杜語慧 李 靜 劉成軍 許 峰

危重癥監(jiān)護(hù)病房死亡與存活患兒血糖波動的病例對照研究

杜語慧 李 靜 劉成軍 許 峰

目的 分析不同血糖波動指標(biāo)對危重患兒預(yù)后的預(yù)測價值。方法 回顧性采集2016年1月1日至2016年12月31日在PICU滯留時間≥72 h患兒的血糖水平和兒童死亡風(fēng)險評分Ⅲ(PRISM-Ⅲ)中的臨床指標(biāo)，以入PICU后28 d轉(zhuǎn)歸情況分為生存組和死亡組。單因素分析血糖水平和PRISM-Ⅲ評分臨床指標(biāo)與入PICU后28 d轉(zhuǎn)歸情況的相關(guān)性，通過ROC曲線確定入科時首次血糖、72 h平均血糖、血糖標(biāo)準(zhǔn)差、血糖變異系數(shù)、高血糖發(fā)生率、低血糖發(fā)生率、平均血糖波動幅度和血糖不穩(wěn)定指數(shù)中對入PICU后28 d 轉(zhuǎn)歸情況預(yù)測價值最大的指標(biāo)，連同單因素分析結(jié)果中有意義的指標(biāo)行多因素分析。結(jié)果 生存組與死亡組24 h有創(chuàng)機(jī)械通氣、PRISM-Ⅲ評分、72 h平均血糖、血糖標(biāo)準(zhǔn)差、血糖變異系數(shù)、平均血糖波動幅度及72 h血糖不穩(wěn)定指數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05)。 雙變量相關(guān)分析顯示，72 h平均血糖、血糖標(biāo)準(zhǔn)差、平均血糖波動幅度及72 h血糖不穩(wěn)定指數(shù)與PRISM-Ⅲ評分均正相關(guān)(Plt;0.01)，相關(guān)系數(shù)分別為0.281、0.202、0.204和0.335。ROC曲線分析顯示，PRISM-Ⅲ評分的曲線下面積(AUC)為0.733(95%CI：0.665～0.801，Plt;0.001)，平均血糖、血糖標(biāo)準(zhǔn)差、血糖變異系數(shù)、平均血糖波動幅度及血糖不穩(wěn)定指數(shù)AUC分別為0.624(95%CI：0.539～0.708，P=0.003)、0.654(95%CI：0.577～0.730，Plt;0.001)、0.630(95%CI：0.552～0.708，P= 0.002)、0.605(95%CI：0.525～0.686，P=0.012)、0.687(95%CI：0.611～0.764，Plt;0.001)。多因素Logistic回歸分析顯示，PRISM-Ⅲ評分和血糖不穩(wěn)定指數(shù)均是危重患兒死亡的獨(dú)立危險因素。四分位數(shù)分層比較，隨著血糖不穩(wěn)定指數(shù)的升高，血糖不穩(wěn)定指數(shù)≥3.13 mmol2·h-1·d-1的患兒病死率和PRISM-Ⅲ評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05)。結(jié)論 危重患兒血糖波動與病死率密切相關(guān)，72 h血糖不穩(wěn)定指數(shù)比他血糖波動指標(biāo)對預(yù)后更有預(yù)測價值，將其控制在3.13 mmol2·h-1·d-1以下可能是一個相對合理范圍。

血糖波動； 危重患兒； 預(yù)后

危重癥患者血糖紊亂較普遍，以往主要關(guān)注血糖水平對預(yù)后的影響[1-4]，近年危重成人及兒童研究均表明，血糖波動增大是病死率增加的重要影響因素[5-15]，即使處于同一血糖水平范圍，隨著血糖波動的升高，病死率顯著升高，即血糖值范圍并不能很好的反應(yīng)患者預(yù)后[16]。美國重癥醫(yī)學(xué)會在《危重癥患者高血糖時應(yīng)用胰島素治療的指南》中明確提出，需將血糖波動作為一項(xiàng)臨床控制指標(biāo)[17]。

