蔄茂強(qiáng) 馬琳 Peter M Elias 胡立志

94121舊金山，美國舊金山退伍軍人醫(yī)療中心、美國北加州研究教育所和加利福尼亞大學(xué)舊金山分校醫(yī)學(xué)院皮膚科（蔄茂強(qiáng)、Peter M Elias）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科（馬琳）；天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)學(xué)院（胡立志）

·綜述·

表皮生理功能改變?cè)谔貞?yīng)性皮炎皮膚瘙癢發(fā)生中的作用

蔄茂強(qiáng) 馬琳 Peter M Elias 胡立志

94121舊金山，美國舊金山退伍軍人醫(yī)療中心、美國北加州研究教育所和加利福尼亞大學(xué)舊金山分校醫(yī)學(xué)院皮膚科（蔄茂強(qiáng)、Peter M Elias）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科（馬琳）；天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)學(xué)院（胡立志）

瘙癢是指皮膚對(duì)于刺激所導(dǎo)致搔抓反應(yīng)的欲望，很多系統(tǒng)和皮膚疾病均可導(dǎo)致皮膚瘙癢，根據(jù)起源的不同可將瘙癢分為不同的類型。皮膚型瘙癢是由于皮膚病變而導(dǎo)致的瘙癢，是臨床最常見的瘙癢類型［1］。皮膚型瘙癢患者往往伴有表皮生理功能（包括表皮通透屏障功能、角質(zhì)層含水量和表皮酸堿度）異常，如銀屑病、濕疹和特應(yīng)性皮炎。改善表皮功能可能是治療特應(yīng)性皮炎患者皮膚瘙癢及相關(guān)疾?。òɑ颊呱詈退哔|(zhì)量）的有效方法。

一、瘙癢的發(fā)生機(jī)制和傳導(dǎo)通路

引起皮膚瘙癢的主要局部介質(zhì)包括組胺、P物質(zhì)、蛋白激酶、白三烯B4、緩激肽、乙酰膽堿、前列腺素E2、5羥色胺和白細(xì)胞介素31（IL?31）等。這些皮膚局部介質(zhì)主要來源于角質(zhì)形成細(xì)胞和炎癥細(xì)胞。如T細(xì)胞可產(chǎn)生IL?31，IL?31在銀屑病、特應(yīng)性皮炎和結(jié)節(jié)性癢疹等瘙癢性皮膚病中的表達(dá)明顯升高；肥大細(xì)胞等可產(chǎn)生白三烯B4，特應(yīng)性皮炎患者皮膚中白三烯B4的表達(dá)明顯升高；嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞可合成組胺和蛋白激酶。角質(zhì)形成細(xì)胞可以產(chǎn)生組胺、前列腺素E2和緩激肽。此外，C神經(jīng)纖維末稍受刺激后可釋放P物質(zhì)。引起皮膚局部瘙癢的主要介質(zhì)及介質(zhì)的主要來源見表1［2?4］。介質(zhì)不僅可由一種細(xì)胞分泌，也可由多種細(xì)胞相互作用產(chǎn)生，一些炎癥介質(zhì)既可以直接引起瘙癢，也可以刺激其他炎癥細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的致癢介質(zhì)。如角質(zhì)形成細(xì)胞可分泌脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2、組胺以及炎癥細(xì)胞因子［5?6］。此外，雖然角質(zhì)形成細(xì)胞本身不能合成白三烯B4，但是中性粒細(xì)胞可以將白三烯A4轉(zhuǎn)運(yùn)到角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)，在白三烯A4水解酶的作用下角質(zhì)形成細(xì)胞將白三烯A4轉(zhuǎn)化成白三烯B4，產(chǎn)生致癢作用。綜上所述，皮膚瘙癢（尤其是炎癥性皮膚病所致的瘙癢）可由多種細(xì)胞多介質(zhì)共同作用而引起。

