劉超 ，李長鋼

(1.遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū)，廣東 珠海 519041；2.深圳市兒童醫(yī)院，廣東 深圳 518038)

噬血細(xì)胞綜合征(HPS)也稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(HLH)，以高熱、肝脾腫大和外周血細(xì)胞減少為主要臨床表現(xiàn)。HLH可分為兩種形式：原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性HLH通常發(fā)生在與NK細(xì)胞和T細(xì)胞的殺傷功能相關(guān)的基因異常的兒童；而繼發(fā)性HLH通常發(fā)生于嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等疾病基礎(chǔ)上，沒有明顯的遺傳特性[1]。本研究報(bào)告了1例急淋患兒診治過程中繼發(fā)性HLH的相對罕見病例，目的在于探討其臨床特征、預(yù)后及發(fā)生的可能原因，幫助臨床醫(yī)生做到早期識別、早期診斷、早期治療，盡可能減少病死率。

1 臨床資料

女，5歲9個(gè)月，因“發(fā)現(xiàn)‘三系減少’1d”為主訴于2016-09-08入院。出生史：G1P1，孕31周，因“妊娠高血壓”剖宮產(chǎn)，出生體質(zhì)量1 700 g，出生時(shí)因“早產(chǎn)兒”于深圳市某醫(yī)院住院治療23 d好轉(zhuǎn)出院，母孕期有“妊娠期高血壓”，平素體質(zhì)尚可。入院前1 d患兒體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)“三系減少(具體不詳)”，伴面色稍蒼白，無明顯其他伴隨癥狀，血常規(guī)提示“中性粒細(xì)胞絕對值(GR) 0.54×109·L-1，血紅蛋白(Hb) 73 g·L-1，血小板(PLT) 51×109·L-1”，故收入院。查體：生命體征平穩(wěn)，精神反應(yīng)可，全身無出血點(diǎn)及瘀斑，面色蒼黃，口唇稍蒼白，頸部可捫及數(shù)枚黃豆大小淋巴結(jié)，無觸痛，腹平軟，肝右肋下2 cm，質(zhì)軟，無觸痛，脾肋下未及。余肺部、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。肢端暖，毛細(xì)血管再充盈時(shí)間(CRT)<1 s。入院后輔助檢查：2016-09-12骨髓細(xì)胞學(xué)涂片急性淋巴細(xì)胞白血病ALL-L1，白細(xì)胞細(xì)胞免疫分型檢測符合Common-B-ALL表型，原始及幼稚淋巴細(xì)胞比例占37.8%。43種融合基因 TEL-AML1陽性(提示預(yù)后良好)。21號染色體內(nèi)部過度擴(kuò)增(iAMP21)提示TEL*3-4，AML1*4-5，考慮臨界(診斷升級中危)[1]。肝膽胰脾超聲是肝臟彌散性增大。肝腎功能、心肌酶、電解質(zhì)、體液免疫、血EB病毒DNA及抗體、自身抗體、染色體核型、胸部CT、顱腦核磁、腦脊液等評估均未見明顯異常。診斷：急性淋巴細(xì)胞白血病(B系，中危)[2]。

