李新貴

(安徽省兒童醫(yī)院藥劑科， 安徽 合肥 230051)

微生態(tài)制劑也稱微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，是用正常微生物或某些對(duì)微生物生長繁殖起促進(jìn)作用的物質(zhì)制成的制劑,其成分主要包括活菌﹑死菌及菌體成分代謝產(chǎn)物三大類,目前，國際上已將其分成益生菌﹑益生元和合生元3個(gè)類型[1]。臨床應(yīng)用的微生態(tài)制劑，多為益生菌類制劑及部分益生元產(chǎn)品。近年來隨著微生態(tài)理論研究的不斷深入，微生態(tài)制劑的使用范圍亦不斷擴(kuò)大，已成為人們治療和保健的重要工具。現(xiàn)將醫(yī)用益生菌類微生態(tài)制劑的主要臨床應(yīng)用歸納整理，將其可能的作用機(jī)制加以梳理，以增加對(duì)微生態(tài)療法的認(rèn)識(shí)，從而更規(guī)范的使用微生態(tài)制劑；通過對(duì)微生態(tài)制劑已知臨床應(yīng)用的了解，嘗試其可能的或其他領(lǐng)域的應(yīng)用，進(jìn)而更廣泛的使用微生態(tài)制劑。

1 益生菌類微生態(tài)制劑的主要臨床應(yīng)用

1.1在防治腹瀉及相關(guān)性疾病中的應(yīng)用

1.1.1在感染性腹瀉中的應(yīng)用 細(xì)菌﹑病毒等腸道感染時(shí)便會(huì)引起感染性腹瀉，腹痛﹑腹瀉是其主要癥狀。感染性腹瀉是微生態(tài)制劑最主要的適應(yīng)證。李梅君[2]曾將68例感染性腹瀉患兒隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組單用美洛西林進(jìn)行抗菌藥物治療，觀察組在抗菌藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合微生態(tài)制劑治療；結(jié)果對(duì)照組總有效率為64.7%，而觀察組卻高達(dá)91.2%，顯示良好的治療效果；觀察組的其他各項(xiàng)治療指標(biāo)也明顯優(yōu)于對(duì)照組。吉輝[3]也回顧性分析了90例成人急性感染性腹瀉住院患者的臨床資料：患者隨機(jī)分組，對(duì)照組給予環(huán)丙沙星常規(guī)治療，實(shí)驗(yàn)組給予環(huán)丙沙星聯(lián)合布拉氏酵母菌治療；一個(gè)療程后，實(shí)驗(yàn)組的臨床療效，止瀉時(shí)間、痊愈時(shí)間均明顯優(yōu)于對(duì)照組。布拉氏酵母菌也能縮短兒童急性感染性腹瀉病程，減少住院時(shí)間[4]。病毒感染引起的腹瀉，如病毒性腸炎，又名嬰幼兒秋季腹瀉。輪狀病毒(Rotavirus,簡稱RV)是其主要感染源,益生菌制劑對(duì)輪狀病毒性腸炎療效確切。鄧賀春[5]在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片治療68例輪狀病毒性腹瀉患兒，對(duì)照組僅予常規(guī)治療；結(jié)果兩組療效比較有顯著差異，臨床癥狀改善程度比較也顯示了明顯差別。嬰幼兒腹瀉時(shí)常伴乳糖不耐受，輪狀病毒感染時(shí)尤甚。朱光菊[6]等對(duì)57例輪狀病毒感染繼發(fā)乳糖不耐受的患兒，通過抗感染、補(bǔ)液、服用黏膜保護(hù)劑和微生態(tài)制劑聯(lián)合乳糖酶治療，輕重度病情患兒均獲良好療效。

