張亞， 陳博宇， 商秀麗， 范國光

·中樞神經(jīng)影像學(xué)·

早期帕金森病患者腦白質(zhì)損害的擴散張量成像研究

張亞， 陳博宇， 商秀麗， 范國光

目的采用基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計方法分析(TBSS)早期帕金森病患者擴散張量成像(DTI)數(shù)據(jù)，研究早期帕金森病患者腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)損害情況及與運動癥狀的相關(guān)性。方法18例早期帕金森病(PD)患者(Hoehn-Yahr 1～2級)及22例健康志愿者(對照組)行DTI掃描，采用TBSS技術(shù)對兩組受試者的DTI數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，比較兩組受試者腦白質(zhì)纖維的部分各向異性(FA)值的差異，及其與帕金森病評估量表(UPDRS-Ⅲ)評分的相關(guān)性，測量并比較先發(fā)病側(cè)與對側(cè)大腦白質(zhì)的FA值。結(jié)果全腦分析顯示：與正常對照組相比，PD組雙側(cè)額頂部、放射冠、胼胝體和扣帶回的腦白質(zhì)FA值明顯減低(P<0.05)，且其范圍均與UPDRS-Ⅲ評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.479～-0.736，P<0.05)；早期PD患者先發(fā)病側(cè)大腦與對側(cè)大腦比較，后放射冠、頂葉及顳葉的腦白質(zhì)FA值的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論早期PD患者即可見腦白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)的改變，大腦白質(zhì)損害程度與PD患者運動癥狀有密切聯(lián)系，PD患者腦白質(zhì)損害的部位可能存在一定的順序。

帕金森??； 磁共振成像； 擴散張量成像； 纖維束示蹤空間統(tǒng)計分析； 部分各向異性

原發(fā)性帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一種慢性進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病，基本病理改變?yōu)楹谫|(zhì)紋狀體系統(tǒng)的神經(jīng)元變性壞死和腦白質(zhì)纖維損傷[1-3]。神經(jīng)病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)PD患者的皮層及白質(zhì)內(nèi)可見嗜酸性包涵體(Lewy小體)形成和沉積[4]，可能破壞軸突結(jié)構(gòu)而導(dǎo)致白質(zhì)纖維損傷。根據(jù)PD患者癥狀的嚴(yán)重程度將其分為早期和中晚期，即將Hoehn-Yahr 1.0～2.5級定義為早期，Hoehn-Yahr 3.0～5.0級定義為中晚期[5]。早期PD患者在常規(guī)影像學(xué)檢查時多無特異性影像表現(xiàn)，病理學(xué)研究證實PD患者只有在腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元缺失量達(dá)70%～80%時才會出現(xiàn)臨床癥狀[6]，因此PD的早期診斷較為困難。DTI可直觀顯示腦白質(zhì)纖維束的走行，在評估腦白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)方面較傳統(tǒng)MRI技術(shù)更為敏感[7]。部分各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)為DTI最常用的參數(shù)，它能反映水分子擴散的各向異性程度或水分子擴散過程的方向特異性，F(xiàn)A值大小主要受纖維束髓鞘的完整性、纖維束走行致密性及軸索的影響[8]。本研究通過對DTI掃描數(shù)據(jù)的分析來揭示早期PD患者大腦白質(zhì)纖維的損害情況，并分析大腦白質(zhì)損害與UPDRS-Ⅲ評分的相關(guān)性，旨在探討DTI對PD患者的診斷價值。

表1 兩組FA值有差異腦區(qū)的部位、范圍及與UPDRS-Ⅲ評分的相關(guān)系數(shù)

材料與方法

1.研究對象

將2015年5月-2016年5月在中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科帕金森病?？崎T診就診的18例早期帕金森病患者納入本研究。其中男6例、女12例；年齡47～80歲，平均(63.7±3.82)歲；平均病程(4.1±3.1)年。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2008年英國腦庫帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病、高血壓、高血脂或者有神經(jīng)或精神疾病者；②存在不可摘取的頭部金屬異物或假牙等影響圖像質(zhì)量者；③頭顱常規(guī)MRI檢查發(fā)現(xiàn)梗塞灶或其它器質(zhì)性病變者；④伴有癡呆不能配合檢查的患者。Hoehn-Yahr分級：1.0級6例，1.5級2例，2.0級10例。18例患者全部為右利手，其中3例左側(cè)肢體先發(fā)病，15例右側(cè)肢體先發(fā)病；UPDRS-Ⅲ評分為(18.5±7.1)分。主要臨床表現(xiàn)：肢體震顫和/或運動遲緩12例，步態(tài)不穩(wěn)伴肌肉僵直8例，語調(diào)改變伴注意力下降3例，伴隨抑郁1例，近期記憶力下降6例，睡眠障礙2例。采用簡易智力狀況檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)對所有患者的認(rèn)知功能進(jìn)行篩查。同期選取22例性別(P=0.919)、年齡(P=0.108)與患者組相匹配的健康志愿者作為對照組。本研究獲本院倫理委員會批準(zhǔn)，受試者均簽署知情同意書。