治療及結(jié)果： 2016-09-14開始按華南地區(qū)兒童急性淋巴細(xì)胞白血病治療協(xié)作組2016方案(SCCLG-ALL-2016)[2]進(jìn)行化療，化療第8天復(fù)查外周血涂片提示未見幼稚細(xì)胞，提示治療反應(yīng)好，第15天骨髓細(xì)胞學(xué)涂片提示幼稚淋巴細(xì)胞占1.0%，微小殘留白血病(MRD)提示異常B淋巴腫瘤細(xì)胞占有核細(xì)胞比例為0.02%，復(fù)查TEL/AML1轉(zhuǎn)陰，33 d復(fù)查骨髓涂片未見幼稚細(xì)胞，化療33 d復(fù)查白血病免疫分型示未見異常B淋巴細(xì)胞，白血病殘留細(xì)胞比例<0.01%，提示完全緩解?；煹?3天無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱伴右上臂經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管(PICC)處腫痛，查血培養(yǎng)示肺炎克雷伯菌肺炎亞種，考慮膿毒癥伴右上臂PICC靜脈炎，予美羅培南聯(lián)合去甲萬古霉素抗感染治療12 d體溫正常?；熞淹瓿烧T導(dǎo)方案中IA及IB-1中前8劑阿糖胞苷，2016-11-07按計(jì)劃予培門冬+長春地辛化療。2016-11-16(化療第74天)再次出現(xiàn)發(fā)熱，伴氣促、心率明顯增快，全身浮腫，肝功能損害、心功能不全(心臟超聲心室射血分?jǐn)?shù)(EF)39%)，予暫?；?，多次復(fù)查血常規(guī)示三系明顯降低，血培養(yǎng)提示熱帶假絲酵母菌，先后給予抗細(xì)菌、抗真菌、甲強(qiáng)龍抗炎及對癥支持治療，1周后復(fù)查血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，之后多次復(fù)查血培養(yǎng)陰性。但多次復(fù)查痰培養(yǎng)示熱帶假絲酵母菌，繼續(xù)予抗真菌治療，仍有反復(fù)發(fā)熱，化療第86天出現(xiàn)尿少，腎功能障礙，給予連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)治療13 d，治療期間體溫有所好轉(zhuǎn)，停用CRRT后再次出現(xiàn)發(fā)熱，伴氣促、心率快、尿少、血象三系明顯降低，且多次復(fù)查炎癥指標(biāo)CRP、鐵蛋白呈進(jìn)行性升高，出現(xiàn)高甘油三酯血癥、NK細(xì)胞活性降低，化療第98天復(fù)查骨髓穿刺檢查可見噬血組織細(xì)胞，見圖1。結(jié)合患兒有反復(fù)高熱、三系明顯降低、鐵蛋白進(jìn)行性升高、高甘油三酯血癥、NK細(xì)胞活性降低，診斷為HLH[3]，予地塞米松、環(huán)孢素及依托泊苷化療[3]，化療后仍有反復(fù)發(fā)熱，化療第9天復(fù)查骨髓細(xì)胞血可見較多噬血組織細(xì)胞，見圖2?；煹?2天患兒出現(xiàn)心率下降伴血氧飽和度不能維持，經(jīng)積極搶救無效死亡。

2 討論

HLH是因細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞(CTL)和自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞) 的細(xì)胞毒效應(yīng)顯著降低，不能及時(shí)有效清除病毒等抗原，導(dǎo)致CTL和巨噬細(xì)胞異常持續(xù)活化和增生，進(jìn)而導(dǎo)致以淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞非惡性增生伴噬血細(xì)胞增多引起的多臟器浸潤及全血細(xì)胞減少為特征的一組臨床癥候群，臨床上分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種[1，3]。原發(fā)性HLH又稱家族性噬血細(xì)胞綜合征(FHL)，具有遺傳性，目前考慮與基因缺陷、免疫缺陷有一定的關(guān)系，主要包括FHL、免疫缺陷相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征[1，4]。繼發(fā)性HLH較原發(fā)性HLH相對常見，可發(fā)生于各年齡段，病因或基礎(chǔ)疾病復(fù)雜多樣。與后天發(fā)生的感染、惡性腫瘤等有一定關(guān)系，包括感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征、惡性腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征及自身免疫相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征。感染相關(guān)性HLH最常見，其中以細(xì)菌、病毒感染為主，其次是惡性腫瘤相關(guān)性HLH，與惡性淋巴瘤、白血病等密切相關(guān)[5]。目前HLH的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，其起病急驟，疾病進(jìn)展迅速，病死率高，臨床表現(xiàn)多樣[6]。

