郁青 謝長生

老年腫瘤綜合評(píng)估在防治化療不良反應(yīng)中的研究進(jìn)展

郁青 謝長生

隨著老年腫瘤患者日益增多，腫瘤成為老年人群的主要死亡原因。目前，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）老年腫瘤指南中指出，老年腫瘤綜合評(píng)估（CGA）是評(píng)估老年腫瘤患者的核心。針對(duì)老年腫瘤的臨床特點(diǎn)，綜合評(píng)估化療是否耐受，從而防治化療的不良反應(yīng)具有重要意義。本文對(duì)老年腫瘤綜合評(píng)估在防治化療不良反應(yīng)中的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，旨在對(duì)老年腫瘤患者制定化療策略和方案提供幫助。

腫瘤 化療 不良反應(yīng) 綜合評(píng)估

隨著社會(huì)的發(fā)展和科技的進(jìn)步，人均壽命正在不斷延長。預(yù)計(jì)到2030年，新發(fā)惡性腫瘤中70%為老年患者。腫瘤成為老年人的主要死亡原因[1]。世界衛(wèi)生組織WHO于發(fā)布的最新報(bào)告顯示：預(yù)計(jì)全球60歲以上人口將于2050年達(dá)到現(xiàn)有人口的2倍，老年人的絕對(duì)數(shù)量將從6.05億增長到20億，并會(huì)引起重大社會(huì)變化[2]。老年人罹患惡性腫瘤日益普遍，如何安全有效地治療老年腫瘤成為日益關(guān)注的問題。本文根據(jù)老年腫瘤的臨床特點(diǎn)及針對(duì)化學(xué)治療的不良反應(yīng)，結(jié)合美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）老年腫瘤等相關(guān)指南，綜述如下。

1 老年腫瘤的臨床特點(diǎn)及治療手段

老年人易患感染、腫瘤和自身免疫性疾病[3]。因此，老年惡性腫瘤具有以下特點(diǎn)：（1）發(fā)展相對(duì)緩慢；（2）轉(zhuǎn)移較年輕患者少；（3）臨床癥狀較輕；（4）隱匿癌比例增加；（5）重復(fù)癌增多；（6）并發(fā)癥較多[4]。實(shí)體瘤的治療以手術(shù)為首選，可結(jié)合化療、放療、靶向治療、內(nèi)分泌治療和心理治療。隨著腫瘤的化療日益成熟，老年人惡性腫瘤的治療一般與60歲以下者大致相同。但是隨著以老年惡性腫瘤患者為研究對(duì)象的有關(guān)資料的完善，針對(duì)老年人的生理特點(diǎn)和腫瘤的臨床特點(diǎn)，考慮到老年人心肺等臟器功能有不同程度的衰退及重要器官功能代償能力差，個(gè)體差異較大，仍需結(jié)合老年人的發(fā)病特點(diǎn)，確定個(gè)體化治療方案[5-6]。

2 化療的不良反應(yīng)

老年化療患者中，最常見的并發(fā)癥是骨髓抑制，包括中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少；另外的并發(fā)癥為黏膜炎、腎臟毒性、心臟毒性等。老年化療患者更易患有嚴(yán)重和長期的骨髓抑制和黏膜炎。同時(shí)，骨髓抑制和黏膜炎不但增加了心肌炎和中樞、周圍神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)，還增加了感染（伴隨或者不伴隨中性粒細(xì)胞的減少）、脫水、電解質(zhì)紊亂、營養(yǎng)不良等風(fēng)險(xiǎn)。其中營養(yǎng)不良既是化療的不良反應(yīng)造成的，也可以是腫瘤直接造成的。化療同時(shí)也會(huì)影響認(rèn)知、機(jī)體功能、平衡感、視力、聽力、性欲和情緒。因此積極預(yù)防和糾正這些不良反應(yīng)并從化療方案中獲得最大化的治療效益就顯得尤為重要。

