柴 嶺，夏強(qiáng)強(qiáng)，袁江培，邊啟龍，詹宇鵬，徐元清，徐 浩，陳 威

(河南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,河南 開封 475004)

1,2,4-噻二唑的合成及其在藥物化學(xué)中的應(yīng)用

柴 嶺，夏強(qiáng)強(qiáng)，袁江培，邊啟龍，詹宇鵬，徐元清，徐 浩*，陳 威

(河南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,河南 開封 475004)

1,2,4-噻二唑是一類重要的雜環(huán)化合物. 獨(dú)特的生物和生理活性使其在藥物化學(xué)領(lǐng)域有著非常廣泛的應(yīng)用. 從簡(jiǎn)單底物出發(fā)，該類化合物的合成方法被不斷報(bào)道. 其中，碘催化、光催化等合成方法以原料易得、簡(jiǎn)單高效、綠色無(wú)污染等優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)廣泛地被應(yīng)用于1,2,4-噻二唑的合成. 本文對(duì)1,2,4-噻二唑的合成方法以及在藥物化學(xué)上的應(yīng)用做了簡(jiǎn)要介紹.

1,2,4-噻二唑；雜環(huán)；合成；藥物化學(xué)

1,2,4-噻二唑是一類重要的雜環(huán)化合物，具有獨(dú)特的生物活性. 近年來(lái)，該類化合物在藥物化學(xué)中的許多重要應(yīng)用引起了人們的廣泛關(guān)注. 雖然抗生素頭孢唑蘭[1]是唯一的商品化1,2,4-噻二唑類藥物，但是具有生物活性的相關(guān)化合物遠(yuǎn)不止這一種[2-3]. 例如：2001年，F(xiàn)AWZI和MACDONALD等發(fā)現(xiàn)，噻二唑衍生物SCH-202676是一種很有前景的G-蛋白偶聯(lián)受體變構(gòu)調(diào)劑[4]. 1998年，DECKING和HARTMANN等發(fā)現(xiàn) KC 12291 具有心臟保護(hù)作用[5-6]. 2002年，MARTINEZ和ALONSO等發(fā)現(xiàn)，噻二唑啉二酮(TDZD)可以作為ATP競(jìng)爭(zhēng)性糖原合成酶激酶3β抑制劑[7]. 為了改善這些有趣的先導(dǎo)化合物的藥理活性，研究者們合成出了許多1,2,4-噻二唑衍生物(見圖1).

1,2,4-噻二唑在藥物化學(xué)領(lǐng)域中作為藥效團(tuán)的應(yīng)用，促進(jìn)了該類雜環(huán)化合物合成方法學(xué)的發(fā)展. 本文總結(jié)了1,2,4-噻二唑類化合物較為實(shí)用的合成方法，并闡述了該類化合物在藥物化學(xué)中的應(yīng)用，最后對(duì)其合成方法學(xué)的發(fā)展作了進(jìn)一步的展望.

1 1,2,4-噻二唑的合成方法

1.1 用腈和硫直接合成1,2,4-噻二唑

腈是一種重要的化工原料，廣泛用于制造藥物、合成纖維和塑料. 在三乙胺等堿的催化下，芳香腈1和硫在封管中加熱反應(yīng)可以得到對(duì)稱取代的二芳基-1,2,4-噻二唑2[8]. 該反應(yīng)原料簡(jiǎn)單. 但嚴(yán)苛的反應(yīng)條件和過長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間使該反應(yīng)不適合大規(guī)模的制備(見圖2).

圖1 一些含有1,2,4-噻二唑結(jié)構(gòu)的化合物Fig.1 Some relevant structures with the 1,2,4-thiadiazole moiety

圖2 用腈和硫直接合成3,5-二芳基噻二唑Fig. 2 Direct synthesis of 3,5-diaryl-1,2,4-thiadiazoles from nitriles and sulfur

1.2 硫代酰胺氧化二聚

硫代酰胺3氧化二聚作為1,2,4噻二唑合成的經(jīng)典方法已經(jīng)得到了廣泛應(yīng)用. 在一定條件下，用氧化劑如α-氯氰乙酸甲酯、二氯二氰基苯醌、硝酸鈰銨、N-溴代丁二酰亞胺等，作用于硫代酰胺可以高效地得到對(duì)稱取代的產(chǎn)物1,2,4-噻二唑(見圖3). 這種方法條件溫和，反應(yīng)快，產(chǎn)率高. 近年來(lái)，不斷有更加綠色、溫和的反應(yīng)條件被報(bào)道. 但是這類合成方法一般只能合成對(duì)稱取代的3,5-二芳基-1,2,4-噻二唑，產(chǎn)物的類型比較單一.

圖3 硫代酰胺的氧化二聚Fig.3 Oxidative dimerization of thioamides

1.2.1 DMSO/親電體體系實(shí)現(xiàn)的硫代酰胺氧化二聚

1985年，TAKIKAWA、SHIMADA等報(bào)道，在1-甲基-2-氯吡啶碘化物的作用下,用DMSO和硫代酰胺反應(yīng)，可以高效地合成1,2,4-噻二唑[9](見圖4). 進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，其他親電試劑如苯甲酰氯、乙酰氯、鹽酸、三甲基氯硅烷等，都可以催化這個(gè)反應(yīng).

