抗VEGF藥物治療糖尿病性黃斑水腫的療效與視網(wǎng)膜外叢狀層連續(xù)性的相關(guān)性分析

楊安懷胡焰山李拓

目的分析糖尿病性黃斑水腫(DME)患者抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)治療的療效與視網(wǎng)膜外叢狀層連續(xù)性的關(guān)系。方法回顧性分析2012年12月至2016年12月在我院診斷為DME行抗VEGF治療的患者58例(73只眼)，其中包含治療敏感30例(39只眼)，治療不敏感28例(34只眼)，收集分析抗VEGF治療前1個月內(nèi)及治療后6個月時的頻域相干光斷層掃描(OCT)檢查、最佳矯正視力(BCVA)相關(guān)資料，比較治療敏感組及治療不敏感組間治療前后的視力、黃斑中心凹的厚度、視網(wǎng)膜外叢狀層連續(xù)性是否中斷相應(yīng)數(shù)據(jù)，并進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果敏感組治療后黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(319.8±23.5)μm、視力與治療前黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(441.6±50.2)μm、視力相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.01)；不敏感組治療后黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(496.8±61.4)μm、視力與治療前黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(487.9±58.4)μm、視力相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)；敏感組(39只眼)中發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜外叢狀層連續(xù)性中斷4只眼，不敏感組(34只眼)中發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜外叢狀層連續(xù)性中斷31只眼，兩組之間相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。結(jié)論DME行玻璃體腔抗VEGF藥物治療的療效與視網(wǎng)膜外叢狀層的的連續(xù)性完整有關(guān)，連續(xù)性破壞可能在一定程度上預(yù)示著抗VEGF療效不佳。

糖尿病性黃斑水腫；血管內(nèi)皮生長因子；外叢狀層；頻域相干光斷層掃描

在世界范圍內(nèi)，糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema,DME)是引起嚴(yán)重視力喪失的最常見原因，到2050年，全球糖尿病的患病率將比現(xiàn)在增長三倍，DME患者的數(shù)量將會進(jìn)一步上升，顯著增加全世界的社會和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。目前認(rèn)為，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在DME的發(fā)生、發(fā)展起著關(guān)鍵性的作用，糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)患者的玻璃體和視網(wǎng)膜中VEGF水平的升高已被證實[2]。VEGF通過影響視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接，破壞血-視網(wǎng)膜屏障,導(dǎo)致黃斑積液，因此，玻璃體內(nèi)VEGF抑制劑是治療DME的理想藥物[3]，在2012年，美國食品及藥物管理局已經(jīng)批準(zhǔn)0.3 mg雷珠單抗用于治療DME。 然而，抗VEGF治療并不是對每個患者都有效，部分患者在接受抗VEGF治療后黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度及視力并沒有改善，因此如何在初始治療時就篩選出這部分患者就顯得非常必要。本研究應(yīng)用頻域相干光斷層掃描(OCT)分析DME患者抗VEGF治療的療效與視網(wǎng)膜外叢狀層連續(xù)性的關(guān)系。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2012年12月至2016年12月在我院經(jīng)頻域OCT診斷為DME并接受抗VEGF治療的患者58例(73只眼)，其中男性31例(42只眼)，女性27例(31只眼)，年齡42～69歲，平均(60.23±5.7)歲；糖尿病病程5～24年，平均(12.41±2.6)年；術(shù)前最佳矯正視力(BCVA)0.05～0.6；根據(jù)國際DR分期，其中非增生期36只眼，增生期37只眼；排除有玻璃體切除手術(shù)既往史、其他視網(wǎng)膜血管性疾病、嚴(yán)重的白內(nèi)障、因DME既往接受過球內(nèi)或球周注射皮質(zhì)類固醇激素患者。把黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度降低大于50 μm的定義為治療敏感，納入治療敏感組，把黃斑中心凹厚度降低少于50 μm或者增加的定義為治療不敏感，納入治療不敏感組。

