趙琳琳 欒毅 何紅

成人型成骨不全并發(fā)心臟瓣膜病1例

趙琳琳 欒毅 何紅

患者男，37歲。因“反復(fù)心悸伴胸口隱痛3年”于2016年12月28日至我科門診就診。既往曾有多次不明原因骨折：足月順產(chǎn)，出生時(shí)未見異常，發(fā)育與正常兒童無異，30年前第一次骨折，左側(cè)前臂骨折，外固定處理，恢復(fù)良好；此后（7~16歲）無暴力下出現(xiàn)骨折共累計(jì)6次，部位限于雙側(cè)脛腓骨和骨盆，最嚴(yán)重的2次分別發(fā)生于右側(cè)脛腓骨和右側(cè)尺骨鷹嘴部，均采取手術(shù)治療；1年前因交通意外造成肋骨骨折。否認(rèn)高血壓糖尿病史，否認(rèn)風(fēng)濕熱及藥物濫用史，否認(rèn)吸煙史。父親骨折3次（具體不詳），主動(dòng)脈瓣重度反流；母親體??；弟弟無類似骨折病史；配偶體??；育有1子（目前8歲），自幼受外力后易骨折。體格檢查：神志清，血壓132/72mmHg，心率 85次 /min，呼吸 18次/min，體溫 37℃，身高 163cm，體重 65kg，鞏膜淺藍(lán)，瞳孔等大等圓，聽力正常，牙本質(zhì)較好，口唇無紫紺，全身淺表淋巴結(jié)無腫大。頸靜脈無充盈怒張，胸廓無畸形，脊柱無側(cè)彎，兩肺呼吸音清晰，心界無明顯擴(kuò)大，心尖部觸及震顫，可聞及4/6級(jí)收縮期雜音，呈吹風(fēng)樣，心律齊，腹部軟，肝脾未及腫大，四肢無畸形，無水腫。輔助檢查：血常規(guī)，肝腎功能，堿性磷酸酶，血中微量元素，凝血功能，血沉等未見明顯異常。血脂：TC 6.32mmol/L，TG 5.51mmol/L，HDL-C 1.06mmol/L，LDL-C 4.11mmol/L。常規(guī)十二導(dǎo)聯(lián)心電圖：竇性心律，左心室高電壓。胸部X線平片：兩肺紋理大致正常，未見實(shí)變；經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖：二尖瓣后葉脫垂，考慮小腱索斷裂，致對(duì)合不攏；二尖瓣中量反流（圖1）；基因檢測(cè)結(jié)果（圖2）：成骨不全（osteogenesis imperfecta，OI），外周血基因組SNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)致病基因?yàn)镃OL1A1，致病突變位于基因COL1A1外顯子45，突變?yōu)閏.3269delC，該突變可能導(dǎo)致COL1A1基因第1090以后發(fā)生移碼和蛋白質(zhì)截短（p.Gln1090Lysfs*18）。先證者本人為該突變的雜合子，其父親也攜帶相同突變。

圖1 患者超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)

圖2 患者及其父親基因診斷結(jié)果

根據(jù)以上檢查結(jié)果，診斷為“OI伴心臟瓣膜病、高脂血癥”，予以琥珀酸美托洛爾緩釋片（47.5mg/片，阿斯利康制藥有限公司）口服控制心室率，阿司匹林腸溶片（100mg/片，拜耳醫(yī)藥保健有限公司）口服抗血小板聚集，輔以輔酶Q10營(yíng)養(yǎng)心肌等對(duì)癥支持治療。因該患者無明顯心功能不全癥狀，且心超提示二尖瓣中量反流，左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）為53mmm，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）65%；未見有癥狀的重度二尖瓣反流和（或）左心室收縮功能障礙，且心超結(jié)果不符合LVEDd＞70mm，左心室舒張末期容量指數(shù)（LVDEVI）＞200ml/m2，LVEF ＜50% 等 條件，目前暫無外科手術(shù)指征。建議離院后定期復(fù)查心超，長(zhǎng)期隨訪。

討論OI又稱脆骨病，是一組以骨骼脆性增加及膠原代謝紊亂為特征的全身性結(jié)締組織疾病。其臨床表現(xiàn)為骨脆性增加、骨關(guān)節(jié)進(jìn)行性畸形等癥狀，還常常累及其他結(jié)締組織，臨床十分罕見。OI是一種常染色體遺傳的先天性疾病，系由于多基因異常突變導(dǎo)致中胚層發(fā)育異常而使間充質(zhì)組織發(fā)育不全、膠原形成障礙而造成的罕見遺傳性疾病。90%的OI是編碼I型膠原的基因COL1A1或COL1A2發(fā)生突變而引起的常染色體顯性遺傳疾病，其余OI則主要是由于調(diào)節(jié)I型膠原基因轉(zhuǎn)錄或翻譯的基因（CRTAP、LEPRE1、PPIB、SERPINH1、FKBPIO 等） 發(fā)生突變所致。傳統(tǒng)將OI分為Ⅰ~Ⅳ型，Glorieux、Ward、Cabral[1]等結(jié)合遺傳缺陷特點(diǎn)又將5種罕見的亞型歸入其中，將其改良為9種亞型，使得OI的分型逐漸趨于完善（表1）。

