段 娟 陳 龍 范悅玲 蒙 萌 李 婕 史 源

妊娠期惡性腫瘤孕產(chǎn)婦和新生兒結(jié)局的前瞻性隊(duì)列研究

段 娟1,5陳 龍1,5范悅玲2蒙 萌3李 婕4史 源1

目的 評(píng)估妊娠期惡性腫瘤孕產(chǎn)婦和新生兒結(jié)局。方法 多中心前瞻性隊(duì)列研究。以第三軍醫(yī)大學(xué)3所附屬醫(yī)院作為隊(duì)列研究現(xiàn)場(chǎng)，收集妊娠期病理診斷為惡性腫瘤且繼續(xù)妊娠的連續(xù)病例(病例組)，所在醫(yī)院每個(gè)病例以相同匹配條件并按照1∶1匹配建立對(duì)照組，截取兩組孕產(chǎn)婦和新生兒信息，考察臨床特征和母子結(jié)局，考察病例組化療干預(yù)對(duì)病死率和存活兒童發(fā)育(年齡與發(fā)育進(jìn)程問卷Ⅲ，ASQ Ⅲ)的影響因素。結(jié)果 2012至2016年3中心 80 524例孕婦進(jìn)入本文分析，83例(1.03‰)孕婦在妊娠期診斷惡性腫瘤，2012年0.45‰至2016年1.28‰；截止至2017年9月1日35/83例(42.2%)死亡，排前5位腫瘤疾病占72.3%(60/83)：白血病26例，甲狀腺癌和宮頸癌各10例，惡性卵巢瘤8例，乳腺癌6例；24名妊娠期惡性腫瘤的孕婦于妊娠28周前終止妊娠，8例平均在診斷惡性腫瘤后的(37.0±20.0)個(gè)月死亡；妊娠期惡性腫瘤繼續(xù)妊娠59例行對(duì)照組1∶1匹配，繼續(xù)妊娠59例中死亡27例(47.4%)，其中10例在孕中、晚期給予化療，死亡1例(10.0%)，均未發(fā)生化療相關(guān)的新生兒畸形。49例妊娠期惡性腫瘤孕婦未行化療死亡26例(53.1%)，化療亞組與非化療亞組，孕婦病死率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.016)。病例組與對(duì)照組比較、化療亞組與非化療亞組比較，ASQ Ⅲ差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均=1.00)。結(jié)論 妊娠期化療可降低孕產(chǎn)婦死亡率，但并不影響兒童病死率和生長(zhǎng)發(fā)育。

妊娠期； 惡性腫瘤； 新生兒； 年齡與發(fā)育進(jìn)程問卷； 化療

妊娠期惡性腫瘤是罕見的妊娠合并癥，發(fā)生率約1∶1 000[1]。隨著生育年齡的延遲以及2016年中國(guó)普遍二胎政策的實(shí)施，妊娠期惡性腫瘤的發(fā)生率可能會(huì)增加[2]。一旦在妊娠期診斷惡性腫瘤，做出終止或繼續(xù)妊娠的決策很重要。終止妊娠主要是基于母親健康考慮，如果繼續(xù)妊娠，給予化療藥物可能會(huì)對(duì)胎兒造成發(fā)育損傷。

既往對(duì)于妊娠期惡性腫瘤對(duì)孕婦和出生兒童影響的研究較少。乳腺癌是最常見的妊娠期惡性腫瘤之一，有研究表明，診斷乳腺癌并接受治療的孕婦與未妊娠乳腺癌患者的生存期相似[3]。終止妊娠并不能使妊娠合并乳腺癌的孕婦獲益[4]。理論上，化療藥物可以通過胎盤，抑制胎兒宮內(nèi)宮外發(fā)育。然而，文獻(xiàn)報(bào)道，妊娠期合并惡性腫瘤并接受化療的胎兒隨訪(42±32)個(gè)月大多數(shù)并無明顯的并發(fā)癥[3]。國(guó)外一項(xiàng)多中心研究表明，延遲終止妊娠或惡性腫瘤治療并不損害兒童早期認(rèn)知、心臟及全面發(fā)展[5]。