表1 引起皮膚局部瘙癢的主要介質(zhì)及其來源

圖1 癢的產(chǎn)生及其主要傳導(dǎo)通路 角質(zhì)形成細(xì)胞和炎癥細(xì)胞均可分泌炎癥細(xì)胞因子激活表皮C神經(jīng)纖維的受體，經(jīng)由脊神經(jīng)節(jié)-脊髓丘腦束將信號(hào)傳至丘腦而引起癢感。角質(zhì)形成細(xì)胞既可以刺激炎癥細(xì)胞分泌炎癥細(xì)胞因子致癢，也可以直接作用于表皮C神經(jīng)纖維而致癢

皮膚癢感的傳導(dǎo)神經(jīng)纖維主要是慢傳導(dǎo)無髓鞘C纖維（包括機(jī)械刺激不敏感型和機(jī)械及熱刺激敏感型）和有髓鞘Aδ纖維［7?9］。由于組胺和非組胺類介質(zhì)分別激活不同的神經(jīng)元，所以，當(dāng)這些介質(zhì)在皮膚局部增多時(shí)，可通過組胺和非組胺途徑激活位于真表皮交界處的神經(jīng)末梢，經(jīng)脊丘束傳導(dǎo)至丘腦而導(dǎo)致癢感（圖1）。當(dāng)然這種分類并非絕對(duì)，大約有2%的神經(jīng)元對(duì)組胺和非組胺刺激均敏感［10］。組胺途徑可分為瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1（transient receptor potential vanilloid receptor 1，TRPV1）陽性和TRPV1陰性途徑。組胺受體（Hr）系G蛋白偶聯(lián)受體，其中，H1r、H3r和H4r均表達(dá)于支配感覺神經(jīng)元。當(dāng)組胺與相應(yīng)感覺神經(jīng)元的受體結(jié)合后，激活磷脂酶A2和脂加氧酶，繼而導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流和激活TRPV1，產(chǎn)生內(nèi)流電流，最終導(dǎo)致癢感。在培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞中，如果僅有TRPV1或組胺受體的表達(dá)，用TRPV1阻滯劑能減輕組胺所致的內(nèi)向電流，這一途徑稱為組胺-TRPV1陽性途徑。在組胺-TRPV1陽性途徑中，組胺與H4r結(jié)合后，可激活磷脂酶C生成三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯［11］。IP3引起鈣離子內(nèi)流并激活TRPV1，而甘油二酯能直接激活TRPV1，導(dǎo)致癢感。還有一類亞型C神經(jīng)纖維同時(shí)表達(dá)H1r和磷脂酶Cβ3，組胺可以通過磷脂酶Cβ3?TRPV1信號(hào)通路引起瘙癢［12］?？菇M胺制劑能抑制激活蛋白激酶激活受體1（protease activated receptor 1，PAR1）和 PAR3所致的瘙癢，提示組胺-PAR通路在皮膚瘙癢中的作用［13］。通常經(jīng)組胺途徑引起瘙癢的神經(jīng)纖維屬于機(jī)械刺激不敏感型C纖維，也有部分神經(jīng)纖維對(duì)機(jī)械刺激不敏感而對(duì)組胺敏感，組胺激活這類神經(jīng)纖維產(chǎn)生的癢感屬于TRPV1陰性途徑。非組胺途徑主要是通過PAR介導(dǎo)激活對(duì)機(jī)械刺激敏感C神經(jīng)纖維而導(dǎo)致癢感。PAR也屬于G蛋白偶聯(lián)受體，共有4個(gè)亞型（PAR1～4），都表達(dá)于神經(jīng)元［14?15］。在癢感的形成過程中，不同的致癢介質(zhì)激活不同的PAR亞型，如，Mucunain（刺毛黎豆的成分）通過激活PAR2與PAR4致癢；絲氨酸蛋白酶（serine protease，主要來自角質(zhì)形成細(xì)胞）和類胰蛋白酶（tryptase，主要來自肥大細(xì)胞）則是通過PAR2致癢。在特應(yīng)性皮炎中，主要是絲氨酸蛋白酶-PAR2通路參與癢感的發(fā)生。此外，有些感覺神經(jīng)元能同時(shí)表達(dá)IL?31受體、TRPV1和瞬時(shí)受體電位錨蛋白亞型1（transient receptor potential cation channel ankyrin subtype 1，TRPA1），IL?31是通過TRPV1和TRPA1引起瘙癢［3］。而具體到特應(yīng)性皮炎，其皮膚瘙癢的發(fā)生是多介質(zhì)介導(dǎo)、諸多信號(hào)傳遞通路參與的復(fù)雜過程。