1.1.2在抗生素相關(guān)性腹瀉中的應(yīng)用 抗生素相關(guān)性腹瀉(Antibiotics associated dirrhea,AAD )是抗菌藥物常見的不良反應(yīng)(ADR)，在長期應(yīng)用抗生素后發(fā)生的繼發(fā)性腹瀉。使用微生態(tài)制劑是目前預(yù)防抗生素相關(guān)性腹瀉的方法之一[7]。王艷麗等[8]考察了布拉酵母菌和枯草桿菌二聯(lián)活菌對(duì)AAD預(yù)防和治療效果：布拉酵母菌預(yù)防組有5例未出現(xiàn)AAD，40例出現(xiàn)AAD時(shí)接受抗菌藥物治療時(shí)間為(9.09±5.49) d，兩治療組及對(duì)照組的相應(yīng)時(shí)間分別為(5.60±3.00) d、(5.20±2.07) d、(5.40±2.74) d，布拉酵母菌預(yù)防組好轉(zhuǎn)時(shí)間﹑治愈時(shí)間也明顯優(yōu)于其他各組；顯示微生態(tài)制劑可以縮短AAD療程。布拉酵母菌作為真菌類微生態(tài)制劑，對(duì)AAD的防治更有優(yōu)勢。對(duì)于抗生素相關(guān)性腹瀉，《中國兒童急性感染性腹瀉臨床實(shí)踐指南》推薦應(yīng)用布拉酵母菌。

益生菌對(duì)胃腸道保護(hù)作用機(jī)制，可能與如下因素有關(guān)：益生菌可改變腸道菌群比例及轉(zhuǎn)化某些腸內(nèi)物質(zhì)，拮抗結(jié)合位點(diǎn)，阻止致病菌定殖，調(diào)節(jié)抗炎與促炎因子之間的平衡，促進(jìn)損傷上皮修復(fù)以及增強(qiáng)上皮緊密連接，加強(qiáng)腸黏膜屏障保護(hù)作用，阻止細(xì)菌移位等[9]。

1.2在炎癥性腸病治療中的應(yīng)用炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease,IBD)是腸道發(fā)生的炎性病變，腹痛、腹瀉，甚至粘液血便是其主要癥狀，潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis,UC)和克羅恩病(Crohn’s disease,CD)是其常見的兩種形式。腸黏膜免疫系統(tǒng)異常以及由此造成的感染是致病的主要因素。腸道細(xì)菌可能通過如下一種或多種途徑參與IBD的發(fā)病[10]：(1)IBD患者腸道菌群失調(diào)，腸道內(nèi)致病菌增多，分泌腸毒素使腸上皮通透性增加；(2)致病菌分泌免疫抑制蛋白，導(dǎo)致黏膜免疫失調(diào)；(3)增多的致病菌直接侵襲損傷腸上皮細(xì)胞，破壞腸黏膜屏障。IBD通過上述機(jī)制破壞腸道穩(wěn)態(tài)，產(chǎn)生一系列不適當(dāng)?shù)拿庖吆脱装Y反應(yīng)。益生菌類微生態(tài)制劑用于治療炎癥性腸病，可以直接改善腸道菌群，促進(jìn)腸內(nèi)物質(zhì)的轉(zhuǎn)化；可以提高腸道上皮組織屏障功能，防止腸道細(xì)菌易位，進(jìn)而減少腸道炎性因子，改善腸道環(huán)境，緩解或治愈炎性病癥[11]。故在IBD的治療中輔以微生態(tài)療法，可起到事半功倍。有研究[12]對(duì)42例UC患者，應(yīng)用柳氮磺胺吡啶聯(lián)合微生態(tài)制劑治療：14周后Sutherland指數(shù)與對(duì)照組相比顯著降低；細(xì)胞因子水平變化較對(duì)照組顯示較大優(yōu)勢。

