Combination therapy with corticosteroids,cyclosporin A,and intravenouspulse cyclophosphamide for acute/subacute interstitial pneumonia in patients with dermatomyositis［J］.J Rheumatol,2005,32（9）:1719?1726.

Three cases of dermatomyositis presenting with inverse Gottron′s papules

Mao Qiuxia,Zhang Wanlu,Li Wenrui,Zhao Sijia,Sun Jianfang,Cui Pan′gen,Li Chengrang
Department of Dermatology,Hospital of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China（Mao QX［current affiliation:Department of Dermatology,Jiangyin Hospital of Traditional Chinese Medicine,Affiliated to Nanjing University of Chinese Medicine,Jiangyin 214400,Jiangsu,China］,Zhang WL,Li WR,Zhao SJ,Cui PG,Li CR）;Department of Pathology,Hospital of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China（Sun JF）

Li Chengrang,Email:nylcr72@163.com

Three cases of dermatomyositis presenting with inverse Gottron′s papules were reported.Of the 3 patients,there were 2 males and 1 female aged 43,41 and 46 years respectively,whose disease durations were 1,6,7 months respectively.Inverse Gottron′s papules manifested as papules overlying the palmar aspect of the metacarpal and interphalangeal joints,which were arranged in a linear pattern in 2 cases.Of the 3 cases,1 presented with interstitial pneumonia,3 with myositis,and 2 showed negative anti?nuclear antibody test.Histopathological examination of inverse Gottron′s papules in 1 case revealed focal liquefaction degeneration of basal cells and perivascular infiltration with inflammatory cells,especially lymphocytes,in the superficial dermis.The 3 patients

oral glucocorticoids and immunosuppressive agents in the early period of treatment.After 3?month treatment,clinical symptoms including muscle weakness and muscle pain were improved evidently,but no obvious improvement in inverse Gottron′s papules was observed.After 1?year treatment,these papules on the palmar aspect were markedly relieved in 1 case.

Dermatomyositis;Lung diseases,interstitial;Inverse Gottron′s papules

Fund programs:National Natural Science Foundation of China（81472872）;CAMS Innovation Fund for Medical Sciences（2016?I2M?1?002）

李誠(chéng)讓，Email：nylcr72@163.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2017.12.004

國(guó)家自然科學(xué)基金（81472872）；中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2016?I2M?1?002）

2016?12?07）

朱思維 顏艷）