梁 雁 羅小平

·綜述·

促性腺激素釋放激素類似物治療中樞性性早熟遠(yuǎn)期效果的系統(tǒng)綜述

梁 雁 羅小平

自20世紀(jì)80年代以來，以曲普瑞林和亮丙瑞林為代表的促性腺激素釋放激素類似物緩釋劑(GnRHa)廣泛應(yīng)用于中樞性性早熟(CPP)的治療，旨在抑制性發(fā)育、延緩骨骼成熟和改善最終成年身高[1,2]。目前資料證實(shí)，CPP患兒經(jīng)GnRHa治療后可獲得較好的短期療效，可有效地抑制性發(fā)育進(jìn)程、延緩骨齡快速進(jìn)展，并可提高治療后的預(yù)測(cè)成人身高。但關(guān)于GnRHa的長期療效，特別是對(duì)CPP患兒終身高、生殖功能和代謝等方面的遠(yuǎn)期影響，資料尚有限。最早開始GnRHa治療的CPP患者目前已達(dá)終身高，部分已進(jìn)入生育期，本文通過系統(tǒng)檢索相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)GnRHa治療遠(yuǎn)期效果的隨訪資料進(jìn)行總結(jié)分析，以期更好地指導(dǎo)GnRHa的臨床應(yīng)用。

1 文獻(xiàn)檢索策略及結(jié)果

檢索Pubmed、Embase、Cochrane library、萬方數(shù)據(jù)庫、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)。檢索時(shí)間為2006年1月1日2017年10月31日。以Pubmed數(shù)據(jù)庫為例，英文檢索式為：(Central Precocious Puberty OR CPP OR ICPP)AND (GnRH analogues OR GnRHa OR GnRH-a OR Gonadotropin-Releasing Hormone Analogue OR Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs) AND (height OR body mass index OR “BMI” OR“BMD” OR “bone mineral density” OR “PCOS” OR “Polycystic ovary syndrome” OR “tumor” OR “Cancer” OR “reproductive function” OR psychosocial OR Psychology) 。以萬方數(shù)據(jù)庫為例，中文檢索式為：(GnRHa+GnRH-a+促性腺激素釋放激素)*(中樞性性早熟+CPP)*( 終身高+成年身高+生殖功能+體質(zhì)量指數(shù)+BMI+骨密度+BMD+心理+腫瘤+癌癥+多囊卵巢綜合征+PCOS+糖代謝+脂代謝+胰島素抵抗) 。

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①GnRHa治療或聯(lián)合治療的CPP患兒；②隨訪時(shí)間需達(dá)終身高或近成年身高；③觀察指標(biāo)包括終身高、生殖功能、體質(zhì)量指數(shù)和骨密度等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他疾病的CPP患兒；②綜述和病例報(bào)告等類型；③非英文和中文文獻(xiàn)。

共檢索到文獻(xiàn)770篇，其中英文664篇，中文106篇。篩選后最終納入英文文獻(xiàn)34篇[3-36]，中文文獻(xiàn)1篇[37]，納入的文獻(xiàn)均為回顧性研究。

2 GnRHa治療CPP的遠(yuǎn)期效果

2.1 終身高 目前缺乏評(píng)估GnRHa治療長期療效的隨機(jī)對(duì)照研究，已有的臨床研究比較了CPP患者經(jīng)GnRHa治療后的終身高和遺傳靶身高、治療前后預(yù)測(cè)身高，或GnRHa治療組與對(duì)照組的成年終身高，發(fā)現(xiàn)GnRHa治療對(duì)成人終身高有較好的改善作用。11篇文獻(xiàn)分析了GnRHa治療CPP患兒的終身高，其中5篇[3-5,10,11]比較了GnRHa治療組和未治療組CPP女孩的平均終身高，除文獻(xiàn)[11]外，均顯示治療組明顯高于未治療組。表1顯示，10篇[3-11,37]文獻(xiàn)報(bào)道了GnRHa治療CPP女孩的遺傳靶身高和成年身高，GnRHa治療后平均終身高均達(dá)到或超過平均遺傳靶身高。

CPP發(fā)病率為1/5 000～1/10 000，女孩為男孩的5～10倍。男孩特發(fā)性CPP發(fā)病率低，關(guān)于評(píng)價(jià)GnRHa對(duì)男孩終身高影響的研究較少見，僅Bertelloni等[12]研究了CPP男孩GnRHa治療后的終身高，與未治療CPP患者相比，GnRHa長期治療可以改善由非器質(zhì)性原因引起的CPP男孩的終身高，其中，特發(fā)性CPP和年齡小的CPP患兒獲益更多，器質(zhì)性原因引起的CPP效果不佳。