1.3在腸易激綜合征治療中的應(yīng)用腸易激綜合征(Irritable bowel syndrome,IBS)是由功能改變而導(dǎo)致的，以腹痛、慢性或復(fù)發(fā)性腹瀉為主要癥狀，兼有排便習(xí)慣或大便性狀異常的綜合征。其誘因主要有:(1)精神、神經(jīng)因素 ，有心理疾患的人更易發(fā)生IBS，對(duì)IBS患者精神刺激更易引起腸動(dòng)力紊亂。國外研究也顯示神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)控加重了腸功能的紊亂。(2)腸道各種刺激因素，這些因素可以使腸道功能發(fā)生改變，使得癥狀加重。腸道受到反復(fù)刺激后，處于高敏狀態(tài)，使腸管產(chǎn)生了“易激性”。所以對(duì)于IBS合并精神心理障礙的患者治療時(shí)可以合用微生態(tài)制劑。崔少波[13]對(duì)60例IBS患者用酪酸梭菌活菌膠囊聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛片治療三周后，患者消化道癥狀及精神狀態(tài)明顯好轉(zhuǎn)，總有效率達(dá)90%，明顯高于對(duì)照組，也未出現(xiàn)明顯ADR，表明微生態(tài)制劑對(duì)IBS治療有積極的促進(jìn)作用。對(duì)腸道菌群失衡的IBS患者，補(bǔ)充微生態(tài)制劑是治療的有效手段。微生態(tài)制劑可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)，進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫功能，從而調(diào)節(jié)腦—腸軸紊亂和腸道高敏感性[14]。

1.4在幽門螺桿菌感染治療中的應(yīng)用幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)寄生于胃及十二指腸，感染率較高，可致慢性胃炎﹑胃及十二指腸潰瘍、胃癌[15]。體外Hp對(duì)多種抗菌藥物敏感，在體內(nèi)Hp寄生在黏液層下，注射給藥難以達(dá)到治療濃度，口服用藥常因胃酸破壞﹑黏液層保護(hù)及胃排空等影響，降低治療效果，且易產(chǎn)生耐藥。2010年第四屆馬斯特里赫特會(huì)議上，歐洲螺桿菌研究小組(EHSG)達(dá)成共識(shí)：增加鉍劑或益生菌類微生態(tài)制劑對(duì)治療作用顯示是有益的[16]。唐捷等[17]對(duì)120例Hp感染患者，在三聯(lián)方案基礎(chǔ)上分別加用枸櫞酸鉍鉀,雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊治療14 d后，鉍劑組有效率達(dá)93.33%，雙歧桿菌組為91.67%，兩組對(duì)常規(guī)三聯(lián)療法組均顯示極好的治療效果。益生菌類微生態(tài)制劑在Hp療程中不僅幫助維持菌群平衡，降低抗菌藥物的ADR，尚有拮抗Hp作用。其拮抗Hp作用的可能機(jī)制與下列因素有關(guān)[18]：(1) 胃腸道上皮細(xì)胞與細(xì)胞壁的磷酸通過特異性結(jié)合，形成一層細(xì)菌膜，阻止了致病菌的入侵和定殖。(2) 通過占位效應(yīng)﹑營養(yǎng)競爭﹑產(chǎn)酸抑制及生物奪氧等途徑來拮抗致病菌的生長。

1.5在過敏性疾病防治中的應(yīng)用機(jī)體在產(chǎn)生免疫應(yīng)答后，再次受到相同抗原刺激，常會(huì)產(chǎn)生過敏反應(yīng)，導(dǎo)致組織損傷或功能紊亂，常見的過敏性疾病有異位性皮炎、濕疹等。它們都由免疫球蛋白lgE介導(dǎo)，且多由Th1/Th2免疫反應(yīng)不均衡所致，Th2反應(yīng)增多則會(huì)導(dǎo)致過敏性疾病。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為過敏反應(yīng)的發(fā)生與“生活方式西方化”有關(guān)，過度清潔的環(huán)境導(dǎo)致小兒的腸道菌群數(shù)量減少。有研究顯示，早期接觸細(xì)菌及其產(chǎn)物可以降低過敏反應(yīng)的趨勢。有研究[19]對(duì)75例有過敏傾向的添加乳桿菌喂養(yǎng)的新生兒，與52例常規(guī)喂養(yǎng)的新生兒，經(jīng)3,6,12,18個(gè)月隨訪癥狀,結(jié)果顯示乳桿菌組鼻炎、過敏性腹瀉及濕疹患病率低于對(duì)照組；乳桿菌組各年齡段患兒的IgG抗體陽性率與血清IgE總抗體水平均較對(duì)照組低，顯示乳桿菌可以減少過敏反應(yīng)的發(fā)生。其機(jī)制可能是由于微生態(tài)制劑誘導(dǎo)Th2向Th1轉(zhuǎn)化，使Th1/Th2免疫反應(yīng)改變，導(dǎo)致lgE合成及IL-4等細(xì)胞因子釋放減少，使TH1/Th2失衡得到調(diào)整[20]。益生菌類微生態(tài)制劑通過促進(jìn)腸道免疫反應(yīng)的轉(zhuǎn)化、強(qiáng)化腸上皮屏障功能及通過占位抑制病原菌生長來協(xié)助維持腸道的免疫平衡。與此同時(shí)，微生態(tài)制劑促使IgG分泌增加，競爭性阻斷IgE與抗原結(jié)合。隨著微生態(tài)制劑免疫佐劑研究的不斷深入，其在過敏性疾病防治應(yīng)用也將越來越多。

