真菌混合革蘭陽性球菌性角膜炎38例治療效果臨床觀察

劉慧峰張純濤何媛朱斌良賈俊

目的探討真菌混合革蘭陽性球菌性角膜炎的療效。方法觀察38例真菌混合革蘭陽性球菌性感染性角膜炎患者，經(jīng)角膜刮片檢查并活體共焦顯微鏡檢查均找到真菌孢子和(或)菌絲及革蘭陽性球菌。采用局部清創(chuàng)后2%碘伏燒灼，5%那他霉素滴眼液點(diǎn)眼1次/h；注射用頭孢唑林鈉皮試(-)者，用頭孢唑林鈉溶液，點(diǎn)眼1次/h，2周后減量。根據(jù)病情的輕重，可加用口服伏立康唑片抗真菌治療。結(jié)果2例患者因不能遵醫(yī)囑,1例耐藥，致病情加重。余35例均治愈，潰瘍愈合，形成角膜瘢痕，染色陰性。結(jié)論聯(lián)合藥物治療真菌混合革蘭陽性球菌性角膜炎療效顯著，能明顯降低其致盲率。

感染性角膜炎；真菌；革蘭陽性球菌，聯(lián)合藥物治療

真菌性角膜炎是致盲率很高的感染性角膜病，發(fā)病緩慢，病程長，近年發(fā)現(xiàn)大部分真菌角膜炎真菌并不是單一感染菌，常常會合并細(xì)菌感染。而混合感染性角膜潰瘍多數(shù)病情嚴(yán)重，治療困難，已成為當(dāng)前致盲率很高的眼病之一。我們通過聯(lián)合藥物及2%碘伏灼烙治療，取得較好的效果，報(bào)告如下。

資料與方法

一、對象

1.選擇2012年l0月至2014年10月在我院治療的真菌混合革蘭陽性球菌性角膜炎患者38例(38只眼)，其中男性29例(76.3% )，女性9例(23.7%)；年齡：30～45歲5例，均有長期使用激素或抗生素藥物史，45～75歲33例；職業(yè)為農(nóng)民28例，其他5例。

2.實(shí)驗(yàn)室檢查：均找到真菌菌絲或孢子及革蘭陽性球菌以確診。

(1)角膜刮片檢查：手術(shù)顯微鏡下刮取潰瘍邊緣處組織，放于清潔的載玻片上，滴10%的KOH于標(biāo)本上，覆已蓋玻片，在顯微鏡下觀察，均找到真菌菌絲和(或)孢子及革蘭陽性球菌[1，2]。

(2)活體共焦顯微鏡檢查：找到真菌菌絲和(或)孢子。

(3)裂隙燈下將患者根據(jù)浸潤深度分為輕中重，輕度(7例)：潰瘍只侵犯淺基質(zhì)層，<1/3角膜厚度；中度(16例)：潰瘍深度<2/3角膜厚度；重度(15例)：任何深度伴有前房積膿。

二、方法

1.2%碘伏燒灼(所有患者)：鹽酸丙美卡因滴眼液表麻后，用15號無菌眼科手術(shù)刀片垂直于潰瘍面，沿切線方向由四周向中央輕輕刮除上皮及菌苔。然后用醫(yī)用棉簽蘸取少量2%碘伏，由潰瘍中心向外涂搽局部后棄之，用另一無菌棉簽前端搓成潰瘍面大小，沾取2%碘伏置于清創(chuàng)后角膜潰瘍面上方，停留3 min，1次/d，連續(xù)1周。