圖4 DMSO/親電體介導(dǎo)的氧化環(huán)化Fig.4 DMSO/electrophiles mediated oxidative cyclization of thioamides

為了了解這個(gè)反應(yīng)的機(jī)理，他們做了機(jī)理驗(yàn)證實(shí)驗(yàn). 首先，他們分離出了該反應(yīng)涉及的中間體硫酰胺硫氧化物. 然后他們發(fā)現(xiàn)，硫酰胺硫氧化物和NBS反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)同樣可以生成1,2,4-噻二唑. 基于此，他們認(rèn)為，這類反應(yīng)首先由親電試劑和DMSO反應(yīng)生成一個(gè)關(guān)鍵的中間體硫鎓離子4，4再和硫代酰胺發(fā)生一系列反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物(見圖5).

圖5 DMSO/親電體氧化硫代酰胺二聚的可能機(jī)理Fig.5 Plausible mechanism of oxidative dimerization of thioamides by DMSO/eletrophiles

1.2.2 曙紅Y催化的氧化反應(yīng)

曙紅Y5是一種價(jià)廉又能很好吸收可見光的染料，常用于可見光驅(qū)動(dòng)的光氧化還原反應(yīng). 2013年， SRIVASTAVA、ARVIND等報(bào)道了可見光催化的1,2,4-噻二唑的合成方法[10]. 他們向硫代酰胺的DMF溶液中加入催化量的曙紅Y，然后用18 W家用復(fù)合熒光燈(CFL)照射反應(yīng)混合物，室溫下在空氣中攪拌4～6 h，得到了1,2,4-噻二唑，并且產(chǎn)率都在70%以上(見圖6). 溫和的反應(yīng)條件使這個(gè)反應(yīng)具有更高的官能團(tuán)容忍度. 該反應(yīng)以廉價(jià)易得的氧氣為氧化劑，以可見光為能源，與傳統(tǒng)的合成方法相比具有更大的應(yīng)用價(jià)值.

圖6 曙紅Y催化的氧化反應(yīng)Fig.6 Eosin Y catalyzed oxidative reaction

1.2.3 磷鉬釩雜多酸催化的硫酰胺二聚

雜多酸是由雜原子(P、Si、Fe、Co等)和金屬原子(如Mo、W、V、Nb、Ta等)按特定的結(jié)構(gòu)通過氧原子配位橋聯(lián)組成的一類含氧多酸，是具有酸性和氧化還原性的綠色多功能催化劑，近年來(lái)開始被應(yīng)用于有機(jī)合成. 2014年，YAJIMA、YAMAGUCH等首次報(bào)道了用磷鉬釩雜多酸(H6PV3Mo9O40)催化的硫代酰胺二聚關(guān)環(huán)反應(yīng)[11](見圖7).

圖7 磷鉬釩雜多酸催化的硫酰胺二聚Fig.7 Heteropoly acid catalyzed dimerization of thioamides

該反應(yīng)成功地將雜多酸用于催化1,2,4-噻二唑的合成，是一種新穎的雜環(huán)合成反應(yīng). 與上述反應(yīng)相同的是，該反應(yīng)也使用廉價(jià)易得的氧氣做氧化劑. 另外，該反應(yīng)除了硫之外，不會(huì)生成其他的副產(chǎn)物，幾乎不會(huì)造成環(huán)境污染，是一種綠色合成方法.

1.3 硫脲的氧化二聚

像硫代酰胺一樣，N-取代硫脲在一定條件下也會(huì)發(fā)生自聚. 實(shí)際上，二元硫脲混合物的氧化是通過分子內(nèi)雜環(huán)化反應(yīng)制備不對(duì)稱1,2,4-噻二唑衍生物的通用方法[12]. 最近，3,5-二氨基-1,2,4-噻二唑7已經(jīng)可以用更加綠色、溫和的氧化劑二酰氧基碘苯氧化硫脲6得到[13](見圖8).

圖8 3,5-二氨基-1,2,4-噻二唑的合成Fig.8 Synthesis of 3,5-diamino-1,2,4-thiadiazoles

1.4 N-硫代?；呒捌溲苌锏难趸P(guān)環(huán)

N-硫代?；呒捌溲苌锏难趸P(guān)環(huán)是合成不對(duì)稱取代1,2,4-噻二唑的重要方法. 這類反應(yīng)速度快、沒有副反應(yīng)，并且底物上的取代基變化多樣，因此可以合成更加多樣性的1,2,4-噻二唑衍生物[14]. 這類底物主要有三種類型：N-硫代?；?、N-硫代?；?和N-硫代氨甲?；?1.

