程錦繡, 陸繼芳, 李玥欣, 楚德英, 王琳琳, 劉翠蘭, 劉圣君, 劉 華

(河北省北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院, 河北 張家口, 075000)

尿毒清顆粒聯(lián)合氯沙坦鉀對腹膜透析患者微炎癥狀態(tài)及腹膜功能的影響

程錦繡, 陸繼芳, 李玥欣, 楚德英, 王琳琳, 劉翠蘭, 劉圣君, 劉 華

(河北省北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院, 河北 張家口, 075000)

目的探討尿毒清顆粒聯(lián)合氯沙坦鉀對腹膜透析(PD)患者微炎癥狀態(tài)及腹膜功能的影響。方法選取我科2014年8月—2016年2月收治的終末期腎病(ESRD)接受持續(xù)性非臥床PD(CAPD)患者60例為研究對象，隨機(jī)均分為觀察組和對照組。所有患者均行CAPD治療，對照組口服氯沙坦鉀片，觀察組在對照組基礎(chǔ)上口服尿毒清顆粒, 2組均治療1年后進(jìn)行評價(jià)。2組與開始和結(jié)束時(shí)均行腹膜平衡試驗(yàn)(PET)，記錄24 h尿量、24 h超濾量，測定殘余腎功能(RRF), 測定血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α); 測定腹透液中轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、纖維連接蛋白(FN)。結(jié)果2組治療1年后殘余腎功能(RRF)、24 h尿量、24 h超濾量較起始降低, PET較起始升高，觀察組治療1年后RRF、24 h尿量、24 h超濾量降低幅度小于對照組，PET升高幅度小于對照組; 2組治療1年后hs-CRP、IL-6、TNF-α較起始降低，觀察組治療1年后hs-CRP、IL-6、TNF-α下降幅度大于對照組; 2組治療1年后TGF-β1、VEGF、FN較起始升高，觀察組治療1年后TGF-β1、VEGF、FN升高幅度小于對照組。結(jié)論尿毒清顆粒聯(lián)合氯沙坦鉀能有效改善機(jī)體微炎癥狀態(tài)，抑制PF, 保護(hù)腹膜功能，延緩RRF下降。

尿毒清顆粒; 氯沙坦鉀; 腹膜透析; 微炎癥狀態(tài); 腹膜功能

腹膜透析(PD)是終末期腎病(ESRD)重要的替代療法[1]。研究[2]表明, PD能更好保護(hù)殘余腎功能(RRF), 而腹膜纖維化(PF)是持續(xù)性非臥床PD(CAPD)患者常見并發(fā)癥，是影響RRF的重要因素。尿毒清顆粒具有抗炎、抗氧化作用，在一定程度上抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá)，減少新生血管生成，延緩PF進(jìn)程[3]。腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在PD中對腹膜結(jié)構(gòu)和功能的改變發(fā)揮重要作用，可延緩RRF的丟失[4]。本研究采用尿毒清顆粒聯(lián)合氯沙坦鉀對ESRD接受CAPD患者進(jìn)行治療，以探討對患者微炎癥狀態(tài)及腹膜功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取本科2014年8月—2016年2月收治的ESRD接受CAPD患者60例為研究對象，隨機(jī)分為觀察組和對照組，觀察組30例，男17例，女13例; 年齡32～63歲，平均(51.5±10.3)歲; 原發(fā)性高血壓6例，慢性腎小球腎炎9例，糖尿病腎病13例，其他2例; RRF平均(4.8±1.6) mL/min, 日超濾量平均(793.8±217.5) mL/d。對照組30例，男18例，女12例; 年齡31～64歲，平均(51.7±11.4)歲; 原發(fā)性高血壓7例，慢性腎小球腎炎8例，糖尿病腎病12例，其他3例; RRF平均(4.7±1.7) mL/min, 日超濾量平均(789.6±221.3) mL/d。2組年齡、性別、原發(fā)病、RRF、日超濾量相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 入選與剔除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn): PD穩(wěn)定≥3個(gè)月; RRF>2 mL/(min·1.73 m2); 血壓不低于120 mmHg/70 mmHg; 尿量>400 mL/d; 3個(gè)月內(nèi)未用過血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或停用上述藥物3個(gè)月以上; 自愿參加本研究并簽署同意書。剔除標(biāo)準(zhǔn): 嚴(yán)重心肝功能不全、惡性腫瘤、腦血管事件; 惡性高血壓、孤立腎、并發(fā)或疑有腎動脈狹窄; 與治療相關(guān)藥物過敏及失訪病例。