圖1，2 兩例患者治療前后所見。1A、2A：治療前，1B、1C、2B、2C：治療后

2.藥物治療：局部用藥(所有患者)：5%那他霉素滴眼液點(diǎn)眼1次/h；注射用頭孢唑林鈉皮試(-)者，用頭孢唑林鈉溶液(參照感染性角膜炎臨床診療專家共識2011年)，點(diǎn)眼1次/h，用藥2周后點(diǎn)眼次數(shù)減少為1次/2 h，上皮完全修復(fù)后可頭孢唑林鈉滴眼液可停用，但5%那他霉素滴眼液改為4次/d續(xù)用1個(gè)月；睫狀肌麻痹劑:硫酸阿托品眼用凝膠3次/d；非甾體類消炎藥：雙氯芬酸鈉滴眼液4～6次/d。

全身用藥(重度患者)：口服伏立康唑片，患者體重均≥40 kg (第1個(gè)24 h) 每12 h給藥1次，每次0.4 g， 24 h后，每日給藥2次，每次0.2 g。

3.手術(shù)治療：后期角膜變薄后彈力層膨出或小穿孔者行結(jié)膜瓣遮蓋術(shù)。

結(jié) 果

一、療效評定標(biāo)準(zhǔn)

按孫秉基等[3]方法進(jìn)行判定：有效：前房積膿吸收，角膜潰瘍愈合；無效：感染無明顯改變或加重，結(jié)膜瓣手術(shù)失敗，喪失眼球。

二、治療結(jié)果

表1 38例患者治療情況比較

38例中35例嚴(yán)格遵醫(yī)囑的輕中度真菌混合革蘭陽性球菌性角膜炎患者均治愈，有1例中度感染的患者不能遵從醫(yī)囑，發(fā)展到重度至眼內(nèi)炎；重度患者中，1例沒有遵醫(yī)囑用藥，1例耐藥，病情無法控制，導(dǎo)致感染加重；治愈的13例重度患者中最終有11例在后期角膜變薄，曾行結(jié)膜瓣遮蓋術(shù)。治愈35例，占92.1%；無效3例，占7.9%。見表1。

三、治療前后照片(見圖1，2)

討 論

在我院近幾年就診的角膜潰瘍患者中，刮片發(fā)現(xiàn)常常為真菌及細(xì)菌混合感染。以混合革蘭陽性性球菌為多，真菌混合革蘭陽球菌性角膜炎病情復(fù)雜，變化快，診治難度大，正確的鑒別診斷變得越來越重要[4-7]。真菌感染的治療受有效抗真菌藥物種類少及藥物穿透角膜困難這兩方面的限制。細(xì)菌感染的治療因市面所售的抗細(xì)菌藥物濃度太低，療效差而大大限制，使混合感染性角膜炎的治療成為一眼科難題。

一般而言，細(xì)菌感染可能會造成角膜組織的迅速破壞，其治療目標(biāo)是快速消滅微生物、減輕炎癥反應(yīng)、阻止角膜結(jié)構(gòu)破壞和促進(jìn)角膜上皮愈合[8]。治療方案的制定要根據(jù)角膜刮涂片革蘭染色結(jié)果確定[9]。在我院治療的38例患者經(jīng)角膜刮涂片革蘭染色確定都有革蘭陽性球菌菌及真菌菌絲和(或)孢子，對于革蘭陽性球菌菌，目前市面上抗菌藥物濃度較低，不能很好的起到抗菌作用，而頭孢唑林鈉對革蘭陽性球菌菌具有非常好的殺菌作用，而且局部用藥后毒性較低，故我院用頭孢唑林鈉溶液點(diǎn)眼，1次/h，因所有含有β-內(nèi)酰胺的抗生素在溶液中不穩(wěn)定[10]，故24 h后重新配制。