1.4.1 N-硫代?；?/p>

N-硫代?；?的氧化關(guān)環(huán)是合成帶有氨基取代基的1,2,4-噻二唑的重要方法(見圖9). 首先，由腈和硫代酰胺在酸性條件下反應(yīng)生成N-硫代?；?，然后在特定的條件下發(fā)生氧化關(guān)環(huán). 所使用的氧化劑包括溴、硝酸、過氧化氫/高氯酸等[15]. 該反應(yīng)速率快，無(wú)副反應(yīng)，并且具有很高的收率，是一種很實(shí)用的1,2,4-噻二唑合成方法.

圖9 N-硫代?；叩难趸P(guān)環(huán)Fig.9 Oxidative cyclization of N-thioacylamidines

1.4.2 N-硫代?；?/p>

1970年GOERDELER和MERTENS報(bào)道，在吡啶中用五硫化磷處理?；遥闪虼；?后，向產(chǎn)物的乙醇溶液中加入溴的氯仿溶液，可以得到一系列3-氨基1,2,4-噻二唑10[16]. 但這種方法的底物范圍較窄，只對(duì)5位是芐基或芳基的噻二唑有制備意義(見圖10).

圖10 N-硫代?；业难趸P(guān)環(huán)Fig.10 Oxidative cyclization of N-thioacylguanidines

1.4.3 N-硫代氨基甲酰基脒

N-硫代氨甲?；?1一般由取代硫脲和氨基腈或碳二亞胺反應(yīng)得到. 在一定的條件下，用合適的氧化劑氧化這個(gè)中間體，可以合成對(duì)稱和不對(duì)稱取代的3,5-二氨基-1,2,4-噻二唑12(見圖11). 有多種氧化劑可供選擇，如過氧化氫、溴、DEAD等[17-19]. 其中，過氧化氫和溴的使用要在酸性條件下進(jìn)行. DEAD可以在中性的醇溶液中將脒代硫脲氧化，減少了副產(chǎn)物的生成，是一種更溫和的試劑.

圖11 N-硫代氨甲酰基脒的氧化關(guān)環(huán)Fig.11 Oxidation cyclization of N-aminothioformylamidines

1.4.4 銅催化的硫代氨基甲?；叩难趸?/p>

使用傳統(tǒng)的氧化劑如溴分子、DEAD、DIAD、NBS、過氧化氫等合成氨基噻二唑時(shí)，不可避免地會(huì)造成原料的浪費(fèi)、生成較多的副產(chǎn)物或者需要麻煩的后處理. HA-YOUNG KIM、SE HUN KWAK 等報(bào)道的銅催化氧化避免了上述問題. 在銅的催化下，僅用氧氣就可以順利實(shí)現(xiàn)從硫代氨基甲?；叩?,2,4-噻二唑的轉(zhuǎn)化且具有較廣的底物范圍[20](見圖12).

圖12 銅催化合成1,2,4-噻二唑Fig.12 Copper catalyzed synthesis of 1,2,4-thiadiazoles

該反應(yīng)還能以一鍋煮的方式進(jìn)行(見圖13). 為了合成1,2,4-噻二唑，可以直接將鹽酸脒13、異硫氰酸酯14和碳酸銫加入到溶劑中，再緩慢地加入催化量(5%)的Cu(OTf)2，然后在氧氣氣氛中加熱反應(yīng). 用一鍋懟的方法，不僅大大提高了總產(chǎn)率(45%～83%)，并且使本來(lái)不能生成產(chǎn)物的鹽酸乙脒順利地發(fā)生了反應(yīng).

圖13 銅催化1,2,4-噻二唑的一鍋合成Fig.13 Copper catalyzed one-pot synthesis of 1,2,4-thiadiazoles

1.4.5 N-硫代?；?N′,N′-二甲基脒

YANG和LANG等報(bào)道了一種以N-硫代?；鵑′,N′-二甲基脒為底物合成1,2,4-噻二唑的方法[21]. 他們首先用N，N-二甲基酰胺15合成中間體N′-硫代芳?；鵑,N-二甲基脒16，然后中間體在0 ℃和MSH或HSA反應(yīng)生成1,2,4-噻二唑(見圖14).

圖14 由N-硫代?；?N′,N′-二甲基脒合成1,2,4-噻二唑Fig.14 Synthesis of 1,2,4-thiadiazoles from N-thioacyl-N′,N′-dimethylamidines

使用這個(gè)方法不僅可以合成二烴基取代的噻二唑，而且可以以硫代氨基甲?；鶠榍绑w合成5-氨基噻二唑，并且產(chǎn)率都在75%以上,該方法是一種很實(shí)用的不對(duì)稱取代1,2,4-噻二唑的合成方法.

1.5 由脒直接合成1,2,4-噻二唑

脒和二硫化碳在甲醇鈉的催化作用下，在甲醇中回流可以得到5-巰基-1,2,4-噻二唑[22]. 硫?qū)@個(gè)反應(yīng)是關(guān)鍵的，沒有硫則會(huì)生成硫代酰胺和硫氰酸脒. 以苯甲脒為例，將苯甲脒、二硫化碳、硫、甲醇鈉的混合物加熱回流6 h可以以88%的收率生成5-巰基-3-苯基-1,2,4-噻二唑17(見圖15).