表1 OI的新分類

目前治療OI主要是通過藥物或進(jìn)行外科手術(shù)，但隨著遺傳學(xué)的發(fā)展，基因治療及干細(xì)胞移植將成為治療該病的根本途徑和主要研究熱點(diǎn)。最新的研究發(fā)現(xiàn)將基因靶向定位（genetargeting）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）分化相結(jié)合可產(chǎn)生能生成正常膠原蛋白的特異性骨形成細(xì)胞，有望用于治療OI[2]。

然而OI病變不僅限于骨骼，還常常累及其他結(jié)締組織如眼、耳、牙齒、皮膚等，其特點(diǎn)是藍(lán)鞏膜、聽力下降、牙本質(zhì)發(fā)育不全及皮膚異常。同時(shí)，該病也是心臟瓣膜病的罕見病因之一，臨床主要表現(xiàn)為主動(dòng)脈瓣、二尖瓣反流，主動(dòng)脈根部增寬以及因此而繼發(fā)的血流動(dòng)力學(xué)改變。本例患者為中青年男性，既往7~8次不明原因骨折，查體：藍(lán)鞏膜，體型矮小。輔助檢查基因檢測(cè)提示COL1A1突變，導(dǎo)致蛋白質(zhì)截短，提示終止密碼子形成，可診斷為OI（Ⅰ型），另患者因合并心臟瓣膜病，排除其他病因如高血壓病，風(fēng)濕性心瓣膜病，考慮OI并發(fā)心臟瓣膜病。本例OI合并二尖瓣脫垂，是OI伴發(fā)心臟瓣膜病臨床中頗為罕見的類型之一。國(guó)內(nèi)有關(guān)案例經(jīng)驗(yàn)相對(duì)缺乏，國(guó)外也僅有個(gè)例伴發(fā)二尖瓣脫垂的報(bào)道，這些個(gè)體患有感染性心內(nèi)膜炎（IE）的風(fēng)險(xiǎn)增加10～100倍。眾所周知，IE患者的病死率較高（10%～30%）[3-4]，故二尖瓣脫垂患者積極預(yù)防IE尤為重要，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)強(qiáng)調(diào)需保持良好的口腔衛(wèi)生，積極根除牙病，同時(shí)保留對(duì)預(yù)后不良或高危患者抗生素的預(yù)防治療[4]。另外，據(jù)挪威OI注冊(cè)表中99例患者瓣膜病的報(bào)告顯示：有10.1%輕度和10.1%中度主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全，57.5%輕度和7.1%中度二尖瓣反流[5]。此外，OI不僅僅累及心臟瓣膜，近年有新研究表明，其對(duì)心室結(jié)構(gòu)和功能也具一定影響：成人OI患者左心室及右心室的舒縮功能較對(duì)照組均降低，根據(jù)回歸分析顯示，OI是一個(gè)重要獨(dú)立的危險(xiǎn)因素作用于右室心肌功能[6]。

雖然心臟瓣膜異常在OI中較為少見，但若合并嚴(yán)重的瓣膜性心臟病者，則需行人工瓣膜置換術(shù)或瓣膜成形術(shù)。此時(shí)，心臟手術(shù)病死率和并發(fā)癥發(fā)病率的增加又與OI相關(guān)。OI患者行心臟外科手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)增加15%～25%，其原因是由于潛在的結(jié)締組織疾病，引起組織和毛細(xì)血管脆性增加、血小板功能障礙、凝血機(jī)制異常等，從而導(dǎo)致大量出血或傷口愈合欠佳、遲緩[7-8]。上世紀(jì)90年代，OI患者行心外科手術(shù)的存活率不容樂觀，據(jù)Thibault[9]報(bào)道的20例OI合并心臟瓣膜病患者，13例行心外科手術(shù)治療，其中6例死于術(shù)后早期，4例行心臟瓣膜置換術(shù)者只有l(wèi)例存活。隨著醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展、前沿技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，術(shù)者們不斷學(xué)習(xí)提高累積經(jīng)驗(yàn)且樂于互相交流，現(xiàn)如今，局勢(shì)較前有一定改善，然術(shù)后并發(fā)癥的現(xiàn)象仍層出不窮。據(jù)2013年Najib等[8]報(bào)道的5例OI合并心臟瓣膜病的男性患者中，平均年齡為48.6歲，其中3例行主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（AVR），1例行AVR和二尖瓣修復(fù)成形術(shù)，另1例行二尖瓣修復(fù)成形術(shù)。手術(shù)過程中大多數(shù)患被注意到存有松散組織和出血的情況，術(shù)后5例患者LVEF均較前下降，其中1例需要植入雙腔埋藏式除顫儀。由此可知，組織脆性和手術(shù)過程止血困難依然是外科治療所面臨的挑戰(zhàn)。雖有文獻(xiàn)報(bào)道OI患者行二尖瓣膜置換術(shù)生物瓣安全性優(yōu)于機(jī)械瓣，但由于個(gè)體差異不同，外科術(shù)前仍需仔細(xì)評(píng)估與思考[10]。同時(shí)，OI患者術(shù)后心功能的改善、并發(fā)癥的減少、存活率的上升及生活質(zhì)量的提高也是臨床治療中可掌握和發(fā)展的新機(jī)遇。

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10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.22.2016-1007

310016 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院心內(nèi)科

何紅，E-mail：:hehong179@163.com

2017-05-03）

沈昱平）