真菌可分為酵母菌和霉菌(絲狀真菌)兩大類。據(jù)統(tǒng)計(jì)，世界上最常見的真菌性角膜炎的病原體是曲霉菌[11]。在我國，孫秉基等[12]發(fā)現(xiàn)城市患者多為酵母菌，絲狀真菌多見于農(nóng)村的患者?？拐婢幬锟扇苄孕?、穿透非脂質(zhì)層的能力差，以前，絕大部分真菌性角膜炎都是局部使用兩性霉素B來治療[13]，但其毒性至今尚未解決。1979年5%的那他霉素混懸滴眼液才被美國藥品管理局允許用于真菌性角膜炎。但那他霉素組織穿透力比較差[14，15]。O’Day等通過一系列動物研究表明，在去除角膜上皮的動物模型中，那他霉素的抗真菌能力顯著增加。因此我們首先用無菌眼科手術(shù)刀片刮除上皮及菌苔。不但刮除了致病微生物及壞死的角膜組織，且增加了那他霉素滴眼液的局部穿透能力，明顯增加其抗真菌的能力。治療過程中配合以2%碘伏灼烙感染的角膜潰瘍灶，碘伏具有廣譜殺菌作用，可殺滅細(xì)菌繁殖體、真菌、原蟲和部分病毒。并且已在真菌性角膜炎的動物模型中應(yīng)用[16，17]。在本研究中，通過以上方案的聯(lián)合應(yīng)用，取得了良好的療效，對于部分患者，在治療后期，角膜變薄或小穿孔，或因血液中的生長抑制因子無法到達(dá)眼部的無血管組織，如角膜和前房，而進(jìn)行結(jié)膜瓣遮蓋術(shù)，不但可以通過結(jié)膜瓣向無血管組織引入血液中的生長抑制因子[18]，還可以給結(jié)膜修復(fù)提供營養(yǎng)，阻止角膜繼續(xù)變薄或穿孔擴(kuò)大。

而對于伴有前房積膿的患者，血-房水屏障已經(jīng)破壞，給予新型抗真菌藥伏立康唑口服，伏立康唑?yàn)榈谌蝾惪拐婢?，抗菌譜較廣，對多種真菌菌有效，包括酵母菌和霉菌，而且全身應(yīng)用其毒副作用較兩性霉素B大大減少[19]。

總之，目前真菌混合革蘭陽性球菌性角膜炎患病率及發(fā)病率不斷增加，病程長，療效差，給家庭及社會造成極大的負(fù)擔(dān)。如能明確診斷，聯(lián)合藥物合理治療，可有效提高復(fù)明率，減輕社會負(fù)擔(dān)。本研究聯(lián)合藥物治療真菌混合革蘭陽性球菌性角膜炎治愈率高，對于輕度患者，有效率100% ， 中度患者，有效率93.8%，總治愈率達(dá) 92.1%， 療效顯著，能明顯降低其致盲率。

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Resultsof38casesofmixedfungalandgrampositivebacterialkeratitis

LiuHuifeng,ZhangChuntao,HeYuan,ZhuBinliang,JiaJun.

DepartmentofOphthalmology,SecondAffiliatedHospitalofXi’anMedicalUniversity.Xi’an710038,China

ObjectiveTo observe the treatment results ofmixed fungal and gram positive bacterialkeratitis in 38 patients.MethodsFungal hyphae or spores and gram positive bacteria were found in the corneal scraping and in vivo confocal microscopy imaging in 38 patients. Corneal ulcer was cauterized with 2% iodine after local debridement, and 5% natamycin eye drops was given hourly. For those cefazolin skin test was negative, cefazolin sodium eye drops were also given hourly. Oral voriconazolewas administrated to severe cases.ResultsMixed fungal and bacterial keratitis was cured in 35 patients, manifested as healing of the corneal ulcer, formation of scar, and negative in staining. In 3 patients the keratitis aggravated. 2 of them did not follow doctor’s advice and 1 was found to have developed drug resistance.ConclusionsIn this study, combined medication has a significant therapeutic effect on mixed fungal and gram positive bacterial keratitis and can reduce the probability of blindness.

Infective keratitis; Combination of antibiotics

[JClinOphthalmol,2017,25:444]

10.3969/j.issn.1006-8422.2017.05.020

710038 西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院眼科

張純濤 (Email:17113490@qq.com)

[臨床眼科雜志，2017，25：444]

(收稿：2017-04-01)