圖15 由苯甲脒合成3-苯基-5-巰基-1,2,4-噻二唑Fig.15 Synthesis of 5-mercapto-3-phenyl-1,2,4-thiadiazole from benzamidine

GOERDELER和GROSCHOPP報(bào)道，鹽酸脒和四氯甲硫醇18在氫氧化鈉的存在下可以高效地合成5-氯-1,2,4-噻二唑19(見圖16)，產(chǎn)率在40%～70%之間[23]. 通過芳香親核取代反應(yīng)，可進(jìn)一步合成一系列1,2,4-噻二唑衍生物.

圖16 由鹽酸脒和四氯甲硫醇合成5-氯-1,2,4-噻二唑Fig.16 Synthesis of 5-choro-1,2,4-thiadiazoles from amidine chlorides and perchloro Methyl mercaptan

該反應(yīng)在氮雜環(huán)合成上得到了廣泛的應(yīng)用，是制備5-鹵代-1,2,4-噻二唑衍生物的重要方法. 1974年，HOWE和FRANZ等[24]通過這種方法，以醋酸脒和四氯甲硫醇為底物反應(yīng)合成了3-(2,2-二氯-1,1-二氟)-5氯-1,2,4-噻二唑20(見圖17).

EUGENE和HANS等發(fā)明了一種用四氯乙脒21和黃原酸鹽合成3-三氯甲基-5-烷氧基-1,2,4-噻二唑的方法[25]. 例如：冰浴下，在四氫呋喃中將四氯乙脒和等當(dāng)量的黃原酸鉀22混合后攪拌過夜，能以85%的產(chǎn)率合成3-三氯甲基-5-乙氧基-1,2,4-噻二唑23(見圖18).

圖17 由醋酸脒合成3-(2,2-二氯-1,1-二氟)-5氯-1,2,4-噻二唑Fig.17 Synthesis of 5-chloro-3-(2,2-dichloro-1,1-difluoroethyl)-1,2,4-thiadiazole from amidine acetate

圖18 由N-氯代三氯乙脒和黃原酸鉀合成3-三氯甲基-5-乙氧基-1,2,4-噻二唑Fig.18 Sythesis of 5-ethoxy-3-(trichloromethyl)-1,2,4-thiadiazole

1.6 由二硫代亞胺基碳酸鹽合成1,2,4-噻二唑

硫代碳酸鹽也是一種重要的噻二唑合成前體. 用N-氰基或N-乙氧羰基硫代亞胺基碳酸鹽分別和鹵化試劑、氯胺反應(yīng)可以制備3-鹵、3-氨基和3-羥基-1,2,4-噻二唑[25-27].

1.6.1 亞胺基二硫代碳酸鹽

亞氨基二硫代碳酸鹽24和鹵化劑如氯、溴、磺酰氯、五氯化磷等作用會(huì)發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，生成3-鹵代-5-硫基-1,2,4-噻二唑25. 反應(yīng)溶劑通常是鹵代烴、水、醇等[26](見圖19). 硫代-1,2,4-噻二唑26在適當(dāng)氧化劑的作用下，如過氧化氫的乙酸酐或冰乙酸溶液，可以很容易地轉(zhuǎn)化為5-亞磺酰基或5-磺?；缍?7(見圖20).

圖19 由亞胺基二硫代碳酸鹽合成3-鹵代-5-硫基-1,2,4-噻二唑Fig.19 Synthesis of 3-choro-5-organothio-1,2,4-thiadiazoles from imino-dithiocarboxylates

圖20 過氧化氫氧化5-硫基-1,2,4-噻二唑生成5-亞磺?；?-磺?；?1,2,4-噻二唑Fig.20 Transformation from 5-organothio-1,2,4-thiadiazoles to 5-sulfinyl of 5-sulfonyl-1,2,4-thiadiazoles under oxidation of hydrogen peroxide

1.6.2 N-乙氧羰基亞胺基硫代碳酸鹽

N-乙氧羰基亞胺基硫代碳酸鹽29是一種重要的有機(jī)合成中間體，可用于合成多種含硫雜環(huán). 以N-乙氧羰基亞胺基硫代碳酸鹽為底物合成1,2,4-噻二唑，主要有兩種方法：一種是Delitsch報(bào)道的由氯甲酸乙酯、硫氰酸銨在醇溶液中的反應(yīng). 另一種更簡(jiǎn)單的合成方法是N-乙氧羰基異硫氰酸酯和醇的縮合[28].

LAURENT 和 JACQUES首先用甲醇鈉的甲醇溶液處理N-乙氧羰基亞胺基硫代碳酸酯或酰胺28得到相應(yīng)的鈉鹽. 然后再和氯胺發(fā)生縮合關(guān)環(huán)反應(yīng)得到3-羥基-1,2,4-噻二唑30[29]. 該方法可以合成5位是烷氧基、烷硫基、二甲氨基等多種取代類型的1,2,4-噻二唑(見圖21).

1.7 1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)

硫化腈31是一種線性的高反應(yīng)活性的1,3-偶極體，由含有C=N-S鍵的雜環(huán)化合物在熱解、微波輔助熱解和光解等反應(yīng)中產(chǎn)生(見圖22)[30]. 由于硫化腈很不穩(wěn)定，所以該類化合物作為有機(jī)合成中間體通常不分離直接參加下一步反應(yīng).