血糖波動除了高低血糖變異度，還有血糖標(biāo)準(zhǔn)差、變異系數(shù)、平均血糖波動幅度和血糖不穩(wěn)定指數(shù)。本研究回顧性分析危重患兒入PICU 72 h上述血糖波動指標(biāo)的變化，了解不同血糖波動指標(biāo)與病死率的相關(guān)性及對預(yù)后評估的價值，選擇評估血糖波動的最佳指標(biāo)及相對合理范圍。

1 方法

1.1 研究設(shè)計 本研究為病例對照研究。回顧性采集入住PICU患兒一般資料、72 h內(nèi)的血糖水平和兒童死亡風(fēng)險評分Ⅲ(PRISM-Ⅲ)[18]中的臨床指標(biāo)，觀察血糖波動與入PICU后28 d轉(zhuǎn)歸情況的相關(guān)性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①2016年1月2日入住PICU至2016年12月31日出PICU、矯正胎齡后36周齡至16歲的兒童；②在PICU時間≥72 h，③同一患兒多次入PICU，納入最后1次PICU數(shù)據(jù)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①出院診斷有糖尿病或遺傳代謝性疾病，②血糖監(jiān)測總次數(shù)lt;6次且每天血糖監(jiān)測次數(shù)lt;2次，③缺少PRISM-Ⅲ評估所需的臨床指標(biāo)，④外科手術(shù)患兒。

1.4 分組 依入PICU后28 d轉(zhuǎn)歸分為存活組和死亡組，需要說明的是，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院有護(hù)士在入PICU后28 d行轉(zhuǎn)歸隨訪，或視情況要求來院隨訪，或行電話隨訪。隨訪內(nèi)容至少包括存活和死亡情況。

1.5 采集指標(biāo) ①一般資料：性別、年齡、體重、入院主要診斷、病史、既往史、24 h情況(生命體征、神志改變和瞳孔反射)；②實(shí)驗(yàn)室檢查：72 h血?dú)夥治?pH、CO2總含量、PCO2、PaO2、血糖)、血鉀、腎功能(血肌酐、尿素氮)、血常規(guī)(WBC、PLT)、凝血功能(PT、APTT)；③接受治療情況：72 h內(nèi)是否使用胰島素、激素及腎臟替代治療；④預(yù)后：PICU時間、24 h有創(chuàng)通氣、出院(PICU)診斷。

由本文第一作者根據(jù)入PICU后24 h內(nèi)臨床數(shù)據(jù)單獨(dú)行PRISM-Ⅲ評分，需要說明的是，PRISM-Ⅲ評分中需要17個生理參數(shù)、26個生理參數(shù)范圍，取入PICU患兒24 h內(nèi)監(jiān)測數(shù)據(jù)的最差結(jié)果進(jìn)行評估。

關(guān)于血糖值：①均來源于動脈血?dú)夥治?，監(jiān)測頻率至少Q(mào)12 h，必要時可增加；②無統(tǒng)一的胰島素調(diào)控方案，所有的治療根據(jù)主治醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)；③高血糖定義為≥7.8 mmol·L-1，低血糖定義為≤3.6 mmol·L-1。