本研究主要目的是初步評(píng)價(jià)妊娠期惡性腫瘤孕產(chǎn)婦的病死率及其對(duì)胎兒近期和遠(yuǎn)期結(jié)局的影響。

1 方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 回顧性隊(duì)列研究。以第三軍醫(yī)大學(xué)3所附屬醫(yī)院作為隊(duì)列研究現(xiàn)場(chǎng)，收集妊娠期病理診斷為惡性腫瘤并繼續(xù)妊娠的連續(xù)病例(病例組)，所在醫(yī)院每個(gè)病例以相同匹配條件按照1∶1匹配建立對(duì)照組，截取兩組孕產(chǎn)婦和新生兒信息，考察臨床特征和母子結(jié)局，考察病例組化療干預(yù)孕產(chǎn)婦病死率和存活兒童生長(zhǎng)發(fā)育的影響因素。

1.2 倫理和注冊(cè) 研究獲得第三軍醫(yī)大學(xué)附屬大坪醫(yī)院外科研究所倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，與受試對(duì)象簽署臨床研究知情同意書，在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)(注冊(cè)號(hào)：ChiCTR-ERC-17012146)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 病例組納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 2012年1月1日至2017年1月31日以組織學(xué)檢查和TNM分期為依據(jù)、在妊娠期診斷合并惡性腫瘤并繼續(xù)妊娠病例；排除原位癌、惡性腫瘤復(fù)發(fā)和妊娠前已接受化療病例。病例組以是否在孕期行化療分為化療亞組和非化療亞組。

1.3.2 對(duì)照組及匹配標(biāo)準(zhǔn) ①當(dāng)有孕婦在妊娠期診斷合并惡性腫瘤即刻在同一家醫(yī)院住院生產(chǎn)的妊娠期未合并惡性腫瘤的孕婦匹配對(duì)照組；②妊娠期雖無惡性腫瘤、但具有與病例組相同妊娠合并癥的孕婦；③同期有多個(gè)孕產(chǎn)婦符合匹配條件，則納入與病例組時(shí)間較接近的孕婦；④妊娠胎齡相似，差距在7 d以內(nèi)。

1.4 觀察指標(biāo) 病例組和對(duì)照組臨床特征和母子結(jié)局；病例組化療對(duì)孕產(chǎn)婦病死率和存活兒童生長(zhǎng)發(fā)育的影響。

1.5 數(shù)據(jù)采集 從產(chǎn)科病歷中截取圍生期人口學(xué)指標(biāo)，產(chǎn)科護(hù)理指標(biāo)、產(chǎn)前激素使用、腫瘤類型、孕期治療、新生兒孕周、出生體重和Apgar評(píng)分；新生兒病歷中截取呼吸支持、肺表面活性物質(zhì)使用、住院期間死亡原因。

1.6 年齡與發(fā)育進(jìn)程問卷Ⅲ(ASQ Ⅲ) 以現(xiàn)場(chǎng)或電話隨訪的方式，由3個(gè)中心取得ASQ Ⅲ發(fā)育篩查研究與應(yīng)用資格證的醫(yī)護(hù)人員，用中文版ASQ Ⅲ[6，7]評(píng)估存活兒童的生長(zhǎng)發(fā)育情況。ASQ Ⅲ是由家長(zhǎng)參與完成的適用于1～66個(gè)月兒童的發(fā)育篩查量表，涵蓋20個(gè)月齡組、30個(gè)問題，涵蓋溝通、粗大動(dòng)作、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、解決問題和個(gè)人-社交技能5個(gè)領(lǐng)域。父母根據(jù)指示評(píng)估孩子是否可以完成任務(wù)：10分為“是”，5分為“有時(shí)是”，0分為“否”。任何領(lǐng)域的得分均小于均值減去2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為發(fā)育異常，超過均值減去1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為發(fā)育正常，介于兩者之間為發(fā)育臨界[6-8]。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析使用SPSS 16.0。采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)或獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較，以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示的連續(xù)變量；通過Student-Newman-Keuls方法評(píng)估配對(duì)分析；使用McNemar測(cè)試比較分類配對(duì)變量，χ2檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)比較其他變量。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 6年來第三軍醫(yī)大學(xué)3所附屬醫(yī)院共計(jì)80 554例孕婦(西南醫(yī)院32 263例，新橋醫(yī)院23 692例，大坪醫(yī)院24 599例)，83例(1.03‰)孕婦在妊娠期診斷惡性腫瘤，2012至2016年每年妊娠期合并惡性腫瘤例數(shù)分別為7/15 404(0.45‰)、16/15 712(1.01‰)、12/14 890(0.81‰)、25/14 550(1.72‰)、23/17 900(1.28‰)。