1.3 方法

所有患者均行ACPD治療，透析液采用乳酸鹽-G 4.25%(廣州百特醫(yī)療用品有限公司，國藥準(zhǔn)字H44025215), 劑量6～8 L/d, 蛋白攝入量推薦1.0～1.2 g/(kg·d)。對照組口服氯沙坦鉀片(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)，國藥準(zhǔn)字H20080371) 50 mg/次, 2次/d, 觀察組在對照組基礎(chǔ)上口服尿毒清顆粒(廣州康臣制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z10970060), 4次/d, 于6、12、18時(shí)各服5 g, 22時(shí)服10 g。2組均治療1年后進(jìn)行評價(jià)。

1.4 觀察指標(biāo)

2組與開始和結(jié)束時(shí)均行腹膜平衡試驗(yàn)(PET), 記錄24 h尿量、24 h超濾量，測定RRF, 以腎小球?yàn)V過率(GFR)的算術(shù)平均值(e-GFR)評估RRF, e-GFR=RRF=(腎肌酐清除率+腎尿素清除率)/2, 腎肌酐清除率=(尿Cr濃度/血清Cr濃度)×24 h尿量/1 440 mL, 腎尿素清除率=(尿BUN濃度/血清BUN濃度)×24 h尿量/1 440 mL。2組治療前后抽取清晨空腹外周靜脈血，離心提取血清，采用免疫比濁法測定超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP), ELISA法測定白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。行PET前晚1.5%腹透液腹腔保留8 h后, ELISA法測定腹透液中轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、纖維連接蛋白(FN)。

2 結(jié) 果

2組治療1年后RRF、24 h尿量、24 h超濾量較起始降低, PET較起始升高，與同組起始比較差異顯著(P<0.05), 觀察組治療1年后RRF、24 h尿量、24 h超濾量降低幅度小于對照組, PET升高幅度小于對照組, 2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2組治療1年后hs-CRP、IL-6、TNF-α較起始降低，與同組起始比較有顯著差異(P<0.05), 觀察組治療1年后hs-CRP、IL-6、TNF-α下降幅度顯著大于對照組(P<0.05)。見表2。

2組治療1年后TGF-β1、VEGF、FN較起始升高，與同組起始比較有顯著差異(P<0.05), 觀察組治療1年后TGF-β1、VEGF、FN升高幅度顯著小于對照組(P<0.05)。見表3。