采集72 h動脈血?dú)夥治鲋械娜垦侵担⒂纱瞬杉陀嬎悖孩偃肟茣r首次血糖；②72 h平均血糖；③血糖標(biāo)準(zhǔn)差；④血糖變異系數(shù)(血糖標(biāo)準(zhǔn)差/72 h平均血糖)；⑤高血糖發(fā)生率(高血糖的次數(shù)/血糖檢測總次數(shù))；⑥低血糖發(fā)生率(低血糖的次數(shù)/血糖檢測總次數(shù))；⑦平均血糖波動幅度[9,14]：通過篩選72 h波動幅度大于1個血糖標(biāo)準(zhǔn)差的血糖波動，根據(jù)第1個有效波動的方向統(tǒng)計血糖波動幅度，平均血糖波動幅度為所有血糖波動幅度的平均值；⑧血糖不穩(wěn)定指數(shù)[9,14]，計算公式為[∑(ΔBG2/Δh)]/d(ΔBG表示相鄰2次血糖的差值、單位為mmol·L-1，Δh表示相鄰2次測血糖的時間間隔、單位為h，d表示測量血糖的總天數(shù)，本研究為3 d)，單位為mol2·h-1·d-1。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 符合本文納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的238例PICU患兒進(jìn)入本文分析(圖1)，其中男139例，原發(fā)病包括呼吸系統(tǒng)疾病122例，神經(jīng)系統(tǒng)疾病44例，膿毒癥15例，非手術(shù)心臟病8例，其他39例。入PICU 28 d后生存組173例，死亡組65例。表1顯示，兩組的24 h有創(chuàng)通氣、PRISM-Ⅲ評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.001)；72 h平均血糖、標(biāo)準(zhǔn)差、變異系數(shù)、平均血糖波動幅度、72 h血糖不穩(wěn)定指數(shù)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05)；死亡組中1例使用過胰島素。

圖1病例篩選流程圖

表1 生存組與死亡組基礎(chǔ)臨床資料、血糖相關(guān)檢測指標(biāo)比較[ M(P25，P75)、n(%)]

2.2 血糖相關(guān)指標(biāo)與PRISM-Ⅲ評分相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)(雙變量非正態(tài)分布)分析顯示，入科時首次血糖(0.013，P=0.836)、血糖變異系數(shù)(0.121，P=0.063)、高血糖發(fā)生率(0.034，P=0.6)和低血糖發(fā)生率(0.049，P=0.453)與 PRISM-Ⅲ評分不相關(guān)，72 h平均血糖(0.281，Plt;0.001)、血糖標(biāo)準(zhǔn)差(0.202，P=0.002)、平均血糖波動幅度(0.204，P=0.002)和72 h血糖不穩(wěn)定指數(shù)(0.335，Plt;0.001)與PRISM-Ⅲ評分相關(guān)，提示上述4個血糖指標(biāo)可反映病情的嚴(yán)重程度，其中72 h血糖不穩(wěn)定指數(shù)與PRISM-Ⅲ評分的相關(guān)系數(shù)最大。

2.3 PRISM-Ⅲ評分和不同血糖指標(biāo)對預(yù)后判斷價值 表2顯示，應(yīng)用ROC曲線下面積判定不同血糖監(jiān)測指標(biāo)對生存結(jié)局預(yù)測的準(zhǔn)確性，PRISM-Ⅲ評分、72 h血糖不穩(wěn)定指數(shù)、血糖標(biāo)準(zhǔn)差、血糖變異系數(shù)、72 h平均血糖及平均血糖波動幅度對預(yù)后均有一定的預(yù)測價值，血糖相關(guān)檢測指標(biāo)中，72 h血糖不穩(wěn)定指數(shù)的曲線下面積最大，最接近PRISM-Ⅲ評分。

表2 危重患兒預(yù)后判斷的ROC曲線分析

2.4 多因素logistic回歸分析 根據(jù)血糖相關(guān)指標(biāo)與PRISM-Ⅲ評分Spearman相關(guān)分析及ROC曲線下面積結(jié)果，選取72 h血糖不穩(wěn)定指數(shù)代表血糖波動進(jìn)行死亡危險因素的評估， 同時將表1中除血糖指標(biāo)以外的Plt;0.2的因素一并行多因素logistic回歸分析：表3顯示24 h有創(chuàng)通氣、PRISM-Ⅲ評分、72 h血糖不穩(wěn)定指數(shù)與28 d病死率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但24 h有創(chuàng)通氣時間95%CI為5.9～116.9，意義有限，PRISM-Ⅲ評分和72 h血糖不穩(wěn)定指數(shù)為影響危重患兒28 d病死率的獨(dú)立危險因素。