2.1 心臟毒性 蒽環(huán)類藥物會(huì)增加心臟毒性最終導(dǎo)致左心衰竭和慢性心力衰竭（CHF）[7-8]。其它會(huì)引起顯著心血管不良反應(yīng)的抗腫瘤藥物包括烷化劑、抗代謝藥物、毛細(xì)血管穩(wěn)定劑等，這些藥物會(huì)增加蒽環(huán)類藥物的心臟毒性。在HER-2陽性乳腺轉(zhuǎn)移癌患者中，赫賽汀也被證明，與蒽環(huán)類連用會(huì)引起心功能不全和CHF。在使用赫賽汀藥物的患者中，≥50歲、左心射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低或服用抗高血壓藥物都被定義為引起心功能不全的危險(xiǎn)因素[9-10]。在一份關(guān)于乳腺癌老年患者（45例，年齡≥70歲）的單因素回顧性分析中，Serrano[11]指出使用赫賽汀治療的患者中，既往有過心臟疾病或者糖尿病者心肌毒性的發(fā)病率會(huì)增加。在乳腺癌早期、晚期與晚期且合并有明顯癥狀的CHF，無癥狀性心臟毒性的發(fā)病率分別為12.5%、24%和8.9%。

2.2 腎臟影響 腎小球?yàn)V過率（GFR）會(huì)隨著年齡的增長而降低，GFR的降低反過來又會(huì)降低很多藥物在腎臟中的代謝。腎排出的減慢會(huì)加重直接通過腎臟排泄藥物的毒性，如卡鉑、奧沙利鉑、免疫抑制劑、博來霉素等。同時(shí)也會(huì)加重通過腎臟代謝轉(zhuǎn)換才激活的藥物毒性，如去甲氧基柔紅霉素。GFR降低還會(huì)增加藥物代謝產(chǎn)物的腎毒性，如阿糖胞苷。因此當(dāng)使用這些藥物時(shí)，需要通過調(diào)整劑量來減少因GFR下降導(dǎo)致的腎臟損害。

腎功能不全在老年腫瘤患者中很常見，尤其是正在接受腎毒性藥物治療者，或者有泌尿生殖道腫瘤者和多發(fā)性骨髓瘤者。有腎臟疾病或者處于腎功能損傷高風(fēng)險(xiǎn)的患者中，腎臟損傷藥物需要限制或者避免使用。對(duì)老年腫瘤患者合并有腎功能不全，SIOG Task Force提供了一系列臨床治療建議，應(yīng)對(duì)所有患者計(jì)算肌酐清除率來評(píng)估腎功能，從而調(diào)整藥物劑量，減少因GFR降低造成的藥物性腎損害[12]。

2.3 神經(jīng)毒性 神經(jīng)毒性與藥物的劑量密切相關(guān)。長春花堿、鉑類、紫杉醇均含有周圍神經(jīng)毒性。甲氨蝶呤、阿糖胞苷和異環(huán)磷酰胺對(duì)中樞神經(jīng)有不良作用。嘌呤類似物對(duì)神經(jīng)的影響則更加致命。大劑量的阿糖胞苷會(huì)造成急性小腦綜合征。高齡患者、劑量及劑型、肝腎功能異常等均為阿糖胞苷誘導(dǎo)小腦毒性的重要危險(xiǎn)因素[13-14]。

降低神經(jīng)毒性主要依靠降低劑量來減少不良反應(yīng)的產(chǎn)生。由于老年人腎臟排泄代謝產(chǎn)物的能力減弱以及小腦功能的減退，使得其對(duì)阿糖胞苷的神經(jīng)毒性更加敏感。因此，腎功能不全的患者在使用阿糖胞苷時(shí)需特別注意；GFR降低的患者在使用時(shí)需要減量。NCCN指南推薦需要監(jiān)控小腦的功能、是否有聽力降低和周圍神經(jīng)病變。

2.4 骨髓抑制 多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)表明，65歲以上的患者化療后出現(xiàn)骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)增高。減少劑量可減少化療的不良反應(yīng)，使用生長因子后骨髓抑制出現(xiàn)的概率降低50%。在出現(xiàn)骨髓抑制的情況下，使用生長因子不但不會(huì)增加住院費(fèi)用，反而能降低住院費(fèi)用[15-17]。