表1 2組腎功能相關(guān)指標(biāo)比較

與同組起始比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

表2 2組微炎癥狀態(tài)比較

與同組起始比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

表3 2組腹膜功能相關(guān)指標(biāo)比較 pg/mL

與同組起始比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

3 討 論

由于RRF的下降、透析不充分及未能有效控制飲水等原因，導(dǎo)致PD患者容量超負(fù)荷，機(jī)體處于微炎癥狀態(tài)，使心腦血管發(fā)生率及死亡率增加[5]。尿毒清顆粒方中大黃可降低腎小球高灌注及高濾過、降低腎小管高代謝、抑制腎小球系膜細(xì)胞增生和成纖維細(xì)胞增殖、抑制殘余腎組織代償性肥大，具有降低血脂、降低毒素、減少尿蛋白、促進(jìn)蛋白合成等作用，而大黃是尿毒清的主藥，通過改善尿毒癥患者RRF，促進(jìn)磷(P)排出，糾正礦物質(zhì)代謝紊亂[6]。研究[3]顯示，尿毒清可有效改善PD患者氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善ESRD患者微炎癥狀態(tài)。動物實(shí)驗(yàn)顯示[7]，在CAPD模型中RAS阻斷劑在保護(hù)腹膜功能和抗PF方面起積極作用。有報(bào)道[8]ARB氯沙坦鉀作為RAS的阻斷劑，可減少CAPD患者超濾量和RRF下降速率，下調(diào)腹膜液中細(xì)胞外基質(zhì)的表達(dá)，通過改善腹膜炎癥狀態(tài)而抑制PF。

RRF指腎組織毀損后健存腎單位的內(nèi)分泌、濾過、重吸收功能，不僅有利于毒素的清除和維持機(jī)體水電解質(zhì)、酸堿平衡，還有利于內(nèi)源性紅細(xì)胞生成素(EPO)和維生素D(VitD)的合成，是決定PD患者生存質(zhì)量和生存率的重要因素[9]。本研究2組治療1年后RRF、24 h尿量、24 h超濾量較起始降低，PET較起始升高，觀察組治療1年后RRF、24 h尿量、24 h超濾量降低幅度小于對照組，PET升高幅度小于對照組，提示尿毒清顆粒聯(lián)合氯沙坦鉀對PD患者腎功能有較好的保護(hù)作用，可有效延緩RRF的下降。

ESRD不僅是腎功能衰竭導(dǎo)致的一系列復(fù)雜機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂，也是以細(xì)胞因子驅(qū)動為特征的全身慢性微炎癥狀態(tài)，這種微炎癥持續(xù)狀態(tài)是機(jī)體在內(nèi)毒素、微生物、補(bǔ)體、免疫復(fù)合物、各種化學(xué)物質(zhì)等刺激下，激活單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，以釋放hs-CRP、IL-1、IL-6、TNF-α等為主的促炎癥細(xì)胞因子，引發(fā)持續(xù)存在的微炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致全身循環(huán)中炎性蛋白、炎癥細(xì)胞因子升高[10]。有報(bào)道[11]尿毒癥CAPD患者血清CRP、TNF-α、IL-6、IL-8等炎癥因子水平明顯高于健康志愿者，表明ESRD患者存在明顯微炎癥狀態(tài)。有學(xué)者[12]將尿毒清顆粒用于PD患者，認(rèn)為尿毒清顆?？赏ㄟ^降低hs-CRP、IL-6水平，發(fā)揮有效的抗炎癥作用，從而減少心血管不良事件的發(fā)生。研究[13]表明, RAS中最重要的活性成分血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)可通過直接激活炎癥細(xì)胞，或作為致炎因子、致纖維化因子、生長因子參與調(diào)節(jié)與炎癥有關(guān)因子的表達(dá)，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)和相關(guān)疾病的進(jìn)程。本研究2組治療1年后hs-CRP、IL-6、TNF-α較起始降低，觀察組治療1年后hs-CRP、IL-6、TNF-α下降幅度大于對照組，提示尿毒清顆粒聯(lián)合氯沙坦鉀可以改善CAPD患者的微炎癥狀態(tài)。