表3 影響危重患兒死亡率的獨(dú)立危險因素分析

2.5 72 h血糖不穩(wěn)定指數(shù)的不同界值與主要臨床結(jié)局的關(guān)系 表4顯示，將入PICU后72 h血糖不穩(wěn)定指數(shù)值(0.09～12.96 mmol2·h-1·d-1)按照四分位數(shù)分成4個亞組，0～25%為亞組1(0.09～0.34)，～50%為亞組2(～1.00)，～75%為亞組3(～3.13)，～100%為亞組4(～12.96)。應(yīng)用卡方檢驗(yàn)依次對亞組1和2、亞組2和3、亞組3和4的病死率行統(tǒng)計學(xué)分析，P1值(雙側(cè))分別為0.327、0.263、0.037；應(yīng)用非參數(shù)檢驗(yàn)依次對亞組1和2、亞組2和3、亞組3和4的PRISM-Ⅲ評分行統(tǒng)計學(xué)分析，P2(雙側(cè))分別為0.2、lt;0.001、0.018。隨著72 h血糖不穩(wěn)定指數(shù)的升高，亞組3和4病死率及PRISM-Ⅲ評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。說明72 h血糖不穩(wěn)定指數(shù)控制在lt;3.13 mmol2·h-1·d-1對入住PICU 24 h的PRISM-Ⅲ評分和28 d病死率有益。

表4 72 h血糖不穩(wěn)定指數(shù)按照四分位數(shù)值分層比較

3 討論

血糖波動也稱血糖變異性，是指血糖水平在其波動的高值和低值間變化的一種非穩(wěn)定狀態(tài)。近年進(jìn)行的血糖相關(guān)研究中，血糖波動受到越來越多關(guān)注。目前關(guān)于血糖標(biāo)準(zhǔn)差、血糖變異系數(shù)、平均血糖波動幅度、72 h血糖不穩(wěn)定指數(shù)等參數(shù)表示血糖波動與預(yù)后關(guān)系的研究主要集中在成人，在兒童中的臨床研究尚無報道。本文結(jié)果顯示，72 h血糖不穩(wěn)定指數(shù)明確影響疾病的嚴(yán)重程度，與危重患兒的不良預(yù)后密切相關(guān)。而且72 h血糖不穩(wěn)定指數(shù)控制在lt;3.13 mmol2·h-1·d-1對入住PICU 24 h的PRISM-Ⅲ和28 d病死率有益。

血糖波動通過氧化應(yīng)激，進(jìn)一步誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，加劇疾病的惡化，而且急性的大的血糖波動比慢性持續(xù)性高血糖危害更大[19]，因此，對于發(fā)生應(yīng)激性高血糖的危重癥患者，關(guān)注血糖波動具有重要臨床意義。Zuo等[15]以72 h血糖不穩(wěn)定指數(shù)表示血糖波動，研究發(fā)現(xiàn)死亡組血糖波動[74.4 (30.2～147.1)vs43.6 (18.9～89.0) ，P=002]及平均血糖[(9.6± 1.9)vs(9.1± 1.9)，Plt;001]均顯著高于生存組。Pisarchik等[16]研究亦得出相似結(jié)論。本文結(jié)果表明死亡組平均血糖值更高、血糖波動更顯著，與既往研究結(jié)果一致。