2.4.1 中性粒細(xì)胞缺乏癥 在老年患者化療的過程中，中性粒細(xì)胞缺乏癥是一個(gè)主要的導(dǎo)致化療劑量減少的因素。一些前瞻性調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，老年患者診斷為大細(xì)胞淋巴瘤使用CHOP方案化療，出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏癥中年齡是其重要的危險(xiǎn)因素[18-23]。接受化療的60歲及以上患有急性髓細(xì)胞性白血?。ˋML）的老年患者預(yù)防性使用集落刺激因子可使中性粒細(xì)胞缺乏癥快速緩解并且減少住院日，但對(duì)生存期沒有影響[24-25]。一項(xiàng)Mata分析顯示，預(yù)防性使用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）可減少化療導(dǎo)致的發(fā)熱性粒細(xì)胞缺乏癥[26]。一些研究中心表明，聯(lián)合使用生長因子和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑是發(fā)熱性粒細(xì)胞缺乏癥的危險(xiǎn)因素。指南推薦實(shí)體腫瘤和非髓系的血液腫瘤使用生長因子[27-28]。

2.4.2 貧血 貧血是化療毒性反應(yīng)的一個(gè)相關(guān)危險(xiǎn)因素，也是影響到藥物劑量分配的眾多因素之一。貧血易導(dǎo)致藥物濃度的增加從而導(dǎo)致不良反應(yīng)的產(chǎn)生[29]，還會(huì)導(dǎo)致心血管疾病、CHF、冠心病猝死和癡呆等[30-33]。

對(duì)于重度貧血的患者，輸血可明顯緩解臨床癥狀。對(duì)是否使用促紅細(xì)胞生成劑（ESAs）臨床上爭議不斷。ESAs已被證實(shí)可減少貧血患者在化療過程中的輸血量，并且增加胃腸道鐵元素的吸收利用，但是這不僅僅局限于老年患者[33]。然而，有隨機(jī)研究實(shí)驗(yàn)報(bào)道顯示，以Hb值超過120g/L為目標(biāo)糾正患者貧血反而使其生存率及腫瘤控制率降低[34]。使用ESAs的腫瘤患者會(huì)增加靜脈血栓的形成而增加病死率；使用ESAs改善貧血使Hb＞120g/L時(shí)，可能導(dǎo)致腫瘤患者的生存率降低或者造成疾病進(jìn)展[35]。

2.4.3 血小板減少癥 化療導(dǎo)致的血小板減少主要是由于細(xì)胞毒性和骨髓抑制。出現(xiàn)嚴(yán)重血小板抑制的患者往往需要減少劑量或者中斷化療?；煂?dǎo)致的貧血和中性粒細(xì)胞缺乏癥可由集落刺激因子管控，但是如何安全有效地治療血小板減少癥仍然是一個(gè)難題[36]。目前被證實(shí)，對(duì)非髓系的惡性腫瘤治療過程中的血小板減少癥可以用重組IL－11治療，但是這有一定的毒性反應(yīng)且獲益很小。正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)也在評(píng)估羅米司亭和艾曲波帕這些類促血小板生成素治療血小板減少癥的功效[37]。2.4.4 其它 化療產(chǎn)生的不良反應(yīng)還包括惡心和嘔吐、腹瀉、便秘、黏膜炎、肝損害、肺毒性、皮疹、色素沉著、脫發(fā)等。