1976年，ROBERT、TERRY等報(bào)道了一種合成3-芳基-1,2,4-噻二唑-5-羧酸酯32的高效方法[31]. 他們通過加熱回流使1,3,4-惡噻唑就地產(chǎn)生1,3-偶極體31. 然后偶極體被過量的腈捕獲發(fā)生1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng). 通過使用不同的底物，他們合成了包括3-烷氧羰基-1,2,4-噻二唑、5-烷氧羰基-1,2,4-噻二唑在內(nèi)的一系列雜環(huán)化合物(見圖23). 另外，硫化腈和酰基腈之間的偶極環(huán)加成為5-?；?1,2,4-噻二唑33的合成提供了一個(gè)實(shí)用的制備方法[32]. 硫化腈參與的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)一般需要高活性的親1,3-偶極體，如氰乙酸乙酯、對(duì)甲苯磺酰腈或?；鎇33](見圖24).

圖21 由N-乙氧羰基亞胺基硫代碳酸鹽合成3-羥基-1,2,4-噻二唑Fig.21 Synthesis of 3-hydroxy-1,2,4-thiadiazoles from N-ethoxycarbonyliminothiocarboxylates

圖22 雜環(huán)裂解生成1,3-偶極體Fig.22 Formation of 1,3-dipoles by cleavage of heterocycles

圖23 1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)合成1,2,4-噻二唑Fig.23 Synthesis of 1,2,4-thiadiazoles by 1,3-cycloaddition reaction

圖24 1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)合成1,2,4-噻二唑Fig.24 Synthesis of 5-acyl-1,2,4-thiadiazoles by 1,3-cycloaddition reaction

1.8 三組分串聯(lián)反應(yīng)

合成不對(duì)稱的二芳基-1,2,4-噻二唑一直都是一個(gè)難題. 2016年，XIE等報(bào)道了通過三組分串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建不對(duì)稱1,2,4-噻二唑的方法[34]. 起初，他們以2-甲基喹啉34、鹽酸苯甲脒、硫?yàn)榈孜铮瑝A性條件下，在DMSO中加熱反應(yīng)，以較高的產(chǎn)率合成了一系列3-苯基-5-喹啉-2-基-1,2,4-噻二唑35，產(chǎn)率最高達(dá)到92%(見圖25). 后來(lái)，他們將底物2-甲基喹啉換為芳香醛，在相同條件下同樣可以生成1,2,4-噻二唑，雖然收率不是很理想(見圖26).

圖25 2-甲基喹啉、脒和硫的一鍋串聯(lián)反應(yīng)Fig.25 Domino reaction of 2-methylquinolines, amidines, and sulfur

圖26 醛、脒和硫的一鍋串聯(lián)反應(yīng)Fig.26 Domino reaction of aldehydes, amidines, and sulfur

他們提出了如圖27所示的反應(yīng)機(jī)理. 首先，2-甲基喹啉在硫和堿的作用下脫氫產(chǎn)生自由基中間體36.36和苯甲脒偶聯(lián)形成中間體37.37親核進(jìn)攻硫生成38.38重排后，接著發(fā)生分子內(nèi)親核進(jìn)攻反應(yīng)生成噻二唑啉39. 最后，噻二唑啉被硫氧化而得到1,2,4-噻二唑.

1.9 碘催化或碘輔助的氧化反應(yīng)

氧化N-H鍵和S-H鍵生成N-S鍵是一種原子經(jīng)濟(jì)性較高的1,2,4-噻二唑合成方法. 氧化劑主要包括銅催化的脫氫環(huán)化、PIFA、過氧化氫、溴等. 與傳統(tǒng)的氧化條件比較，碘催化的氧化反應(yīng)具有環(huán)境友好、較弱的氧化力、廉價(jià)易得、便于處理等優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)在有機(jī)合成中得到了廣泛的應(yīng)用.

圖27 2-甲基喹啉、脒和硫的一鍋串聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理Fig.27 Mechanism of domino reaction of 2-methylquinolines, amidines, and sulfur

2017年，NAGARAJU和NAGESH等報(bào)道了碘催化下，以脒或2-氨基吡啶和異硫氰酸酯為底物，合成5-亞胺基-苯并-1,2,4-噻二唑40或3,4,5-三取代-1,2,4-噻二唑41的方法[35](見圖28). 該方法具有寬廣的底物范圍和較高的官能團(tuán)容忍度：帶有鹵素、三氟甲基、甲氧基、硝基等的底物都能順利發(fā)生反應(yīng). 碘催化反應(yīng)用催化量的碘作為催化劑，氧化條件溫和，并且避免了過渡金屬的使用，是一種非常實(shí)用的三取代-1,2,4-噻二唑合成方法.