2.2 妊娠期合并惡性腫瘤死亡情況 截止至2017年9月對(duì)妊娠期合并惡性腫瘤的孕婦至少進(jìn)行了3次電話隨訪，35/83例(42.2%)死亡，其中26例白血病中死亡10例，10例甲狀腺癌中死亡1例,10例宮頸癌中死亡2例，8例惡性卵巢腫瘤中死亡2例，6例乳腺癌均死亡，5例腦癌中死亡2例，4例肺癌中死亡2例，3例肝癌均死亡，3例結(jié)腸癌均死亡，2例鼻咽癌中死亡1例，2例淋巴瘤中死亡1例，2例腎癌均死亡，舌癌和骨肉瘤各1例無死亡。

2.3 妊娠期合并惡性腫瘤孕婦終止妊娠情況 24例妊娠期合并惡性腫瘤的孕婦于妊娠28周前終止妊娠，平均年齡(29.9±6.5)歲，并接受相關(guān)治療，其中8例(33.3%)平均在診斷惡性腫瘤后的(37.0±20.0)個(gè)月死亡。

2.4 病例組和對(duì)照組一般情況 以繼續(xù)妊娠59例行對(duì)照組1∶1匹配，需要說明的是，病例組妊娠期糖尿病3例，妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征1例，對(duì)照組完全匹配。兩組在(29.7±17.8)個(gè)月完成了ASQ Ⅲ量表評(píng)估，病例組和對(duì)照組分別有5例和3例在新生兒期中死亡，病例組54例ASQⅢ量表評(píng)估，其中48例發(fā)育正常，6例發(fā)育臨界，來院行門診ASQ Ⅲ量表評(píng)估26例；對(duì)照組56例ASQ Ⅲ量表評(píng)估，其中49例發(fā)育正常，7例發(fā)育臨界，來院行門診ASQ Ⅲ量表評(píng)估28例。表1顯示，兩組孕婦年齡、妊娠次數(shù)、首次妊娠胎膜早破、剖腹產(chǎn)和產(chǎn)婦死亡率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組Apgar評(píng)分和ASQ Ⅲ評(píng)估等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 妊娠期合并惡性腫瘤繼續(xù)妊娠情況 繼續(xù)妊娠的59例孕婦中死亡27例(47.4%)，其中10例在孕中、晚期給予化療，死亡1例(10.0%)。表2顯示49例妊娠期惡性腫瘤孕婦在妊娠期未行化療，死亡26例(53.1%)，化療亞組與非化療亞組相比，孕婦病死率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.336)。

表1 病例組和對(duì)照組妊娠和新生兒情況[n(%)]

表2 病例組化療亞組與非化療亞組對(duì)孕婦和新生兒比較[n(%)]

10例化療病例中，1例乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌(T3N1M0)行TAX方案(紫杉醇)，隨訪56個(gè)月死亡；2例乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌(T2N0M0)中1例行TAX方案(紫杉醇)，1例行AT方案(多西他賽+表柔比星)；2例宮頸麟癌(T3aN0M0和T3bN0M0)均TP方案(紫杉醇+順鉑)；1例卵巢漿液性腺癌T3N0M0行奈達(dá)鉑+紫杉醇化療；1例鼻咽癌T4N2M0行PF方案(順鉑+5-氟尿嘧啶)；1例乙狀結(jié)腸腺癌T3N1M1b行5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣化療；1例急性髓細(xì)胞白血病M3型行亞砷酸+米托蒽醌化療；1例肺乳頭狀腺癌T3N1M1b行DP方案(多西他賽+順鉑)。10例均未發(fā)生化療相關(guān)的新生兒畸形。

3 討論

本研究收集一所大學(xué)3家附屬醫(yī)院6年中80 524例孕婦的數(shù)據(jù)，妊娠期合并惡性腫瘤1.03‰，每年妊娠期合并惡性腫瘤發(fā)生率總體呈上升趨勢(shì)，從2012年0.45‰上升至2016年1.28‰。本研究5種主要惡性腫瘤類型分別是白血病、甲狀腺癌、宮頸癌、卵巢癌和乳腺癌，占全部腫瘤的72.3%(60/83)。與Pavlidis等[1]報(bào)告妊娠相關(guān)的最常見惡性腫瘤排序(宮頸癌、乳腺癌、黑素瘤、淋巴瘤和白血病)不同。