3 老年腫瘤綜合評(píng)估的內(nèi)容和意義

老年腫瘤患者是一類特殊群體，老年人的惡性腫瘤在臨床特點(diǎn)和治療方面與其他人群可能有所不同。隨著年齡的改變老年腫瘤患者生理及心理特征可能會(huì)影響到化療的耐受程度。目前，化療是治療惡性腫瘤最常用的手段之一，腫瘤化療常常伴有明顯的不良反應(yīng)，嚴(yán)重者甚至可能導(dǎo)致死亡。因此，針對(duì)老年惡性腫瘤患者開展化療前的化療耐受性評(píng)估非常重要。需根據(jù)老年患者的生理特點(diǎn)制定合適的化療方案，從而減輕化療的不良反應(yīng)。單純依靠年齡來評(píng)估患者化療耐受力和預(yù)測生存期是不合適的。體力狀況評(píng)分（PS評(píng)分）及功能狀態(tài)評(píng)分（KPS評(píng)分）是過去廣泛應(yīng)用于臨床的腫瘤患者體能狀況評(píng)估的方法。這兩種方法雖然簡便易行，但是對(duì)老年腫瘤患者治療耐受性及預(yù)后評(píng)估明顯不足，缺乏對(duì)老年患者用藥的指導(dǎo)[38]。日常生活活動(dòng)能力（ADL）和工具性日常生活活動(dòng)能力（IADL）量表可以對(duì)老年患者的功能狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，其簡便易行，可較好地反映老年腫瘤患者的功能狀況，但對(duì)化療是否耐受仍缺乏指導(dǎo)。老年患者特別是75歲以上者，通常合并多種并發(fā)癥，對(duì)于因嚴(yán)重并發(fā)癥導(dǎo)致預(yù)期壽命不足1年者，化療的風(fēng)險(xiǎn)常常超過收益。對(duì)于并發(fā)癥的評(píng)價(jià)有多種工具，常用的有Charlson慢性并發(fā)癥指數(shù)。老年腫瘤綜合評(píng)估（CGA）是20世紀(jì)80年代建立起來的老年患者健康狀況綜合評(píng)估方法，由NCCN指南推薦。CGA主要包括：日常生活自理能力、日常生活工具使用能力、并發(fā)癥、復(fù)合用藥、營養(yǎng)狀況、認(rèn)知功能、心理狀況、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況和老年綜合征。CGA不僅能綜合評(píng)估老年腫瘤患者的生理、心理、社會(huì)等各方面存在的問題，還能及早發(fā)現(xiàn)患者潛在的功能缺陷，指導(dǎo)治療決策，預(yù)測不良結(jié)局和病死率。

NCCN指南中推薦使用CGA評(píng)估的最終目的是將其按照接受治療的危險(xiǎn)度分層，制定適當(dāng)?shù)闹委熡?jì)劃。指南推薦對(duì)老年腫瘤患者進(jìn)行詳細(xì)評(píng)價(jià)，根據(jù)老年腫瘤患者化療Ⅲ度以上不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分體系（見表1），將可能死于癌癥或發(fā)生并發(fā)癥的老年患者分為以下3組：（1）低危（0～5 分）：無功能限制和合并癥的患者,可以耐受根治性腫瘤治療；（2）中危（6～9分）：介于兩者之間的患者，可能無法耐受延長生命的根治性治療，但可改進(jìn)治療方案；（3）高危（10～19分）：有一項(xiàng)或多項(xiàng)日?；顒?dòng)受限以及有嚴(yán)重的合并癥或有進(jìn)展的老年綜合征的患者，只能進(jìn)行姑息治療[39]。美國一項(xiàng)前瞻性研究觀察CGA對(duì)化療不良反應(yīng)的預(yù)測作用中顯示，CGA是預(yù)測化療不良反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[40]。Frever等[41]應(yīng)用CGA對(duì)83例老年卵巢癌患者的化療耐受性進(jìn)行綜合回顧分析，指出CGA可預(yù)測老年腫瘤患者的總體生存率。多因素分析結(jié)果證明CGA對(duì)預(yù)測藥物不良反應(yīng)及患者預(yù)后具有積極意義。

因此，在化療前，應(yīng)該對(duì)每一例老年惡性腫瘤患者的化療耐受性進(jìn)行全面評(píng)估，全面客觀地了解患者的軀體情況，權(quán)衡利弊，制定化療策略和方案，在不影響療效基礎(chǔ)上，對(duì)中高危風(fēng)險(xiǎn)老年腫實(shí)體瘤患者尋找合適的化療劑量。達(dá)到減少化療相關(guān)的臟器功能損害、提高治愈率、延長生存期和改善生活質(zhì)量的目的，也是綜合評(píng)估的意義。

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表1 老年腫瘤患者化療Ⅲ度以上不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分體系

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10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.22.2017-106

310051 杭州，浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院

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2017-01-12）

馬雯娜）