PRISM-Ⅲ評分，為國際常用的評估危重患兒病情嚴(yán)重程度及預(yù)測預(yù)后的較好指標(biāo)[18]，亦適用于我國危重患兒[20]。本文將不同血糖監(jiān)測指標(biāo)與PRISM-Ⅲ評分行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，入ICU初始血糖、高血糖發(fā)生率、低血糖發(fā)生率及血糖變異系數(shù)與PRISM-Ⅲ評分均無相關(guān)性，平均血糖值、血糖標(biāo)準(zhǔn)差、平均血糖波動幅度、72 h血糖不穩(wěn)定指數(shù)及與PRISM-Ⅲ評分呈正相關(guān)，其中72 h血糖不穩(wěn)定指數(shù)較平均血糖值、血糖標(biāo)準(zhǔn)差、平均血糖波動幅度與PRISM-Ⅲ評分的相關(guān)性更強(qiáng)。進(jìn)一步將各血糖監(jiān)測指標(biāo)進(jìn)行ROC曲線下面積分析，雖然72 h平均血糖、血糖標(biāo)準(zhǔn)差、血糖變異系數(shù)、平均血糖波動幅度和72 h血糖不穩(wěn)定指數(shù)對危重患兒的病死率均有一定的診斷價值，但72 h血糖不穩(wěn)定指數(shù)的ROC曲線下面積[0.687(0.611～0.764)]更優(yōu)于平均血糖、血糖標(biāo)準(zhǔn)差、血糖變異系數(shù)和平均血糖波動幅度， 與Donati[9](血糖不穩(wěn)定指數(shù)AUC=0.62)、Ali等[14](血糖不穩(wěn)定指數(shù)AUC=0.67)和Zuo等[15](血糖不穩(wěn)定指數(shù)AUC=0.64) 監(jiān)測血糖指標(biāo)對病死率的診斷能力相似。由于血糖不穩(wěn)定指數(shù)綜合了患者血糖變化的幅度和速度，兼顧了所測血糖的時間序列及時間間隔等因素，可充分反映血糖波動情況，因此血糖不穩(wěn)定指數(shù)較其他血糖波動指標(biāo)在預(yù)測結(jié)果方面更有優(yōu)勢[9，14-15]，亦被近年越來越多的研究采用作為衡量成人血糖波動的較好指標(biāo)。

進(jìn)一步以72 h血糖不穩(wěn)定指數(shù)代表血糖波動參數(shù)進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示72 h血糖不穩(wěn)定指數(shù)、24 h有創(chuàng)通氣和PRISM-Ⅲ評分均是危重患兒死亡的獨(dú)立危險因素，其中平均血糖雖然與PRISM-Ⅲ評分有相關(guān)性，且對死亡有一定的診斷價值(AUC：0.624，95%CI：0.539～0.708，P=0.003)，但并不是死亡的獨(dú)立危險因素。與多數(shù)研究結(jié)果一致，72 h血糖不穩(wěn)定指數(shù)比平均血糖能更好地預(yù)測預(yù)后[6～9,15]。說明對于危重患兒，臨床醫(yī)生在關(guān)注血糖水平的同時更要關(guān)注血糖波動，血糖波動與病死率密切相關(guān)，可以使用早期血糖不穩(wěn)定指數(shù)聯(lián)合PRISM-Ⅲ評分進(jìn)行預(yù)后判斷。

為明確72 h血糖不穩(wěn)定指數(shù)的相對合理范圍，本文將入PICU后72 h血糖不穩(wěn)定指數(shù)值(0.09～12.96)按照四分位數(shù)分成4個亞組，不同亞組的72 h血糖不穩(wěn)定指數(shù)病死率及PRISM-Ⅲ評分有差異，隨著72 h血糖不穩(wěn)定指數(shù)的升高(gt;3.13)病死率及PRISM-Ⅲ評分差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義，說明患兒的臨床預(yù)后將發(fā)生質(zhì)的改變，將72 h血糖不穩(wěn)定指數(shù)控制在3.13 mmol2·h-1·d-1以下可能是一個合理范圍。該界值明顯小于國內(nèi)桑棟棟等[13]26.56 mmol2·h-1·d-1的研究結(jié)果，考慮主要與研究人群的納入標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)，首先本文研究對象為兒童，由于病理生理的差異，兒童可能比成人更易受到血糖波動的影響，致使兒童72 h血糖不穩(wěn)定指數(shù)的安全控制范圍明顯小于成人；其次，成人有更高的胰島素使用率，而本研究中只有1例患兒接受胰島素治療，有研究表明胰島素與血糖波動的增加有關(guān)[9]；最后，本文研究對象要求至少生存72 h，因此會排除掉部分病情危重、入住PICU時間不足72 h即死亡的患兒，使總體病情危重程度降低。而一項(xiàng)關(guān)于血糖控制范圍的研究表明，病情輕重差異會對結(jié)果產(chǎn)生影響[21]。