妊娠期惡性腫瘤涉及妊娠與腫瘤的“二元”處理，涉及重要的倫理問題。孕期解剖和生理變化可能使早期腫瘤變化以至難以發(fā)現(xiàn)，亦可掩蓋腫瘤病情、導(dǎo)致漏診及誤診；已經(jīng)明確在妊娠期聽神經(jīng)瘤、脊椎血管瘤、腦膜瘤、垂體腺瘤等有生長(zhǎng)加速的可能，可能因腦脊液的潴留、血流的增加和激素的刺激引起；近90%的腦膜瘤組織中存在孕激素受體，1/3的腦膜瘤組織中存在雌激素受體，在胃癌、結(jié)腸癌組織中均存在雌激素受體，其代謝活性及生物學(xué)特性與乳腺組織相同，推測(cè)性激素可以影響腫瘤組織的生物學(xué)行為。

妊娠期乳房及盆腔豐富的血流和淋巴引流為惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)創(chuàng)造了一定的有利條件。腫瘤對(duì)妊娠分娩也有直接影響，如妊娠合并卵巢癌較非孕期更易發(fā)生扭轉(zhuǎn)、破裂，導(dǎo)致梗阻性滯產(chǎn)及難產(chǎn)；腫瘤的消耗增多，導(dǎo)致不同程度的厭食、惡心、嘔吐、吞咽困難和消化吸收不良，孕婦被診斷癌癥后產(chǎn)生的恐懼、焦慮和無望感，還有癌性疼痛，均可能導(dǎo)致孕婦的營(yíng)養(yǎng)不良。

本次研究中妊娠期合并惡性腫瘤孕產(chǎn)婦病死率明顯高于對(duì)照組(45.8%vs1.7%)，同時(shí)妊娠期合并惡性腫瘤孕產(chǎn)婦更傾向于早日終止妊娠，因此剖腹產(chǎn)率也較對(duì)照組高(84.7%vs52.5%)；值得注意的是，妊娠期合并惡性腫瘤孕產(chǎn)婦胎膜早破明顯低于對(duì)照組(5.1%vs35.6%)，可能與妊娠期合并惡性腫瘤孕產(chǎn)婦盡量選擇提早終止妊娠和剖腹產(chǎn)比例高有關(guān)。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)回顧性研究也有相似的結(jié)果[9]。

既往報(bào)告的妊娠期合并惡性腫瘤對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響結(jié)果并不完全一致。Cardonick等[3]對(duì)104例妊娠合并乳腺癌并接受化療的孕婦及新生兒隨訪發(fā)現(xiàn)，胎兒期暴露于化療的大多數(shù)兒童沒有發(fā)現(xiàn)明顯的并發(fā)癥。Murthy等[10]報(bào)告， 81例乳腺癌孕婦在孕中、晚期接受5-氟尿嘧啶、阿霉素、環(huán)磷酰胺治療，有效隨訪了63例兒童(年齡中位數(shù)7歲)，3例先天性畸形，60例生長(zhǎng)正常。Amant等[11]在一項(xiàng)多中心研究中，隨訪了81例妊娠期接受標(biāo)準(zhǔn)劑量蒽環(huán)類藥物的新生兒超過5年，對(duì)比普通人群，發(fā)現(xiàn)妊娠期化療并沒有增加遠(yuǎn)期兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、聽力相關(guān)疾病的發(fā)病率。文獻(xiàn)[12]報(bào)告了類似的研究結(jié)果。Yang等[13]的研究也指出，妊娠期合并惡性腫瘤的孕產(chǎn)婦，與未妊娠的患癌女性相比，5年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而國(guó)外另一些研究卻表明胚胎期間化療增加了自然流產(chǎn)、死胎、胎兒生長(zhǎng)受限、早產(chǎn)、重大出生缺陷[14]和骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)[15]。

本研究發(fā)現(xiàn)，無論是病例組與對(duì)照組比較，還是化療亞組與非化療亞組比較，存活兒童的ASQ Ⅲ評(píng)估差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，妊娠期合并惡性腫瘤、是否選擇化療、抑或不同化療方案，對(duì)存活兒童生長(zhǎng)發(fā)育影響不大。國(guó)外一項(xiàng)多中心研究認(rèn)為，與妊娠期無惡性腫瘤的對(duì)照組相比，妊娠期惡性腫瘤未予治療或給予放化療、手術(shù)，并不影響兒童的早期認(rèn)知、心臟和總體發(fā)育[5]。Gwyn等[16]和Hahn等[17]等報(bào)告一致，在孕中、晚期是否給予化療，并不影響新生兒近期和遠(yuǎn)期結(jié)局[18]。