GnRHa改善終身高的療效與遺傳靶身高、開始發(fā)育的年齡、開始治療時(shí)的年齡和骨齡、療程、停止治療時(shí)的骨齡、身高標(biāo)準(zhǔn)差分值(SDS)等有關(guān)[7,38]。Lazar等[5]研究發(fā)現(xiàn)，6歲以前開始治療較6～8歲開始治療的患兒身高獲益明顯。有學(xué)者認(rèn)為早期診斷后宜盡早進(jìn)行長療程治療，才能保證最大終身高獲益[34]。但也有研究顯示，GnRHa開始治療較晚的CPP女孩(平均年齡gt;8歲)，也可獲得較好的成年終身高，其成年身高也可達(dá)到或超過遺傳靶身高[39]，國內(nèi)研究也獲得相似結(jié)論[7,37]。

CPP患兒停止GnRHa治療的時(shí)間：目前國內(nèi)外共識(shí)推薦骨齡12～12.5歲停藥，同時(shí)建議治療方案應(yīng)個(gè)體化，除考慮年齡和骨齡外，停藥時(shí)亦可酌情考慮患兒和家長的愿望，包括對(duì)身高的滿意度、依從性、生活質(zhì)量以及性發(fā)育與同齡人同期發(fā)育的需求[1,2]。

表1 GnRHa治療CPP女孩的遺傳靶身高和終身高

注 1)： 骨齡與實(shí)際年齡的差值

GnRHa治療過程中部分患者可出現(xiàn)生長減速，機(jī)制不清，有學(xué)者推測(cè)可能與以下因素有關(guān)[40-41]：①GnRHa干擾和抑制了相關(guān)的生長調(diào)控層面，包括使GH-IGF-1軸改變，降低了游離的有生物活性的IGF-1水平；②過早暴露于雌激素而致生長板局部改變；③GnRHa對(duì)生長因子受體通路的影響等。

有研究表明GnRHa聯(lián)合重組人生長激素(rhGH)治療對(duì)身高的改善作用優(yōu)于GnRHa單獨(dú)治療[42,43]，但也有研究認(rèn)為GnRHa單獨(dú)治療與聯(lián)合rhGH治療無顯著差異[8]。目前關(guān)于聯(lián)合用藥的研究樣本量較小，說服力有限，需嚴(yán)格掌握指征，國內(nèi)外共識(shí)也未推薦常規(guī)應(yīng)用[1,2]。

2.2 生殖功能 10篇文獻(xiàn)報(bào)道了GnRHa治療對(duì)CPP患者生殖功能和發(fā)生多囊卵巢綜合征(PCOS)的影響。

2.2.1 生殖功能 6篇文獻(xiàn)[9,11,15-18]報(bào)道了GnRHa治療對(duì)CPP患兒生殖功能的影響。

3篇文獻(xiàn)[9,11,17]研究了GnRHa治療對(duì)CPP女孩月經(jīng)初潮的影響，表明GnRHa治療不影響卵巢功能及生殖功能，停藥后12～16個(gè)月可出現(xiàn)月經(jīng)初潮，且60%～90%的患者出現(xiàn)規(guī)律的月經(jīng)周期，與正常女孩無顯著性差異。月經(jīng)初潮時(shí)間與治療終止時(shí)的年齡、骨齡、乳房Tanner分期、治療終止時(shí)子宮發(fā)育狀態(tài)和下丘腦-垂體-性腺軸(HPG軸)的受抑制情況等有關(guān)。Tanaka等[27]研究發(fā)現(xiàn)，GnRHa治療前有月經(jīng)初潮較無月經(jīng)初潮的CPP女童經(jīng)治療后月經(jīng)復(fù)現(xiàn)的時(shí)間早。

3篇文獻(xiàn)[16-18]研究了GnRHa治療對(duì)CPP女孩生育能力的影響，與未治療的CPP患者或正常人群相比，GnRHa治療后的CPP患者生育能力正常。大樣本回顧性研究[17]顯示，GnRHa治療組自發(fā)妊娠率和妊娠綜合征(包括早期自發(fā)流產(chǎn)和先兆子癇等)發(fā)生率與正常對(duì)照組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但未治療組誘導(dǎo)排卵和(或)體外受精的比例高于GnRHa治療組(33%vs12.6%，P=0.006)，也高于正常對(duì)照組(33%vs11.1%，P=0.03)。提示GnRHa治療對(duì)CPP患者的生殖能力無顯著不良影響。

CPP男孩經(jīng)GnRHa治療后的生殖功能數(shù)據(jù)非常有限。Bertelloni等[18]對(duì)9例CPP男孩從6歲左右開始GnRHa治療，平均治療周期(5.6±2.4)年，患兒首次遺精發(fā)生于治療停止后0.7～3.0(1.8±0.9)年，睪丸體積和結(jié)構(gòu)、精子數(shù)量和活動(dòng)力、血清睪酮水平均在正常范圍內(nèi)。