2.圖像采集

使用Siemens Magntom Verio 3.0T磁共振掃描儀和正交32通道相控陣頭線圈。DTI采用平面回波成像序列，掃描參數(shù)：TR 10300 ms，TE 95 ms，層厚2.0 mm，層間距0，層數(shù)63，視野256 mm×256 mm，采集矩陣128×128，激勵次數(shù)1，b值取0、1000 s/mm2，擴散方向64個，掃描時間11 min 42 s。

使用MRI studio(https://www.mristudio.org)軟件進(jìn)行圖像后處理。在胼胝體體部、雙側(cè)的前后放射冠、額葉、頂葉及顳葉內(nèi)FA值降低的區(qū)域選取感興趣區(qū)(ROI)，ROI大小盡量保持一致，面積為30～50 mm2，每個部位測量三次取平均值(圖1)。ROI的選取均由2位影像科醫(yī)師(從事腦功能成像研究)共同確定。

3.數(shù)據(jù)處理

使用MRIcron軟件轉(zhuǎn)換圖片為NIFTI格式。①預(yù)處理：運用FSL軟件(www.fmrib.ox.ac.uk/fsl)對圖像進(jìn)行渦流矯正和去除頭皮后生成FA圖。②圖像配準(zhǔn)：采用非線性配準(zhǔn)工具FNIRT，將FA圖與標(biāo)準(zhǔn)的蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)-152空間位置進(jìn)行配準(zhǔn)。③用所有校對后的FA圖制作出平均FA模板并生成平均 FA纖維骨架圖(圖1)，F(xiàn)A閾值設(shè)為0.2(可包括所有白質(zhì)部分，并排除其它組織和腦灰質(zhì))。④將上述所有標(biāo)準(zhǔn)化的 FA圖投射到平均FA纖維束骨架圖上，進(jìn)行統(tǒng)計分析。⑤標(biāo)準(zhǔn)化后的FA骨架通過Randomise工具對兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行兩獨立樣本t檢驗，對統(tǒng)計結(jié)果采用 FWE(family-wise error)進(jìn)行比較；采用TFCE(threshold-free cluster enhancement)方法進(jìn)行多重比較的校正，以校正后P<0.05 的區(qū)域為有差異統(tǒng)計學(xué)意義的部位，用偽彩色進(jìn)行顯示[9]。

4.統(tǒng)計分析

使用SPSS 22.0軟件對FA值與UPDRS-Ⅲ評分進(jìn)行相關(guān)性檢驗。對18例帕金森病患者先發(fā)病側(cè)大腦(15例右側(cè)肢體起病的右側(cè)大腦及3例左側(cè)肢體起病的左側(cè)大腦)，與其對側(cè)大腦的前后放射冠、額葉、頂葉及顳葉ROI的FA值進(jìn)行正態(tài)性檢驗，雙側(cè)額葉、頂葉及顳葉的FA值符合正態(tài)分布，即進(jìn)行配對t檢驗，而雙側(cè)前后放射冠的FA值不符合正態(tài)分布，則采用非參數(shù)Wilcoxon符號等級檢驗，比較上述部位先發(fā)病側(cè)與對側(cè)FA值的差異。

結(jié) 果

PD患者全腦分析結(jié)果顯示(表1)：與對照組比較，多個腦白質(zhì)區(qū)域FA值明顯降低，以雙側(cè)額頂部、胼胝體及雙側(cè)前后放射冠區(qū)最為明顯(圖2)；雙側(cè)上縱束、扣帶回FA值減低，左側(cè)內(nèi)囊及左側(cè)顳葉單側(cè)白質(zhì)區(qū)域FA值減低；雙側(cè)額枕葉下部白質(zhì)纖維、雙側(cè)外囊、穹隆柱及體部白質(zhì)區(qū)域FA值減低的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