圖28 碘催化合成5-亞胺基-1,2,4-噻二唑Fig.28 Iodine catalyzed synthesis of 5-imino-1,2,4-thiadiazoles

基于對(duì)反應(yīng)機(jī)理的研究和已有的研究報(bào)道，他們提出了如圖29所示的反應(yīng)機(jī)理. 首先，2-氨基吡啶在碘的作用下被活化，然后活化的2-氨基吡啶對(duì)異硫氰酸酯親核進(jìn)攻得到中間體42，最后,NH基團(tuán)對(duì)硫原子進(jìn)行分子內(nèi)親核進(jìn)攻得到相應(yīng)的1,2,4-噻二唑衍生物.

同年，WANG等報(bào)道了一個(gè)碘輔助合成氨基取代的1,2,4-噻二唑的反應(yīng)[36](見圖30). 他們發(fā)現(xiàn)，N-硫代氨基甲?；呋騈-硫代氨基甲?；以?.2個(gè)當(dāng)量碘的作用下會(huì)脫氫形成N-S鍵，而碳酸鉀的加入能大幅度的提高反應(yīng)收率. 該反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)快(15 min). 通過該方法，不僅可以合成5-氨基-1,2,4-噻二唑43，而且還能合成N3和N5-對(duì)稱取代或N3和N5-不對(duì)稱取代的1,2,4-噻二唑44. 該方法為氨基噻二唑提供了一個(gè)更具通用性和可調(diào)控性的合成方法，對(duì)藥物化學(xué)研究有重要意義.

圖29 碘催化合成5-亞胺基1,2,4-噻二唑的反應(yīng)機(jī)理Fig.29 Mechanism of iodine catalyzed synthesis of 5-imino-1,2,4-thiadiazoles

圖30 碘輔助合成1,2,4-噻二唑Fig.30 Iodine meadiated synthesis of 1,2,4-thiadiazoles

可能的反應(yīng)機(jī)理如圖31所示. 底物在堿的作用下發(fā)生碘代生成碘代物種45. 然后在碘代物中的S-I鍵裂解的同時(shí)，發(fā)生分子內(nèi)SN2′親核取代反應(yīng)，繼而生成季銨離子46. 最后，季銨離子在堿的作用下脫氫生成目標(biāo)產(chǎn)物.

圖31 碘輔助合成1,2,4-噻二唑的反應(yīng)機(jī)理Fig.31 Mechanism of iodine meadiated synthesis of 1,2,4-thiadiazoles

1.10 熱解和重排

氮雜五元環(huán)發(fā)生熱重排反應(yīng)可以得到一系列3-烷基-5-氨基-1,2,4-噻二唑衍生物. 硫化腈和對(duì)甲苯磺酰腈反應(yīng)首先會(huì)生成一個(gè)關(guān)鍵的中間體47. 然后用氨基取代對(duì)甲苯磺?；纯傻玫?-氨基-3取代-1,2,4-噻二唑48(見圖32)[33]. 另一種合成1,2,4-噻二唑的類似方法是1-硫代氨基甲酰基-5-苯基-四氮唑49加熱裂解重排(見圖33)[37].

圖32 惡噻二唑熱解合成5-氨基-1,2,4-噻二唑Fig.32 Synthesis of 5-amino-1,2,4-thiadiazoles by thermolysis of oxathiadiazole

圖33 四氮唑裂解合成5-氨基-1,2,4-噻二唑Fig.33 Synthesis of 5-amino-1,2,4-thiadiazoles by thermolysis of terazoles

用異惡唑50和就地生成的異硫氰酸酯反應(yīng)可以制備2-[5-(烷氧羰基)氨基-1,2,4-噻二唑-3-基]乙酸甲酯52. 異惡唑和異硫氰酸酯先反應(yīng)生成中間體硫脲衍生物51，然后發(fā)生重排反應(yīng)生成終產(chǎn)物52[38](見圖34).

圖34 通過重排反應(yīng)合成2-[5-(烷氧羰基)氨基-1,2,4-噻二唑-3-基]乙酸甲酯Fig.34 Synthesis of methyl 2-(5-alkoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetates through skeletal rearrangement

MOLOTOV等報(bào)道，在質(zhì)子性溶劑中加熱回流4-氨基-1,2,5-惡二唑-2-氧化物53和乙氧羰基異硫氰酸酯的混合物，會(huì)生成3-乙氧羰基硫脲基-1,2,5-惡二唑-2-氧化物54.54會(huì)立即發(fā)生重排反應(yīng)生成5-氨基-(α-硝基烷基)-1,2,4-噻二唑55[39](見圖35).

圖35 3-乙氧羰基硫脲基-1,2,5-惡二唑-2-氧化物的重排Fig.35 Thermal rearrangement of 3-substituted 4-(3-ethoxycarbonylthioureido)-1,2,5-oxadiazole 2-oxides

含N-O鍵的五元雜環(huán)的光誘導(dǎo)分子重排反應(yīng)為5-苯基-3-取代-1,2,4-噻二唑的合成提供了有趣的合成方法學(xué). 光照5-氨基-3-苯基-1,2,4-惡二唑56和硫脲的混合物可以得到化合物57(見圖36)[40]. 反應(yīng)的可能機(jī)理是1,2,4-惡二唑在光照下發(fā)生裂解，然后裂解產(chǎn)物和硫試劑反應(yīng)形成N-S鍵.

