仇玉瑩，李美娟，趙永萍，劉瑩，李潔

·論著·

鹽酸小檗堿對奧氮平所致精神分裂癥患者體質(zhì)量增加的影響

仇玉瑩，李美娟，趙永萍，劉瑩，李潔

目的探討鹽酸小檗堿對奧氮平所致精神分裂癥患者體質(zhì)量增加的干預(yù)效果，以及與胰島素抵抗的關(guān)系。方法選取70例接受奧氮平單藥治療后出現(xiàn)體質(zhì)量增加≥7%的精神分裂癥患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組35例(最終完成33例)和對照組35例(最終完成32例)，在原奧氮平治療基礎(chǔ)上研究組合并鹽酸小檗堿900 mg/d，對照組合并安慰劑900 mg/d，觀察8周。分別在治療前和治療8周末測量兩組體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰圍(WC)、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(Fins)水平及胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)；采用治療中出現(xiàn)的癥狀量表(TESS)評估藥物安全性。結(jié)果以奧氮平使用劑量、使用時間為協(xié)變量的重復(fù)測量方差分析結(jié)果顯示，體質(zhì)量(F=4.569，F(xiàn)=78.784)、BMI(F=4.052，F(xiàn)=65.422)、WC(F=5.146,F=45.068)及HOMA-IR(F=9.171,F=21.342)的組間效應(yīng)顯著(p均<0.05)；體質(zhì)量(F=78.784)、BMI(F=65.422)、WC(F=45.068)及HOMA-IR(F=21.342)的組間和治療的交互效應(yīng)顯著(p均<0.01)；而時間效應(yīng)不顯著(p>0.05)。研究組治療前后體質(zhì)量變化值及BMI變化值與HOMI-IR變化值呈正相關(guān)(r1=0.423，r2=0.403；p<0.05)；與WC變化值無明顯相關(guān)(p>0.05)。兩組藥物不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)。結(jié)論鹽酸小檗堿可降低奧氮平所致精神分裂癥患者的體質(zhì)量增加，這可能與其改善胰島素抵抗有關(guān)。

精神分裂癥； 鹽酸小檗堿； 體質(zhì)量； 奧氮平

精神分裂癥常緩慢起病，病程遷延，具有較高的復(fù)發(fā)率和致殘率,目前藥物治療仍是精神分裂癥的主要治療手段。因非典型抗精神病藥引起錐體外系不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于傳統(tǒng)抗精神病藥，且療效多優(yōu)于傳統(tǒng)抗精神病藥而被廣泛應(yīng)用于臨床。然而非典型抗精神病藥在改善臨床癥狀的同時也帶來了一些不良反應(yīng)，尤其是體質(zhì)量增加、糖脂代謝紊亂等[1]，顯著地增加了肥胖、糖尿病、心腦血管疾病、死亡的發(fā)生風(fēng)險，直接影響患者的治療依從性。目前無論是臨床還是動物模型研究[2-3]均發(fā)現(xiàn)奧氮平較其他抗精神病藥更易導(dǎo)致肥胖。如何預(yù)防奧氮平引起的肥胖成為近年來研究的重點(diǎn)。

鹽酸小檗堿，又稱黃連素，其藥理作用十分廣泛，不僅對炎癥和感染類疾病具有療效，還發(fā)現(xiàn)其具有促進(jìn)胰島素分泌、調(diào)節(jié)糖脂代謝、改善胰島素抵抗等功能[4]。盡管國外已有鹽酸小檗堿應(yīng)用于奧氮平致體質(zhì)量增加的精神分裂癥大鼠模型的報(bào)道[5]，我們既往研究[6]也發(fā)現(xiàn)其能有效改善精神分裂癥患者的糖脂代謝異常。但鹽酸小檗堿究竟能否作為精神分裂癥患者體質(zhì)量增加的干預(yù)藥物，值得深入探討。本研究評價鹽酸小檗堿干預(yù)奧氮平治療精神分裂癥所致體質(zhì)量增加的療效及作用機(jī)制，以期為藥源性肥胖的臨床干預(yù)提供理論基礎(chǔ)。