相關(guān)性分析結(jié)果顯示：FA值明顯降低腦區(qū)的FA值與UPDRS-Ⅲ評分呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)見表1，這些腦區(qū)包括雙側(cè)前放射冠(圖3)、雙側(cè)后放射冠、胼胝體體部、雙側(cè)額葉(圖4)及右側(cè)頂葉。

圖1 FA纖維骨架圖，各部位ROI選取的示意圖。a) 雙側(cè)半卵圓中心； b) 雙側(cè)頂葉白質(zhì)； c)雙側(cè)額葉白質(zhì)； d) 雙側(cè)顳葉白質(zhì)； e)胼胝體體部。

圖2 FA圖顯示雙側(cè)額頂葉、左側(cè)顳葉和雙側(cè)前、后放射冠白質(zhì)的FA值下降(紅色區(qū)域)。

先發(fā)病側(cè)大腦與對側(cè)大腦的FA值及比較結(jié)果見表2。雙側(cè)后放射冠、頂葉及顳葉FA值的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，雙側(cè)前放射冠及額葉FA值的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2 雙側(cè)大腦ROI區(qū)FA值有統(tǒng)計差異的腦區(qū)

討 論

PD患者執(zhí)行能力障礙及認(rèn)知障礙與腦白質(zhì)廣泛損傷有關(guān)，尤其是額葉、頂葉、胼胝體、皮質(zhì)下-皮質(zhì)環(huán)路及海馬等部位，DWI顯示這些部位的擴散系數(shù)發(fā)生變化[10]。本研究分析得出早期PD患者的腦白質(zhì)損害不僅僅見于胼胝體、上縱束等較大的白質(zhì)纖維束，而且雙側(cè)放射冠、額枕葉及頂葉等部位的腦白質(zhì)的FA值亦廣泛減低。本研究結(jié)果與Nigro等[11]使用NBS(network-based statistic)分析發(fā)現(xiàn)早期PD相關(guān)的退行性改變與廣泛的腦白質(zhì)纖維損害有關(guān)的結(jié)論一致。腦白質(zhì)纖維具有連接各部位腦灰質(zhì)、信號傳遞及協(xié)調(diào)腦區(qū)之間的運作等功能，Hattori等[12]研究發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)損傷導(dǎo)致皮層之間斷連，使PD患者表現(xiàn)出認(rèn)知障礙和其它癥狀；PD患者白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)的改變先于認(rèn)知障礙的出現(xiàn)及其它功能的改變，腦白質(zhì)改變早于灰質(zhì)萎縮。以上文獻(xiàn)報道說明了帕金森病腦白質(zhì)纖維廣泛損害導(dǎo)致患者認(rèn)知障礙及其它癥狀的產(chǎn)生，這也與本研究中帕金森病患者多伴有語調(diào)改變、注意力下降、抑郁、記憶力下降以及睡眠障礙等臨床表現(xiàn)相吻合。

Wang等[13]研究發(fā)現(xiàn)，PD患者接近大腦皮質(zhì)的腦白質(zhì)纖維與運動控制相關(guān)的區(qū)域受到影響(如輔助運動區(qū))，并指出帕金森病患者的癥狀產(chǎn)生與控制運動的相關(guān)神經(jīng)通路的廣泛損傷有密切關(guān)系。有研究結(jié)果顯示，早期腦白質(zhì)FA值減低程度與UPDRS-Ⅲ評分降低呈負(fù)相關(guān)[14]。上述研究結(jié)果與本研究結(jié)果(雙側(cè)前后放射冠、胼胝體體部、雙側(cè)額葉及右側(cè)頂葉腦白質(zhì)FA值明顯減低，并與UPDRS-Ⅲ評分呈負(fù)相關(guān))基本一致。胼胝體FA值越低胼胝體損害越嚴(yán)重，則相應(yīng)的運動癥狀及非運動癥狀越明顯。Lee等[15]研究發(fā)現(xiàn)，運動遲緩的程度與額葉、枕葉、頂葉及顳葉FA的值呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，并且可見上縱束FA值明顯減低。上縱束連接額葉、頂葉及顳葉的大腦皮質(zhì)，上縱束的損傷會導(dǎo)致相應(yīng)皮質(zhì)的連接障礙，導(dǎo)致患者出現(xiàn)多種多樣的運動癥狀，如運動遲緩等。Gu等[16]對姿勢不穩(wěn)和步態(tài)困難的PD患者進(jìn)行研究，同樣發(fā)現(xiàn)上縱束FA值明顯減低，也間接驗證了以上研究結(jié)果的合理性。以上研究結(jié)論皆表明帕金森病患者運動癥狀的產(chǎn)生及發(fā)展與腦白質(zhì)纖維的損傷程度有密切關(guān)系。