2.2.2 PCOS PCOS的特征為無排卵月經(jīng)、高雄激素和多囊卵巢，主要表現(xiàn)為月經(jīng)周期不規(guī)律、不孕、多毛和/或痤瘡。在正常育齡女性中，PCOS發(fā)生率為5%～10%。5篇[9,11,19-21]分析了GnRHa治療與CPP女孩發(fā)生PCOS的關(guān)系。2篇文獻(xiàn)[9,11]表明GnRHa治療不會(huì)增加PCOS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。3篇文獻(xiàn)[19-21]顯示GnRHa治療可能增加CPP女孩高雄激素和PCOS的發(fā)生率。Baek等[9]的研究顯示，CPP女孩的高雄激素狀態(tài)與是否經(jīng)過GnRHa治療無關(guān)，未經(jīng)治療的CPP女孩成年后更易出現(xiàn)高雄激素引起的癥狀，如痤瘡、多毛和不規(guī)則月經(jīng)等。停止GnRHa治療后平均12年的隨訪發(fā)現(xiàn)，CPP治療后女孩PCOS的發(fā)生率并不比健康女性增加。這些研究結(jié)果的差異可能與不同研究使用不同的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。另外，部分研究本身也存在一些不足，如研究中未設(shè)計(jì)對(duì)照人群、入選人群為青春期早發(fā)育的患兒而非性早熟患者等[19]。也有學(xué)者[19,21]認(rèn)為，CPP和PCOS存在共同的發(fā)病基礎(chǔ)，包括下丘腦-垂體-性腺軸功能紊亂、LH分泌亢進(jìn)和高胰島素血癥等。因此，目前尚不能確定PCOS與GnRHa治療的關(guān)系。

2.3 其他

2.3.1 BMI及相關(guān)代謝指標(biāo) 13篇文獻(xiàn)報(bào)道了GnRHa治療對(duì)CPP患兒BMI和相關(guān)代謝指標(biāo)的影響，其中BMI 9篇[3,7,11,13,15,22,23,26,31]，其他代謝指標(biāo)5篇[13,15,24,25,38]。

早發(fā)育或性早熟女孩中超重和肥胖比例高于普通人群，部分CPP女孩在診斷和治療初期，BMI高于正常平均值[2]。GnRHa治療過程中以及停止治療后BMI的改變，目前尚有爭議。有學(xué)者認(rèn)為GnRHa治療可導(dǎo)致CPP女孩BMI增加，并增加肥胖、代謝綜合征和心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[22,35]。

5篇文獻(xiàn)報(bào)道，BMI在GnRHa治療過程中無明顯變化或在治療期間增加但治療終止或達(dá)到終身高時(shí)恢復(fù)到正常水平[3,7,11,20,22]。4項(xiàng)研究[23,26,31,35]比較了體重正常和超重的CPP患兒經(jīng)GnRHa治療后BMI的變化，結(jié)果顯示，治療開始時(shí)體重正常的CPP患兒治療后BMI-SDS有所增加，但仍在正常范圍；而治療開始時(shí)超重的CPP患者治療過程中BMI-SDS相對(duì)穩(wěn)定。Lazar等[15]的病例對(duì)照研究評(píng)估了GnRHa治療組和未經(jīng)GnRHa治療CPP女童成年后(27～50歲)的肥胖率、代謝指標(biāo)(高脂血癥、糖尿病和高血壓)，并與出生日期和年齡相仿的正常女性對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3組的體重狀況相似，成年后肥胖的婦女在發(fā)育初期即表現(xiàn)為肥胖，并非GnRHa所致，與肥胖相關(guān)的并發(fā)癥如代謝障礙也未見增加?？傊壳把芯拷Y(jié)果表明，GnRHa治療對(duì)BMI的影響是輕度和暫時(shí)的，停止治療或達(dá)終身高時(shí)即恢復(fù)到同齡正常兒童的水平。

青春期可出現(xiàn)胰島素抵抗。3篇文獻(xiàn)[20,24,25]認(rèn)為，GnRHa治療可增加CPP患兒空腹胰島素和胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，降低胰島素敏感性，加重患兒的糖脂代謝紊亂。Park等[13]的研究顯示，對(duì)于正常體重的CPP患兒，GnRHa治療不增加胰島素抵抗；對(duì)于治療開始時(shí)超重和肥胖的患兒，GnRHa治療有增加胰島素抵抗的趨勢(shì)。Guaraldi等[3]認(rèn)為，與治療前相比，GnRHa治療對(duì)糖代謝和脂代謝無明顯影響。以上研究結(jié)果不一致，可能與研究人群的初始特征不同以及缺乏未經(jīng)GnRHa治療的對(duì)照組等有關(guān)。胰島素抵抗與GnRHa治療間的關(guān)系尚待進(jìn)一步研究。