二、方法

所有患者均在術(shù)前1個月內(nèi)接受黃斑頻域OCT檢查(Spectralis,Heidelberg Engineering,Germany)，散瞳后采用內(nèi)注視對患者進(jìn)行單線掃描和體積掃描，進(jìn)行單線掃描時，取8.0 mm的長度線段掃描黃斑中心凹0°及90°方位；進(jìn)行體積掃描時，以間隔為230 μm的30條長度為8.0 mm的掃描線段對后極部30°范圍進(jìn)行掃描。由同一研究者(不知道分組情況)對視網(wǎng)膜外叢狀層連續(xù)性進(jìn)行評價，統(tǒng)計外叢狀層連續(xù)性中斷數(shù)據(jù)。術(shù)前常規(guī)進(jìn)行視力、眼壓及眼底檢查，由同一術(shù)者在顳上或者顳下距角膜緣3.5 mm進(jìn)針，推注雷珠單抗0.05 ml。所有患者均完成標(biāo)準(zhǔn)的每月間隔注射、連續(xù)3次的抗VEGF治療。治療結(jié)束后6個月復(fù)查時再次行黃斑頻域OCT檢查，同時常規(guī)行視力、眼壓及眼底檢查。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

根據(jù)治療前后黃斑OCT檢查結(jié)果，其中有30例(39只眼)黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度降低大于50 μm，納入治療敏感組，有28例(34只眼)黃斑中心凹厚度降低少于50 μm或者增加，納入治療不敏感組。兩組間性別、年齡、糖尿病病程差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

一、視力

治療敏感組治療前BCVA 0.2～0.6(國際標(biāo)準(zhǔn)視力表)，治療結(jié)束后BCVA 0.3～1.0，治療后BCVA提高35只眼(89.7%)，不變4只眼(10.3%)，無下降患者。治療不敏感組治療前BCVA 0.05～0.4，治療結(jié)束后BCVA 0.1～0.4，治療后BCVA提高2只眼(5.9%)，不變28只眼(82.4%)，下降4只眼(11.7%)。將兩組間BCVA(表1)、敏感組治療前后BCVA(表2)進(jìn)行配對t檢驗，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.01)，治療不敏感組治療前后BCVA(表3)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 治療敏感組與治療不敏感組BCVA比較

表2 治療敏感組治療前后BCVA比較

表3 治療不敏感組治療前后BCVA比較

二、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度

治療敏感組治療后黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(319.8±23.5)μm與治療前黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(441.6±50.2)μm相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；治療不敏感組治療后黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(496.8±61.4)μm與治療前黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(487.9±58.4)μm相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表4)。

表4 治療敏感組與治療不敏感組視網(wǎng)膜厚度比較

三、視網(wǎng)膜外叢狀狀層連續(xù)性中斷

治療敏感組(39只眼)中發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜外叢狀層連續(xù)性中斷4只眼，治療不敏感組(34只眼)中發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜外叢狀層連續(xù)性中斷31只眼，兩組之間相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)(表5)。

表5 治療敏感組與治療不敏感組視網(wǎng)膜外叢狀狀層比較

討 論

盡管DME發(fā)生的確切機(jī)制還未完全闡明，但是目前公認(rèn)VEGF介導(dǎo)的血-視網(wǎng)膜屏障的破壞是始動因素，觸發(fā)了一系列炎癥反應(yīng)過程，最終導(dǎo)致DME的發(fā)生[4]，目前，抗VEGF治療DME的有效性已經(jīng)被一系列研究所證實[5]，被批準(zhǔn)為治療DME的首選藥物。但是在臨床實踐中，有部分患者對雷珠單抗不敏感，反復(fù)多次注射黃斑水腫不緩解，或者緩解后短時間內(nèi)黃斑水腫復(fù)發(fā)，又需要重復(fù)抗VEGF治療，不僅給糖尿病患者帶來沉重的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)[6，7]，還會增加眼內(nèi)炎、葡萄膜炎、孔源性視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜裂孔、玻璃體積血以及外傷性白內(nèi)障等相關(guān)手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險[8]。為了避免不必要的重復(fù)注射，如何在初診時就篩選出治療可能不敏感患者就顯得很重要。我們的研究利用頻域OCT從黃斑中心凹形態(tài)結(jié)構(gòu)上來分析哪些患者將從抗VEGF治療中獲益。