圖2 表皮功能改變?cè)谔貞?yīng)性皮炎瘙癢發(fā)生中的作用機(jī)制 主要表皮功能改變包括：表皮通透屏障功能降低、角質(zhì)層含水量減少和角質(zhì)層pH升高。表皮通透屏障功能降低一方面通過促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞炎癥細(xì)胞因子釋放直接導(dǎo)致瘙癢，另一方面炎癥細(xì)胞因子促進(jìn)組織肥大細(xì)胞浸潤、炎癥因子分泌和蛋白激酶活化而導(dǎo)致瘙癢；角質(zhì)層含水量減少能導(dǎo)致炎癥細(xì)胞浸潤和和炎癥細(xì)胞因子釋放而導(dǎo)致瘙癢；角質(zhì)層pH升高可通過激活神經(jīng)纖維的PAR2受體而導(dǎo)致瘙癢。PAR2：蛋白激酶激活受體2

二、特應(yīng)性皮炎患者表皮生理功能改變對(duì)瘙癢發(fā)生的影響

特應(yīng)性皮炎患者的表皮生理功能改變主要包括表皮通透屏障功能降低、角質(zhì)層含水量減少和角質(zhì)層pH增高。這些功能的改變不僅能進(jìn)一步加重疾病，還能通過多種信號(hào)傳導(dǎo)通路引起皮膚瘙癢（圖2）。

1.表皮通透屏障功能：表皮通透屏障功能減低既是特應(yīng)性皮炎的發(fā)病誘因，也是結(jié)果。表皮通透屏障功能降低使致敏物更易進(jìn)入皮膚導(dǎo)致皮炎，當(dāng)皮炎發(fā)生后，表皮通透屏障功能進(jìn)一步降低。特應(yīng)性皮炎的嚴(yán)重程度與透皮失水率呈正相關(guān)，而透皮失水率與瘙癢程度呈正相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，動(dòng)物的搔抓次數(shù)與透皮失水率成正比。由此提示，表皮通透屏障功能降低與特應(yīng)性皮炎瘙癢的發(fā)生有關(guān)。首先，表皮通透屏障功能減低能刺激表皮合成和釋放炎癥因子，誘導(dǎo)朗格漢斯細(xì)胞、肥大細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤［16］。其次，表皮通透屏障功能減低能促進(jìn)T細(xì)胞浸潤、增殖和成熟。這樣角質(zhì)形成細(xì)胞和炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的各種致癢介質(zhì)可通過多種途徑刺激神經(jīng)纖維致癢。此外，表皮通透屏障功能減低可增加表皮絲氨酸蛋白激酶的表達(dá)和活性，繼而激活PAR2，最終致癢。PAR2能促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生胸腺間質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP），后者經(jīng)TRPA1通路致癢［17?18］。表皮通透屏障功能降低能使表皮神經(jīng)生長因子mRNA的表達(dá)增加20～30倍，神經(jīng)生長因子促進(jìn)神經(jīng)增生，最終導(dǎo)致表皮神經(jīng)纖維增多，也會(huì)增加皮膚對(duì)致癢介質(zhì)的敏感性。