圖3 相關(guān)性分析圖，右側(cè)前放射冠的FA值與UPDRS-Ⅲ評分具有負(fù)相關(guān)關(guān)系。 圖4 相關(guān)性分析圖，右側(cè)額葉白質(zhì)的FA值與UPDRS-Ⅲ評分具有負(fù)相關(guān)關(guān)系。

本研究結(jié)果顯示，PD患者先發(fā)病側(cè)同側(cè)大腦與對側(cè)大腦的后放射冠、頂葉及顳葉白質(zhì)的FA值有明顯差異，而發(fā)病側(cè)前放射冠及額葉白質(zhì)與對側(cè)FA值的無顯著差異，提示腦白質(zhì)損傷可能存在一定的先后順序。然而，可以導(dǎo)致兩側(cè)大腦FA值差異的因素較多，比如患者左右利手的影響，但本研究所納入的PD患者均為右利手，此類影響或許可以減小或消除。關(guān)于早期PD患者發(fā)病同側(cè)與對側(cè)大腦的相關(guān)研究目前并未見相關(guān)報道，PD患者早期白質(zhì)損傷是否存在先后順序以及按照怎樣的順序進(jìn)行目前并未明確，尚需在以后的研究中進(jìn)一步探究。

在以往帕金森病的擴散張量成像研究中多采用手動勾畫的方法來選擇局部感興趣區(qū)進(jìn)行測量和分析，這種方法可能在一定程度上受到主觀因素的影響[17]。本研究使用TBSS技術(shù)對全腦所有白質(zhì)纖維進(jìn)行統(tǒng)計分析，從而彌補了傳統(tǒng)手動方法的局限性及主觀誤差。但本研究具有一定的局限性：研究所涉及的受試者樣本量較小，且未能根據(jù)臨床癥狀等進(jìn)行分組比較，后續(xù)研究中需增加樣本量做更深入的相關(guān)研究。

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DiffusiontensorimagingofwhitematterinjuryinearlystageofParkinson'sdisease

ZHANG Ya,CHEN Bo-yu, SHANG Xiu-li, et al.

Department of Radiology,the First Affiliated Hospital of Chinese Medical University,Shengyang 110001,China

Objective:To observe the change of brain white matter structure and the correlation with motor symptoms in PD,and to evaluate the differences of the fractional anisotropy (FA) within white brain matter between patients with PD and normal control (NC) using TBSS.MethodsDTI data of 18 PD and 22 NC were compared by hypothesis-free whole-brain analysis algorithm (TBSS) focusing on global white matter microstructural deterioration.The areas with reduced FA values were selected and the relevance of FA values in these areas with the scores assessed by the unified Parkinson's disease rating scale (UPDRS-Ⅲ) was analyzed,and the difference of white matter FA values between the first onset and the contralateral side was compared.ResultsCompared with NC group,the FA values in the PD group significantly decreased in the white mater,including frontal and parietal region,corona radiate,corpus callosum and cingulated gyrus (P<0.05);and there was an negative correlation between the FA values and UPDRS-Ⅲ scores.There was statistically significant difference in white matter FA value of corona radiate,lateral parietal lobe and tempral lobe between the involved side and the contralateral side (P<0.05).ConclusionIn the early stage of PD,there are already microstructual deteriorations of white mater.The brain white matter damage is closely related to PD patients motor symptoms,and PD early cerebral white matter damage may exist a certain order.

Parkinson disease； Diffusion tensor imaging； Tract-based spatial statistics analysis； Fractional anisotropy

110001 沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科(張亞、陳博宇、范國光)，神經(jīng)內(nèi)科(商秀麗)

張亞(1990-)，女，河北邯鄲人，住院醫(yī)師，碩士研究生，主要從事神經(jīng)影像診斷工作。

范國光，E-mail：fanguog@sina.com

R445.2； R742

A

1000-0313(2017)12-1248-04

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.12.009

2017-03-02

2017-06-10)