2.3.2 骨密度(BMD) 兒童骨量的獲得受生長激素(GH)、性激素、胰島素樣生長因子1(IGF-1)和甲狀旁腺激素等的影響。青春期雌激素(E2)水平的升高可增加GH分泌和IGF-1水平，E2、GH和IGF-1共同作用影響骨的礦化，所以青春期是BMD的關(guān)鍵時(shí)期。

與同齡健康兒童相比，CPP患兒在診斷時(shí)BMD值常有增加。在GnRHa治療期間，由于卵巢功能受抑制導(dǎo)致骨礦物質(zhì)的獲得受限，但BMD值沒有變化或輕微降低[36]。中國臺(tái)灣的一項(xiàng)研究[33]發(fā)現(xiàn)，45%(5/11)的CPP患兒在GnRHa治療期間BMD下降1 SD，在治療過程中予持續(xù)補(bǔ)鈣可一定程度上避免礦化不足。當(dāng)GnRHa治療停止患兒達(dá)到終身高或卵巢功能完全恢復(fù)時(shí)，骨礦化可以完全恢復(fù)，達(dá)到骨量峰值[3]。

2.3.3 心理行為 性早熟兒童因其性激素和生理變化，易產(chǎn)生自卑和抑郁等心理問題，性早熟女孩超重、酗酒和性行為的發(fā)生率高于同齡正常青春期兒童[44,45]，性早熟男孩則更易出現(xiàn)吸毒等不良行為，甚至犯罪。目前，關(guān)于應(yīng)用GnRHa治療對(duì)CPP患兒社會(huì)心理行為的影響并不確定。Mul等[29]研究認(rèn)為，GnRHa治療后可改善CPP患兒的心理問題，增強(qiáng)自信心，減少孤獨(dú)感，降低行為紊亂。Wojniusz等[30]研究認(rèn)為，經(jīng)GnRHa治療后的CPP患兒，在認(rèn)知表現(xiàn)、行為與社會(huì)心理問題方面，與正常同齡兒童相似。治療和未治療的CPP患兒在成年后受教育程度、婚姻狀況和子女?dāng)?shù)量，均與正常發(fā)育的婦女相似[18]。GnRHa治療是否能夠改善CPP患兒的心理問題，還需開展更深入的長期隨訪研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.3.4 腫瘤發(fā)生 隨著對(duì)CPP研究的深入，有學(xué)者認(rèn)為，CPP患兒過早暴露于性激素，可能會(huì)潛在地增加性激素依賴性腫瘤的發(fā)生[46]。Lazar等[15]的研究表明，對(duì)于CPP患兒，無論是否給予GnRHa治療，癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)未增加。

中國大陸應(yīng)用GnRHa治療CPP近30年，積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。由中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組牽頭制定了多項(xiàng)CPP診療共識(shí)或指南[1,47,48]。迄今已發(fā)表100余篇CPP診療方面的中文文獻(xiàn)，但存在以下不足：①大多為單中心的研究結(jié)果；②研究對(duì)象例數(shù)較少；③觀察隨訪時(shí)間較短，多為1～2年，長期隨訪尤其是成年終身高和生育功能的數(shù)據(jù)十分有限，極少數(shù)隨訪至終身高的數(shù)據(jù)多為回顧性資料。因此，在GnRHa治療CPP的長期療效方面，有待進(jìn)行更多的多中心、前瞻性、設(shè)計(jì)嚴(yán)格且隨訪到成年期的臨床研究。

總之，GnRHa作為國內(nèi)外指南推薦CPP治療的首選藥物，在臨床上已取得較好的效果。長期的觀察數(shù)據(jù)表明GnRHa治療可有效改善終身高，且6歲前開始進(jìn)行治療的患者身高獲益更明顯。GnRHa治療終止后，患者下丘腦-垂體-性腺軸功能恢復(fù)正常，CPP女患兒的月經(jīng)周期、生育功能和PCOS發(fā)生率與正常人群相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。GnRHa治療后不會(huì)顯著增加BMI和代謝綜合征的發(fā)生率，也不會(huì)顯著降低BMD值。此外，GnRHa通過延緩青春期發(fā)育，可能有助于改善CPP患兒的心理問題。

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2017-09-14

2017-10-18)

(本文編輯：孫晉楓)

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.05.015

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羅小平，E-mail：xpluo@tjh.tjmu.edu.cn