1 對象和方法

1.1 對象

本研究選自本院2014年3月至2016年1月就診的精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》第4版(DSM-IV)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～60歲，性別不限；③目前使用奧氮平穩(wěn)定劑量≥3個月；④奧氮平治療后體質(zhì)量較治療前增加≥7%；⑤患者及家屬對本研究知情同意，并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有DSM-IV中其他精神疾病診斷者；②近1個月有物質(zhì)濫用史者；③近1個月內(nèi)接受過無抽搐電休克治療或經(jīng)顱磁刺激治療者；④有嚴(yán)重軀體疾病、未控制的高血壓、嚴(yán)重的心腦血管疾病、肺部疾病、甲狀腺疾病、糖尿病、癲癇；⑤目前正在接受抗炎或免疫抑制治療，包括口服甾體類激素；⑥妊娠以及哺乳期婦女。本研究通過了天津市安定醫(yī)院倫理委員會的審核。

本研究共入組70例，隨機(jī)分為研究組35例(最終完成33例)和對照組35例(最終完成32例)。研究組男13例，女20例；平均年齡(34.67±8.59)歲；身高(166.03±7.56)cm；受教育年限(10.06±2.16)年；病程(5.48±2.86)年；奧氮平劑量(13.03±4.58)mg，服用時間(15.58±9.45)個月。

對照組男14例，女18例；平均年齡(35.28±8.25)歲；身高(165.69±7.30)cm；受教育年限(9.72±2.00)年；病程(4.81±3.21)年；奧氮平劑量(12.19±3.90)mg，服用時間(13.69±8.39)個月。

1.2 方法

1.2.2 代謝指標(biāo)檢測 于基線及治療后8周由同一名護(hù)士測量兩組被試的身高、空腹(禁食6 h以上)體質(zhì)量、腰圍(WC)，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測 于基線及治療8周后分別抽取空腹肘靜脈血2 ml，由本院檢驗(yàn)科檢測空腹血糖(FpG)、空腹胰島素(Fins)及胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。HOMA-IR=FpG(mmol/L)×Fins(mIU/L)/22.5，正常HOMA-IR為1，HOMA-IR>1為胰島素抵抗水平升高。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SpSS 17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料比較使用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料進(jìn)行t檢驗(yàn)、重復(fù)測量方差分析；采用pearson相關(guān)分析，p<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

研究組有2例脫落(均因病情波動更換其他抗精神病藥)，對照組有3例脫落(1例因病情波動更換其他抗精神病藥，2例出院失訪)，將其剔除后研究組33例，對照組32例。經(jīng)比較，兩組性別、年齡、受教育程度、病程、奧氮平使用劑量、服用時間、平均身高差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t/χ2=-0.294～0.891，p均>0.05)。

2.2 兩組治療前后體質(zhì)量指標(biāo)、HOMA-IR比較

治療前兩組體質(zhì)量、BMI、WC、HOMA-IR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)；治療8周研究組體質(zhì)量、BMI、WC、HOMA-IR較治療前明顯下降(p均<0.01)，對照組除HOMA-IR外，體質(zhì)量、BMI、WC均較治療前明顯上升(p均<0.01)。兩組間比較，研究組體質(zhì)量、BMI、WC及HOMA-IR治療后較對照組明顯下降(p<0.05或p<0.01)。

以奧氮平使用劑量、使用時間為協(xié)變量的重復(fù)測量方差分析結(jié)果顯示，體質(zhì)量、BMI、WC、HOMA-IR組間效應(yīng)、組間和治療時間的交互效應(yīng)顯著(p<0.05或p<0.01)；時間效應(yīng)不顯著(p>0.05)。見表1。

2.3 治療前后體質(zhì)量指標(biāo)變化值與HOMA-IR相關(guān)分析

pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，治療前后體質(zhì)量變化值[(1.636±2.219)kg]、BMI變化值[(0.580±0.817)kg/m2]與HOMI-IR變化值(0.498±0.809)顯著正相關(guān)(p均<0.05)；與WC變化值[(0.498±0.809)cm]無相關(guān)性(p>0.05)。見表2。

表1 兩組治療前后體質(zhì)量指標(biāo)及HOMA-IR比較

注：與治療前比較，*p<0.05，**p<0.01；與對照組比較，△p<0.05，△△p<0.01；#p<0.05，##p<0.01

表2 治療前后體質(zhì)量指標(biāo)變化值與HOMA-IR相關(guān)性(r值)