之前已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度或者黃斑中心凹水腫囊腔的大小及多少與視力預(yù)后關(guān)系不大[9]， 所以不能單純從視網(wǎng)膜厚度及囊腔的情況來判斷視力預(yù)后，而在我們的研究中，不敏感組視網(wǎng)膜外叢狀層連續(xù)性中斷的例數(shù)比敏感組多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，在一定程度上說明了視網(wǎng)膜外叢狀層的連續(xù)性可以用來判斷視力預(yù)后并預(yù)測治療效果，外叢狀層連續(xù)性完整的患者在給予抗VEGF治療后可能獲得穩(wěn)定視力的提升，不需要反復(fù)接受抗VEGF治療，反之，即使給予重復(fù)抗VEGF治療，患者可能并不會從治療中獲益，只會增加反復(fù)注射的風(fēng)險和經(jīng)濟(jì)心理負(fù)擔(dān)。因此DME患者在初診時的視網(wǎng)膜外叢狀層連續(xù)性可能是一個判斷治療效果的指標(biāo)，可以篩選出可能的治療不敏感患者，避免醫(yī)療資源的浪費(fèi)和給患者帶來的負(fù)擔(dān)。

視網(wǎng)膜外叢狀層的連續(xù)性中斷影響抗VEGF治療效果的具體機(jī)制目前還未被闡明。從解剖上看，視網(wǎng)膜外叢狀層是疏松的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，由視錐、視桿細(xì)胞的終球與雙極細(xì)胞的樹突及水平細(xì)胞的突起相連接而形成的突觸部位，所以推測視網(wǎng)膜外叢狀層的中斷、破壞導(dǎo)致突觸信息傳遞中斷，從而影響的整個視覺信息的傳遞[10-12]，即使在給予抗VEGF治療后黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度降低，但只要視網(wǎng)膜外叢狀層的連續(xù)性遭到了破壞，視力改善也可能不會很大。

我們在研究過程中發(fā)現(xiàn)，部分患者雖然初始治療前存在視網(wǎng)膜外叢狀層連續(xù)性的中斷，但最終也獲得了穩(wěn)定的視力預(yù)后，據(jù)此，我們推測，視網(wǎng)膜外叢狀層連續(xù)性中斷可能存在一個臨界值(可能是外叢狀層連續(xù)性中斷的范圍)，超過這個臨界值，就可能對抗VEGF治療不敏感，至于這個臨界值是多少，還需要進(jìn)一步的臨床研究。

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Relationshipbetweenanti-VEGFtreatmentresponseinDMEandtheintegrityofouterplexiformlayer

YangAnhuai1,HuYanshan1,2,LiTuo2.

1DepartmentofOphthalmology,People’sHospitalofWuhanUniversity,Wuhan,Hubei，430060;2DepartmentofOphthalmology,EnshiCentralHospital,WuhanUniversity,Enshi,Hubei445000,China

ObjectiveTo investigate the relationship between anti-VEGF treatment response in DME and the integrity of outer plexiform layer.MethodsThis is a retrospective clinical study.58 patients(73 eyes) were included,among which 30 patients(39 eyes)were good responders to anti-VEGF treatment, and 28 patients (34 eyes)were poor responders to anti-VEGF treatment. The preoperative and postoperative spectral-domain optical coherence tomography (SD-OCT),best corrected visual acuity (BCVA) were compered and statistically analyzed.ResultsThe difference between pre- and post-operative central retinal thickness(441.6±50.2 μm vs. 319.8±23.5 μm) and BCVA were statistically significant in the Good Responder Group(P<0.01) but not significant in the Poor Responder Group (496.8±61.4 μm vs. 487.9±58.4 μm for central retinal thickness). In the Good Responder Group,there were 4 eyes with disruption in outer plexiform layer,while in the Poor Responder Group, there are 31 eyes with disruption in outer plexiform layer.This difference between two groups was statistically significant (P<0.001).ConclusionsThe anti-VEGF response of DME is correlated to the integrity of the retinal outer plexiform layer. Disruption in the outer plexiform layer could be useful predictors of responsiveness to the anti-VEGF treatment.

Diabetic macular edema; Vascular endothelial growth factor; Outer plexiform layer; Spectral-domain optical coherence tomography

[JClinOphthalmol,2017,25:393]

10.3969/j.issn.1006-8422.2017.05.003

430060 武漢大學(xué)人民醫(yī)院眼科(楊安懷、胡焰山)；445000 恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院眼科(胡焰山、李拓)

李拓(Email:13986840088@139.com)

[臨床眼科雜志，2017，25：393]

(收稿：2017-02-08)