1.6在婦科疾病中的應(yīng)用陰道是人體內(nèi)的四大菌庫之一，各種菌群間保持共生平衡狀態(tài)，乳桿菌是其中優(yōu)勢菌群。菌群間共生平衡被破壞后，條件致病菌取代乳桿菌成為優(yōu)勢菌，陰道便會(huì)發(fā)生感染性病變。抗菌藥物治療陰道疾病常引起菌群失調(diào)，容易復(fù)發(fā)或產(chǎn)生耐藥。目前傾向于將抗菌藥物與乳桿菌類微生態(tài)制劑聯(lián)合或序貫用于治療各種陰道疾病。張雯等[21]用聯(lián)合療法和序貫療法對(duì)200例細(xì)菌性陰道病進(jìn)行分組治療，同時(shí)以替硝唑組作為對(duì)照，比較三種方案1周至3月各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及臨床指標(biāo)。聯(lián)合組和序貫組均較對(duì)照組顯示了良好的治療效果。微生態(tài)制劑用于陰道疾病的治療，得益于其可迅速糾正失衡的陰道菌群，對(duì)抗菌藥物的ADR兼有預(yù)防作用。

2 展望

隨著微生態(tài)學(xué)理論研究的深入，生產(chǎn)工藝的不斷改進(jìn)，微生態(tài)制劑在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用將不斷擴(kuò)大。益生菌類微生態(tài)制劑的臨床應(yīng)用將不限上述所列,可以預(yù)見的將來，微生態(tài)制劑的適應(yīng)證將不斷擴(kuò)大，使用范圍將更趨廣泛。但對(duì)于微生態(tài)制劑的安全性，國內(nèi)尚缺乏大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)；現(xiàn)有的資料多來自歐洲[22]。2008年荷蘭烏得勒大學(xué)醫(yī)學(xué)中心發(fā)布一則消息：該中心自2004年至2007年終，296名分布在15所醫(yī)院的急性胰腺炎患者參與的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，目的是檢測益生菌對(duì)胰腺炎治療的影響；所有患者分成兩組，實(shí)驗(yàn)組以益生菌制劑直接注入患者腸道，對(duì)照組僅予安慰劑，意外的是，實(shí)驗(yàn)組患者并未受益于益生菌的治療，24人死亡，對(duì)照組有9人死亡。這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果促人深?。阂嫔愔苿┑木觌m為腸道共生菌株，多無致病性。但在菌株易位和或免疫機(jī)能低下時(shí)，其并非絕對(duì)安全。所以，國內(nèi)微生態(tài)制劑的安全性問題將是生產(chǎn)廠家和學(xué)者共同關(guān)注的課題。對(duì)于益生菌類微生態(tài)制劑，免疫功能缺陷及短腸綜合征為其禁忌證[23]。待微生態(tài)制劑的安全性問題得到多中心隨機(jī)對(duì)照大數(shù)據(jù)的論證后，其治療﹑預(yù)防﹑保健的價(jià)值將不可估量。

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