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

兩組在治療過程中血常規(guī)、肝腎功能及心電圖均未見明顯異常，研究組不良反應(yīng)主要為嗜睡2例、靜坐不能1例、口干1例、便秘4例、惡心1例、心動過速1例；對照組不良反應(yīng)主要為嗜睡1例、靜坐不能2例、便秘2例、頭暈2例。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，兩組不良事件在發(fā)生頻率和類型上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p均>0.05)。

3 討論

奧氮平作為一線抗精神病藥因其極易出現(xiàn)代謝方面的不良反應(yīng)，尤其是體質(zhì)量增加，導(dǎo)致其使用的局限。研究[7]顯示服用奧氮平8周后，約55%的患者出現(xiàn)有臨床意義的體質(zhì)量增加(>7%)，在治療3周到12個月奧氮平增重3.8～16.2 kg。奧氮平導(dǎo)致體質(zhì)量增加的原因很復(fù)雜，可能與其對多巴胺D2受體(D2)、5-羥色胺2C受體(5-HT2C)以及組胺受體的阻斷作用有關(guān)。目前針對抗精神病藥引起的體質(zhì)量增加的治療方案尚缺乏有力的證據(jù)支持。已有報(bào)道[8]鹽酸小檗堿能降低高脂飲食飼養(yǎng)的肥胖大鼠的BMI及HOMA-IR，本研究進(jìn)一步探討其對奧氮平所致體質(zhì)量增加患者的干預(yù)效果。結(jié)果顯示精神分裂癥患者服用為期8周的鹽酸小檗堿后，體質(zhì)量、BMI、WC較基線明顯下降，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p均<0.01)，其中體質(zhì)量平均下降為1.636 kg，而對照組體質(zhì)量、BMI、WC較基線水平呈明顯上升趨勢(p均<0.01)。控制了奧氮平使用時間及使用劑量后，其組間效應(yīng)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p均<0.05)，同時組間效應(yīng)和治療時間有明顯交互作用(p均<0.01)，這提示鹽酸小檗堿對于體質(zhì)量的控制具有較好的效果，與動物模型研究[5]結(jié)果一致。

近年來研究發(fā)現(xiàn)鹽酸小檗堿具有降糖及增加胰島素敏感性的作用而被應(yīng)用于II型糖尿病的治療。本研究中研究組HOMA-IR治療后較治療前及對照組明顯下降(p均<0.01)，其組間效應(yīng)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)，組間效應(yīng)和治療時間效應(yīng)有明顯交互作用(p均<0.01)；與既往研究[9]結(jié)果一致，支持鹽酸小檗堿可以改善胰島素抵抗。

鹽酸小檗堿改善胰島素抵抗的機(jī)制可能通過改善胰島β細(xì)胞的功能，促進(jìn)胰島素的釋放以及胰島細(xì)胞的再生；誘導(dǎo)3T3-L1脂肪細(xì)胞和L6 骨骼肌細(xì)胞AMpK磷酸化；激活A(yù)MpK信號通路以及過氧化物酶體增殖物激活受體(ppAR)α通路[10]等改善胰島素抵抗，提高脂肪細(xì)胞對胰島素的敏感性。

體質(zhì)量增加與HOMA-IR密切相關(guān)，兩者常常伴隨出現(xiàn)。有研究[11]報(bào)道HOMA-IR對于體質(zhì)量增加具有一定的早期預(yù)測作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸小檗堿治療前后體質(zhì)量、BMI的變化值與HOMA-IR變化值之間存在正性相關(guān)，這提示鹽酸小檗堿對于體質(zhì)量的影響可能依賴于HOMA-IR。而WC變化值與HOMA-IR則無明顯相關(guān)性，可能由于鹽酸小檗堿對于體質(zhì)量、WC指標(biāo)的影響可能存在不同機(jī)制，具有相對獨(dú)立性，WC的變化并不依賴于胰島素抵抗。

綜上，鹽酸小檗堿對于奧氮平所致精神分裂癥患者體質(zhì)量增加的干預(yù)具有有效性，可能依賴于胰島素抵抗。但考慮精神分裂癥多為慢性病程，約有1/3患者需要終身服藥，鹽酸小檗堿長期應(yīng)用的療效以及耐受性仍然值得更深入地探討。

[1] Rojo LE,Gaspar pA,Silva H,et al.Metabolic syndrome and obesity among users of second generation antipsychotics:A global challenge for modern psychopharmacology[J].pharmacol Res,2015,101:74-85.