研究[4]證實(shí), PD液的非生物相容性是導(dǎo)致腹膜結(jié)構(gòu)與功能改變的原因，而RAS的激活在PF發(fā)生機(jī)制中起重要作用, RAS的激活可導(dǎo)致血管生長因子VEGF和促纖維化因子TGF-β1的過度表達(dá)。TGF-β1為重要的致纖維化細(xì)胞因子，在非生理性PD液刺激下，腹膜間皮細(xì)胞過度表達(dá)TGF-β1, 促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成與分泌，減少細(xì)胞外基質(zhì)降解，最終導(dǎo)致PF的發(fā)生[14]。VEGF具有促進(jìn)血管生成修復(fù)及內(nèi)皮細(xì)胞增殖的功能，組織新生血管生成中VEGF是重要的細(xì)胞因子，而新生血管過度增生是PF重要的組織學(xué)特征[15]。研究證實(shí)大鼠腹膜間皮細(xì)胞過度表達(dá)TGF-β1和VEGF可使細(xì)胞基質(zhì)沉積增加，是大鼠PF發(fā)生的主要原因，應(yīng)用ARB可有效抑制腹膜中TGF-β1和VEGF的合成與分泌，從而延緩PF而改善腹膜功能[16]。FN是細(xì)胞外基質(zhì)的重要組成成分，其合成增多是細(xì)胞外基質(zhì)生成過多的重要因素[17]。有學(xué)者研究RAS對CAPD患者PF的作用，認(rèn)為RAS阻斷劑可下調(diào)CAPD患者腹膜液中細(xì)胞外基質(zhì)的表達(dá)，從而抑制PF[18]。本研究2組治療1年后TGF-β1、VEGF、FN較起始升高，觀察組治療1年后TGF-β1、VEGF、FN升高幅度小于對照組，提示尿毒清顆粒聯(lián)合氯沙坦鉀可抑制TGF-β1、VEGF、FN的過度表達(dá)。

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Effectofuremicclearancegranulecombinedwithlosartanpotassiumonthemicroinflammationstatusandperitonealfunctioninpatientsunderwentperitonealdialysis

CHENGJinxiu,LUJifang,LIYuexin,CHUDeying,WANGLinlin,LIUCuilan,LIUShengjun,LIUHua

(TheFirstHospitalAffiliatedtoHebeiNorthUniversity,Zhangjiakou,Hebei, 075000)

ObjectiveTo explore the effect of uremic clearance granule combined with losartan potassium on the microinflammation status and peritoneal function in patients underwent peritoneal dialysis (PD).MethodsA total of 60 patients with end-stage renal disease (ESRD) who were admitted in our hospital from August 2014 to February 2016 for continuous ambulatory PD (CAPD) were included in the study and randomized into observation group and control group. The patients in the two groups were performed with CAPD. The patients in the control group were orally administrated with losartan potassium tablets. On this basis, the patients in the observation group were given uremic clearance granules. After 1-year treatment, the efficacy was evaluated. PET was performed in the beginning and at the end and 24 h urine volume and 24 h ultrafiltration volume were recorded. Meanwhile, RRF was determined. Hs-CRP, IL-6, TNF-α, TGF-β1, VEGF, and FN were detected.ResultsRRF, 24h urine volume and 24h ultrafiltration volume in 1 year after treatment in the two groups were significantly reduced compared with treatment before (P<0.05), while PET was significantly elevated (P<0.05). The reduced degree of RRF, 24 h urine volume and 24 h ultrafiltration volume in 1 year after treatment in the observation group was significantly less than that in the control group (P<0.05), and the elevated degree of PET was significantly less than that in the control group (P<0.05). Hs-CRP, IL-6, and TNF-α in 1 year after treatment in the two groups was significantly reduced compared with treatment before (P<0.05). The reduced degree of hs-CRP, IL-6, and TNF-α in 1 year after treatment in the observation group was significantly greater than that in the control group (P<0.05). TGF-β1, VEGF, and FN in 1 year after treatment in the two groups were significantly elevated compared with treatment before (P<0.05). The elevated degree of TGF-β1, VEGF, and FN in 1 year after treatment in the observation group was significantly less than that in the control group.ConclusionUremic clearance granule in combined with losartan potassium can effectively improve the microinflammation status, inhibit PF, protect the peritoneal function, and delay the reduction of RRF.

uremic clearance granule; losartan potassium; peritoneal dialysis peritoneal dialysis; microinflammation status; peritoneal function

2017-05-29

河北省張家口市科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目(1621067D)

R 459.5

A

1672-2353(2017)23-046-04

10.7619/jcmp.201723014