圖36 光誘導(dǎo)分子重排合成1,2,4-噻二唑Fig.36 Synthesis of 1,2,4-thiadiazole by photoinduced molecular rearrangement

2 1,2,4-噻二唑在藥物化學(xué)中的應(yīng)用

近年來(lái)，研究者們發(fā)現(xiàn)了1,2,4-噻二唑體系在藥物化學(xué)中有很有趣的應(yīng)用. 這種雜環(huán)結(jié)構(gòu)是許多具有生物活性的化合物的基本組成部分，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、G-蛋白偶聯(lián)受體調(diào)節(jié)劑、消炎藥、心血管系統(tǒng)藥物或抗菌藥.

2.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

老年癡呆癥是中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙之一，是一種多方面的蔓延性疾病. 主要特征是認(rèn)知功能和運(yùn)動(dòng)能力的逐漸降低. 形成老年癡呆癥的生物學(xué)機(jī)制是異常復(fù)雜的，這種疾病存在多種神經(jīng)病理學(xué)因素. 1,2,4-噻二唑類藥物作為抗老年癡呆癥藥物有巨大的應(yīng)用潛力. 3-噻二唑基吡啶-1-氧化物的抗氧化物58能特異性結(jié)合毒蕈堿受體[41]. 含有N-芐基哌啶片段的1,2,4-噻二唑啉二酮衍生物59具有乙酰膽堿酯酶抑制活性[42]. 另外，在C5位帶有單環(huán)或雙環(huán)胺取代基的1,2,4-噻二唑類化合物60中的環(huán)結(jié)構(gòu)可以模擬毒蕈堿配體中的酯基，而對(duì)相關(guān)受體具有很高的親和力[43]. 最近，ALONSO和MARTINEZ報(bào)道，噻二唑啉-3,5-二酮衍生物61是糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)的非ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑. 這種酶的選擇性抑制劑的研發(fā)對(duì)于治療老年癡呆癥、中風(fēng)、躁郁癥、慢性炎癥、癌癥、Ⅱ型糖尿病等疾病有重要意義(見圖37)[44].

圖37 具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的1,2,4-噻二唑衍生物Fig.37 1,2,4-Thiadiazole derivatives with activity in the central nervous system

2.2 G-蛋白偶聯(lián)受體

G-蛋白偶聯(lián)受體是在激素和神經(jīng)遞質(zhì)的識(shí)別和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮核心作用的一類膜結(jié)合蛋白. 2001年，研究者發(fā)現(xiàn)， 一種新型的1,2,4-噻二唑化合物SCH-202676可以作為多種G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，如人體μ-、δ-、κ-阿片受體，α和β-腎上腺素受體，毒蕈堿M1、M2受體，多巴胺D1、D2受體等[4,45]. G蛋白偶聯(lián)受體是在激素和神經(jīng)遞質(zhì)的識(shí)別和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮核心作用的一類膜結(jié)合蛋白. G蛋白偶聯(lián)受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)是一個(gè)新穎的藥理概念，所以較少被研究.

腺苷受體是G-蛋白偶聯(lián)受體家族中的一員，通過激活這些特定的細(xì)胞膜受體，可以調(diào)節(jié)多種生理功能. 有趣的是，化合物L(fēng)UF 579是一種高活性的人體A1受體激動(dòng)劑變構(gòu)調(diào)節(jié)抑制劑[46]，而SCH-202676對(duì)腺苷A1，A2和A3受體都具有調(diào)節(jié)作用[47]. 最近，GOEBLYOE A和DEVRIES合成了一系列新型的帶有亞胺基取代基的1,2,4-噻二唑衍生物SCH-202676. 受體-配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)和穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)表明該類化合物是高活性巰基修飾劑而不是變構(gòu)抑制劑[48].

此外，VAN MUIJLWIJK-KOEZEN等發(fā)現(xiàn)，腺苷A3受體在生理活動(dòng)中發(fā)揮著重要的作用. 該受體的拮抗劑可用于治療哮喘、青光眼等炎性疾病. 噻二唑酰胺類衍生物如LUF 5417對(duì)腺苷受體具有明顯的拮抗作用[49]，2004年，JUNG等發(fā)現(xiàn)了對(duì)腺苷A3受體具有更高親和力和選擇性的化合物[50](見圖38).

圖38 腺苷受體變構(gòu)調(diào)節(jié)劑Fig.38 Allosteric modulators of adenosine receptors

2.3 消炎作用

非甾體抗炎藥(NSAIDs)是廣泛使用的炎癥治療藥物. 然而，它們?cè)谥委熒系膽?yīng)用常常受到胃腸道副作用的限制. 非甾體抗炎藥的主要作用機(jī)制是通過抑制在前列腺素合成中起關(guān)鍵作用的酶——環(huán)氧化酶(COX)的活性來(lái)降低前列腺素的合成. 環(huán)氧化酶存在兩種異構(gòu)體：COX-1和COX-2. 選擇性抑制COX-2的抗炎藥將會(huì)有更低的胃腸道副作用. 在COX的兩種異構(gòu)體被發(fā)現(xiàn)之前，研究者發(fā)現(xiàn)了大量的環(huán)氧化酶和5-脂肪氧化酶雙重抑制劑，該類抑制劑都是含有2,6-二叔丁基苯酚基取代基的1,2,4-噻二唑衍生物62[51]. 1999年，人們發(fā)現(xiàn)這些化合物確實(shí)對(duì)COX-2有選擇性抑制作用[52](見圖39).