本研究以入住PICU后24 h最差評價指標(biāo)行PRISM-Ⅲ評分，且為同一人評價，較好地保障了PRISM-Ⅲ評分的一致性，PRISM-Ⅲ評分對與入住PICU后28 d病死率的相關(guān)性更為保守，72 h血糖不穩(wěn)定指數(shù)及其控制在3.13 mmol2·h-1·d-1以下對通過PRISM-Ⅲ評分表示死亡風(fēng)險更為穩(wěn)健。需要說明的是，入住PICU時和72 h內(nèi)患兒的營養(yǎng)狀況亦是混雜因素，本文沒有對此納入考量，有待進(jìn)一步研究。

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2017-10-13

2017-10-20)

(本文編輯：張崇凡)

Bloodglucosevariabilityandoutcomesincriticallyillchildren

DUYu-hui,LIJing,LIUCheng-jun,XUFeng

(DepartmentofCriticalCareMedicine,Children'sHospital,ChongqingMedicalUniversity,MinistryofEducationKeyLaboratoryofChildDevelopmentandDisorders,Chongqing4000l4,China)

LI Jing, E-mail: lijingwangyi@126.com

ObjectiveThe value of different blood glycaemic variability(GV) indices to predict outcomes was studied in critically ill Children.MethodsThe retrospective study was conducted in Critical Care Medicine,Children's Hospital of Chongqing Medical University from January 2016 to December 2016.The included patients were divided into death group and survival group,by comparing the baseline characteristics of study and blood glucose concentration at admission(GLUAdm), average blood glucose(GLUAve), incidence of hyperglycemia, incidence of hypoglycemia,standard deviation(GLUSD), coefficient of variation(GLUCV),mean amplitude of glycaemic excursion(MAGE), and the glycaemic lability index(GLI). It was sought whether there were statistical differences among the 2 groups, and the correlation between different blood glucose indices and PRISM-Ⅲ score was analyzed. ROC(Receiver operating curve) was drawn to evaluate predictive values of different indicators.The best indicator to assess GV was looked for and then the logistic regression analyses were performed to assess the association between GV and ICU mortality.The cases were stratified according to the GLI.Results① The length of stay,invasive mechanical ventilation, PRISM-Ⅲ score, SD, CV, MAGE, GLI and AVE showed a significant statistical difference between survival group and death group(Plt;0.05). ② 72 h SD, MAGE, GLI, AVE and PRISM-Ⅲ score had significantly positive correlation(correlation coefficient= 0.202, 0.204, 0.335, 0.281,Plt;0.05). ③ The area under the curve(AUC) of GLI(0.687, 95%CI: 0.611-0.708,P=0.001) was superior to AVE(0.624, 95%CI: 0.539-0.708,P=0.003),SD(0.654, 95%CI: 0.577-0.730,Plt;0.001), CV(0.630, 95%CI: 0.552-0.708,P=0.002) and MAGE(0.605, 95%CI: 0.525-0.686,P=0.012) under the determination of ROC respectivel. ④ Multivariate logistic regression analysis showed that length of stay,invasive mechanical ventilation,PRISM-Ⅲ score and GLI were independently associated with mortality. ⑤ With the GLI increased, the 28-day mortality and PRISM-Ⅲ score between subgroup Q3(GLI=1.00-3.13 mmol2·h-1·d-1) and subgroup Q4(GLI=3.13～12.96 mmol2·h-1·d-1) showed statistical difference(Plt;0.05), therefore, the GLI below subgroup Q3 should be controlled.ConclusionGV was significantly associated with ICU mortality, the GLI had the greater superiority in predicting outcome ,to control the GLI below3.13 mmol2·h-1·d-1may be acceptable in critically ill children.

Glycemic variability; Critically ill children; Prognosis

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地 重慶，400014

李靜，E-mail: lijingwangyi@126.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.05.004