2.角質(zhì)層酸堿度：角質(zhì)層酸堿度對(duì)表皮功能具有重要調(diào)節(jié)作用。角質(zhì)層pH值升高可延緩表皮通透屏障功能的恢復(fù)和誘發(fā)、加重特應(yīng)性皮炎［19］；降低角質(zhì)層pH不僅有利于表皮通透屏障功能的恢復(fù)，還可以預(yù)防和治療特應(yīng)性皮炎［20］。而特應(yīng)性皮炎可導(dǎo)致角質(zhì)層pH升高。動(dòng)物試驗(yàn)證明，pH升高可增加表皮激活胰肽釋放酶相關(guān)酶5的表達(dá)［21］，后者經(jīng)PAR2?TSLP通路不僅使特應(yīng)性皮炎加重，而且可通過TRPA1引起瘙癢［17?18］，同時(shí)，激活PAR2本身也能致癢。角質(zhì)層pH升高有利于金黃色葡萄球菌生長［22］，由金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的δ毒素能刺激肥大細(xì)胞，后者釋放組胺和細(xì)胞炎癥因子，導(dǎo)致疾病加重和瘙癢。特應(yīng)性皮炎患者用酸性水每日洗澡2次，平均60 d后，70%以上的患者皮膚金黃色葡萄球菌減少，癢感減輕［23］。這些證據(jù)表明，特應(yīng)性皮炎角質(zhì)層pH升高與瘙癢的發(fā)生有關(guān)。

3.角質(zhì)層含水量：皮膚干燥與多種原因引起的皮膚瘙癢有關(guān)。如老年瘙癢、血液透析和冬季瘙癢癥都與皮膚干燥有關(guān)［22］。而角質(zhì)層含水量降低是特應(yīng)性皮炎患者表皮生理功能改變的特點(diǎn)之一，其導(dǎo)致或加重瘙癢主要通過下列途徑：①增加表皮炎癥細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α、環(huán)氧合酶2、IL?1β及IL?8等的表達(dá)［24］，這些炎癥因子除通過刺激細(xì)胞分泌致癢介質(zhì)外，還能加重5羥色胺導(dǎo)致的癢；②促進(jìn)皮膚炎癥細(xì)胞浸潤和肥大細(xì)胞釋放組胺；③增加表皮神經(jīng)生長因子的表達(dá)和表皮神經(jīng)纖維的密度，繼而增加皮膚對(duì)致癢介質(zhì)的敏感性［25］；局部外涂保濕劑能防止由于皮膚干燥所導(dǎo)致的表皮神經(jīng)生長因子表達(dá)和神經(jīng)纖維密度增加，這可能是保濕劑止癢的機(jī)制之一；④增加TRPV1陽性以及TRPV1與TRPA1陽性感覺神經(jīng)元PAR2和緩激肽受體的表達(dá)［26］。由于TRPA1敲除的小鼠對(duì)皮膚干燥所導(dǎo)致的瘙癢明顯減輕，提示TRPA1在介導(dǎo)皮膚干燥所導(dǎo)致瘙癢中發(fā)揮重要作用［26］。在臨床上，改善角質(zhì)層含水量能緩解與皮膚干燥所導(dǎo)致的瘙癢，如晚期腎病、老年瘙癢和特應(yīng)性皮炎［27?28］。

綜上所述，皮膚瘙癢是由于致癢介質(zhì)作用于皮膚感覺神經(jīng)末梢而導(dǎo)致的搔抓欲望。特應(yīng)性皮炎表皮生理功能改變導(dǎo)致皮膚感覺神經(jīng)纖維密度增加，致癢介質(zhì)及其受體表達(dá)增多可加重瘙癢。因此，在防治伴有表皮生理功能異常的皮膚瘙癢時(shí)，改善表皮生理功能是值得一試的方法之一。

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蔄茂強(qiáng)，Email：mqman@hotmail.com；胡立志，Email：lizhihuleopard@yahoo.com

國家自然科學(xué)基金（81573075、81301360）；天津醫(yī)科大學(xué)基金（2013KY06）

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2017.12.024

志謝本文部分工作是在美國舊金山退伍軍人醫(yī)療中心完成

2016?12?02）

朱思維 顏艷）