HLH的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1，3，7]：符合以下8條中的5條即可診斷：① 患者發(fā)熱>38.5 ℃，發(fā)熱持續(xù)時(shí)間>7 d；② 脾臟明顯增大，肋下≥3 cm；③ 患者的骨髓、脾臟、淋巴結(jié)組織中可以找到噬血組織細(xì)胞；④ 可溶性白細(xì)胞介素(IL)受體增高≥2 500 U·mL-1；⑤ 外周血細(xì)胞減少，血紅蛋白<90 g·L-1，中性粒細(xì)胞<1×109·L-1，血小板<100×109·L-1，并且除外骨髓造血功能異常所致；⑥ 機(jī)體NK細(xì)胞活性降低；⑦ 血清鐵蛋白>500 μg·L-1，乳酸脫氫酶含量明顯增高；⑧ 三酰甘油和低纖維蛋白原在禁食后>3 mmol·L-1，或者高于同年齡階段的3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，纖維蛋白原≤1.5 g·L-1，或者低于同年齡階段的3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差[8]。此外，發(fā)熱、外周血細(xì)胞降低、血甘油三酯增高、低纖維蛋白原血癥、高鐵蛋白血癥、噬血現(xiàn)象也可見于急性炎癥反應(yīng)綜合征、重癥敗血癥及多器官功能障礙綜合征患者[9-10]，因此臨床診治過程中應(yīng)注意鑒別診斷，避免重癥感染患者接受化療后，造成免疫系統(tǒng)的進(jìn)一歩紊亂，加重感染機(jī)會，導(dǎo)致HLH的發(fā)生[11]。

該患兒在化療第74天出現(xiàn)反復(fù)高熱，血培養(yǎng)提示真菌感染，予抗真菌治療血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后，仍有反復(fù)發(fā)熱，且出現(xiàn)心衰、腎衰等全身多器官功能障礙，多次復(fù)查炎癥指標(biāo)CRP、鐵蛋白呈進(jìn)行性升高，且出現(xiàn)高甘油三酯血癥、NK 細(xì)胞活性降低，復(fù)查2次骨髓涂片均可見噬血細(xì)胞，根據(jù)HLH-2004國際診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，該患兒符合8項(xiàng)指標(biāo)中其中6項(xiàng)，診斷HLH明確。但復(fù)查2次骨髓涂片可見噬血細(xì)胞的同時(shí)均未發(fā)現(xiàn)殘余的白血病細(xì)胞，說明該患兒對急淋化療方案敏感，考慮并非為白血病化療過程中并發(fā)了噬血，而是因患兒在原有急淋巴白血病及嚴(yán)重化療后骨髓抑制的基礎(chǔ)上，機(jī)體受到嚴(yán)重、持久感染侵襲，抵抗力差，同時(shí)因長期化療，腫瘤負(fù)荷過重，機(jī)體免疫功能出現(xiàn)嚴(yán)重紊亂，在此情況下誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生炎性因子風(fēng)暴，繼發(fā)了HLH。但該患兒從發(fā)病至診斷HLH以來，不論體格檢查還是腹部超聲檢查脾臟均未增大、血漿纖維蛋白原未見明顯降低，這種情況與既往該類病例報(bào)告有所不同，脾臟不大的原因不除外部分急性白血病患兒化療過程中長期使用激素有關(guān)，而激素是HLH標(biāo)準(zhǔn)治療方案的一部分，可造成HLH的部分臨床表現(xiàn)不典型[1，4]。血漿纖維蛋白原不低，考慮可能與患兒開始行急淋化療不久出現(xiàn)重癥感染，所致高凝狀態(tài)有關(guān)。該患兒病情的逐步進(jìn)展及不可控制，出現(xiàn)在真菌感染之后，這就告知臨床醫(yī)生，不可忽視真菌感染對白血病患者造成的致死性損傷，如白血病患者在化療過程中出現(xiàn)無明顯誘因的長期發(fā)熱，可積極給予預(yù)防性抗真菌感染。該患兒最終搶救無效死亡，可惜未完善FHL相關(guān)基因檢測，暫不能除外FHL可能[12]。

3 結(jié)論

HLH患兒存在繼發(fā)或并發(fā)腫瘤、重癥感染、免疫功能紊亂等高危因素[13]，急性淋巴細(xì)胞白血病繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征后，病情危重，進(jìn)展快，死亡率高，且臨床上容易引起誤診、漏診，極易導(dǎo)致患兒死亡，應(yīng)引起醫(yī)務(wù)人員的高度關(guān)注[14]。

(本文圖1，2見插圖7-2)

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