[2] perez-Iglesias R,Crespo-Facorro B,Martinez-Garcia O,et al.Weight gain induced by haloperidol,risperidone and olanzapine after 1 year：findings of a randomized clinical trial in a drug-naive population[J].Schizophr Res,2008,99(1-3):13-22.

[3] Kurbanov DB,Currie pJ,Simonson DC,et al.Effects of naltrexone on food intake and body weight gain in olanzapine-treated rats[J].J psychopharmacol,2012,26(9)：1244-1251.

[4] Liu C,Wang Z,Song Y,et al.Effects of berberine on amelioration of hyperglycemia and oxidative stress in high glucose and high fat diet-induced diabetic hamsters in vivo[J].Biomed Res Int,2015,(3):1-9.

[5] Hu Y,Young AJ,Ehli EA,et al.Metformin and berberine prevent olanzapine-induced weight gain in rats[J].pLoS One,2014,9(3):93310.

[6] 李美娟，李潔，劉瑩，等.鹽酸小檗堿對精神分裂癥患者糖脂代謝的影響[J]．中國慢性病預(yù)防與控制,2016，24(4)：262-265．

[7] Kirk SL,Glazebrook J,Grayson B,et al.Olanzapine-induced weight gain in the rat：role of 5-HT2C and histamine H1 receptors[J].psychopharmacology(Berl),2009,207(1)：119-125.

[8] Zhang X,Zhao Y,Zhang M,et al.Structural changes of gut microbiota during berberine-mediated prevention of obesity and insulin resistance in high-fat diet-fed rats[J].pLoS One,2012,7(8):42529.

[9] Yin J，Gao Z，Liu D，et al.Berberine improves glucose metabolism through induction of glycolysis[J].Am J physiol Endocrinol Metab,2008，294(1)：148．

[10] Zhang Q,Xiao X,Feng K,et al.Berberine moderates glucose and lipid metabolism through multipathway mechanism[J].Evid Based Complement Alternat Med,2010,2011(1741-1742):924851.

[11] Keinnen J,Mantere O,Kiesepp T,et al.Early insulin resistance predicts weight gain and waist circumference increase in first-episode psychosis-A one year follow-up study[J].Schizophr Res,2015,169(1-3):458-463.

Effectofberberineonolanzapine-inducedweightgaininschizophreniapatients

QIUYu-ying,LIMei-juan,ZHAOYong-ping,LIUYing,LIJie.

MentalHealthCenterofTianjin,Tianjin300222,China

ObjectiveTo investigate the effect of berberine treatment on olanzapine-induced weight gain in schizophrenia patients,and explore the relationship with insulin resistance.MethodWe enrolled 70 schizophrenia patients with olanzapine-induced weight gain≥7%,in accordance with the random number table,were assigned to study group(n=35) or placebo group(n=35) for 8 week treatment.Both groups keeped the olanzapine treatment as before,the study group added berberine 900 mg/d,the placebo group added placebo 900 mg/d.We collected body weight,body mass index(BMI),waist circumference(WC),fasting blood-glucose(FBG),fasting insulin(Fins) at baseline and week 8.In addition,the treatment emergent symptom scale (TESS) was assessed.ResultsAfter controlling the dose and time of olanzapine,weight (F=4.569),BMI (F=4.052),WC (F=5.146),HOMA-IR (F=9.171) showed remarkable group effect (allp<0.05).However,there was no significant time effect in weight,BMI,WC,HOMA-IR (p>0.05).Interaction effects between group and time in weight (F=78.784),BMI (F=65.422),WC (F=45.068),HOMA-IR (F=21.342) were significant (allp<0.01).Either the body weight or BMI changing value was not correlated with WC (allp>0.05) but positively correlated with HOMA-IR (r1=0.423,r2=0.403;p<0.05),There were no significant differences on adverse reactions between the two groups (p>0.05).ConclusionBerberine could decrease body weight in the schizophrenia patients with olanzapine-induced weight gain,maybe related with insulin resistance.

schizophrenia; berberine; weight gain; olanzapine

R749.3

A

1005-3220(2017)06-0373-04

天津市安定醫(yī)院院級課題基金資助(1603)

300222 天津市安定醫(yī)院

李潔，E-Mail：tjlijie3827@163.com

2017-02-21

2017-07-08)