圖39 環(huán)氧化酶和5-脂肪氧化酶雙重抑制劑Fig.39 Dual cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibitor

2.4 心血管系統(tǒng)

1,2,4-噻二唑類心血管藥物——KC 12291通過抑制門控鈉離子通道而具有心肌保護(hù)作用[53]. 3,3′-苯-雙-1,2,4噻二唑亞胺63具有顯著的抗血小板和抗凝血活性. 這種活性強(qiáng)烈依賴于1,2,4-噻二唑結(jié)構(gòu)的2-位取代基. 此外，5-氧代-1,2,4-噻二唑64還具有血管緊張素II受體拮抗活性，并且這些衍生物表現(xiàn)出了高效的口服生物利用度[54](見圖40).

圖40 具有心血管系統(tǒng)活性的1,24-噻二唑衍生物Fig.40 Relevant 1,2,4-thiadiazole derivatives with activity in the cardiovascular system

2.5 抗生素活性

甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和銅綠假單胞菌是造成人類嚴(yán)重感染和大量死亡的主要病原菌. 雖然廣譜頭孢菌素類抗生素已被用于預(yù)防各種傳染病，但是對(duì)MRSA沒有活性. 為了發(fā)展廣譜的頭孢菌素，很多種帶有各種稠雜環(huán)的新型β-內(nèi)酰胺類抗生素被相繼報(bào)道. 在β-內(nèi)酰胺的C-7位引入一個(gè)5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基結(jié)構(gòu)和羥亞胺基可以提高抗假單胞菌和抗-MSRA活性[55-56]. 含有噻二唑結(jié)構(gòu)的頭孢菌素S-3587對(duì)包括MRSA在內(nèi)的革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌和包括P. aeruginosa在內(nèi)的革蘭氏陰性細(xì)菌均表現(xiàn)出極強(qiáng)的抑制活性[57](見圖41).

圖41 1,2,4-噻二唑類抗生素Fig.41 Novel antibiotic-based 1,2,4-thiadiazole compound

3 結(jié)論與展望

綜上所述，1,2,4-噻二唑作為一類重要的雜環(huán)化合物，其所具有的獨(dú)特的生物和生理活性，逐漸引起了人們的關(guān)注. 許多含有1,2,4-噻二唑類藥物分子的發(fā)現(xiàn)證明該類化合物在疾病治療上具有廣闊的應(yīng)用前景. 近年來(lái)，隨著有機(jī)合成方法學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)了1,2,4-噻二唑更加新穎、綠色的合成方法如碘催化、光催化、雜多酸催化等. 但是，1,2,4-噻二唑合成方法學(xué)仍然很不成熟. 更加復(fù)雜的1,2,4-噻二唑類藥物分子的合成需要的不僅僅是對(duì)傳統(tǒng)合成方法的改進(jìn)，更需要的是新途徑、新反應(yīng). 我們相信，隨著1,2,4-噻二唑類化合物合成方法學(xué)的發(fā)展，1,2,4-噻二唑類化合物在藥物化學(xué)上將會(huì)得到更廣泛的應(yīng)用.

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[責(zé)任編輯：張普玉]

Synthesisof1,2,4-thiadiazolesanditsapplicationsinmedicinalchemistry

CHAI Ling, XIA Qiangqiang, YUAN Jiangpei, BIAN Qilong, ZHAN Yupeng， XU Yuanqing*, XU Hao*, CHEN Wei

(CollegeofChemistryandChemicalEngineering,HenanUniversity,Kaifeng475004,Henan,China)

1,2,4-Thiadiazoles are important heterocyclic compounds which have significant applications in the field of medicinal chemistry. The synthetic methods for these compounds have been reported constantly. Among them, iodine catalysis and photocatalysis have been widely used in the synthesis of 1,2,4-thiadiazoles because of the advantages including easy availability of starting materials, high efficiency, and free of pollution. In this paper, the synthetic methods of 1,2,4- thiadiazoles reported in recent years and their applications in medicinal chemistry are briefly introduced.

1,2,4-thiadiazole; heterocycle; synthesis; medicinal chemistry

O621.3

A

1008-1011(2017)06-0671-15

2017-09-17.

河南省教育廳科學(xué)技術(shù)研究重點(diǎn)項(xiàng)目(15A150041)，河南大學(xué)科研基金項(xiàng)目(2013YBZR008, ZZJJ20140007).

柴 嶺(1991-), 男, 碩士生, 研究方向?yàn)橛袡C(jī)合成方法學(xué).*

, E-mail:18937822307@163.com; xuhao@henu.edu.cn.