妊娠期合并惡性腫瘤的是否化療對(duì)于孕產(chǎn)婦是一項(xiàng)艱難的選擇，有文獻(xiàn)報(bào)告，由于延遲化療而導(dǎo)致的病死率為1%～3%[19]，也有文獻(xiàn)報(bào)告，早期化療則可導(dǎo)致胎兒先天性畸形增加至12.7%～17.0%，出生體重減輕40%[1]。本研究結(jié)果表明，妊娠期合并惡性腫瘤孕婦在孕中、晚期進(jìn)行化療病死率10.0%，不化療病死率53.1%，化療孕婦亦未發(fā)生新生兒畸形，新生兒在體重、病死率和生后ASQ Ⅲ評(píng)估方面與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明化療可能是安全的。

有些研究表明，與妊娠未合并惡性腫瘤相比，妊娠期合并惡性腫瘤的孕產(chǎn)婦死亡率較高[20,21]；但也有文獻(xiàn)報(bào)道[22]，其存活率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。文獻(xiàn)結(jié)論的差異，可能與納入對(duì)象所患惡性腫瘤的病理類型和分期不同有關(guān)，文獻(xiàn)[22]中，惡性腫瘤Ⅰ期病例數(shù)較多，Ⅳ期較少。

總之，本研究結(jié)果表明，在孕中、晚期進(jìn)行化療并未給妊娠惡性腫瘤的母親及其胎兒和生后兒童帶來不利的影響，且可降低妊娠惡性腫瘤的母親的病死率。

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2017-10-11

2017-10-19)

(本文編輯：張崇凡)

Maternalandpediatricoutcomeaftermaternalcancerdiagnosedduringpregnancy:Acohortstudy

DUANJuan1,5,CHENLong1,5,FANYue-ling2,MENGMeng3,LIJie4,SHIYuan1

(1DepartmentofPediatrics,DapingHospital,ResearchInstituteofSurgery,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400042,China; 2DepartmentofPediatrics,SouthwestHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400038,China; 3DepartmentofPediatrics,XinqiaoHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400037,China; 4DepartmentofObstetricsandGynecology,TheFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400014,China; 5Co-firstauthor)

SHI Yuan, E-mail: petshi530@vip.163.com

ObjectiveTo evaluate maternal and pediatric outcome after maternal cancer diagnosed during pregnancy.MethodsThis was a prospective, multi-center cohort study conducted in the 3 affiliated hospital of Third Military Medical University. Inclusion criteria were women pathologically diagnosed with cancer during pregnancy (case group), each control children must meet the same conditions and were matched in a 1∶1 ratio (control group). Maternal and pediatric informations of two groups were collected , in order to investigate the clinical characteristics and maternal and child outcome, as well as the factors of chemotherapy intervention in case group on mortality and the Ages and Stages Questionnaires-3(ASQ Ⅲ) of survival children.ResultsA total of 80,524 pregnant women from 2012 to 2016 were screened, Of whom 83(1.03‰) were diagnosed with cancer during pregnancy. The morbidity rate of women with cancer was 0.45‰ in 2012 and 1.28‰ in 2016 increased year by year. Death occurred in 42.2% (35/83) women during follow up to September 2017. The top 4 cancers were leukemia 26 cases, thyroid carcinoma 10 cases, cervical carcinoma 10 cases, and oophoroma cancer 8 cases. During pregnancy, 24 women terminated pregnancy before 28 weeks and among them 8(33.3%) died on average (37.0±20.0)months after the diagnosis of cancer. 59 women continued pregnancy were included and 59 neonates were matched in a 1∶1 ratio as controls. Death occurred in 47.4% (27/59) ,and 10 women

chemotherapy during the second and third trimesters. There was 1 case (10%) died and no chemotherapy-associated neonatal malformations. Death occurred in 53.1% (26/49) women without chemotherapy. Women who received chemotherapy had a statistically significant lower mortality rate when compared to the non-treatment group(P=0.336). However, The ASQ Ⅲ assessment was not different between case group and control group as well as chemotherapy subgroup and non- chemotherapy subgroup.ConclusionChemotherapy can reduce the mortality of women diagnosed with cancer during pregnancy, without affecting the mortality of children and ASQ Ⅲ-associated development.

Pregnancy; Cancer; Neonates; The Ages and Stages Questionnaires; Chemotherapy

1 第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院兒科 重慶，400042；2 第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院兒科 重慶，400038；3 第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院兒科 重慶，400037；4 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科 重慶，400014；5 共同第一作者

史源，E-mail: petshi530@vip.163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.05.002