趙建輝 胡世頡 李兵 費舟

(第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院神經(jīng)外科，陜西 西安 710032)

·綜述·

膠質(zhì)瘤臨床診療研究進展

趙建輝 胡世頡 李兵*費舟*

(第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院神經(jīng)外科，陜西 西安 710032)

膠質(zhì)瘤; 診斷; 治療; 進展

膠質(zhì)瘤又叫膠質(zhì)細胞瘤或神經(jīng)膠質(zhì)瘤，其發(fā)病率高，惡性程度高，治療復雜且預后差，是對人類健康造成巨大威脅的一類疾病[1]，其中成年人多形性膠質(zhì)母細胞瘤(glioblastoma multiforme, GBM)中位發(fā)病年齡約為65歲，中位生存期僅為14個多月[2]，5年病死率在全身腫瘤中僅次于胰腺癌和肺癌，位列第3位[3]。在神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中，原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)腫瘤的發(fā)生率約為5∶100 000～10∶100 000，其中膠質(zhì)瘤就占40%，而惡性膠質(zhì)瘤約占膠質(zhì)瘤的50%[4]。惡性膠質(zhì)瘤給患者帶了巨大痛苦，給社會造成巨大經(jīng)濟負擔，一直以來都是腫瘤研究的熱點。本文就膠質(zhì)瘤臨床診療最新研究進展綜述如下。

一、病因

膠質(zhì)瘤確切的發(fā)病原因尚不清楚，其家族發(fā)生率較低，但是也有研究報道存在家族遺傳的傾向。病毒感染、頭部外傷，放射照射、化學物質(zhì)、免疫抑制劑、內(nèi)分泌和代謝紊亂等均可使膠質(zhì)瘤的發(fā)病率增加。目前認為分子遺傳因素在膠質(zhì)瘤形成中發(fā)揮著重要的作用，其中染色體的異常改變常常與原癌基因的擴增或異常激活以及腫瘤抑制基因的丟失有關，而在膠質(zhì)瘤活檢組織或細胞中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)染色體的異常，最常見的是7號染色體出現(xiàn)原癌基因增多和10號染色體出現(xiàn)抑癌基因缺失[5]，異常擴增或表達常見的有EGFR、c-erbB1、H-ras、gli、N-myc、fos、max等，同時一些抑癌基因如p53、Rb、NF1等基因的丟失或者表達下降甚至表達缺乏。

二、病理分型

膠質(zhì)瘤的分類比較復雜，目前還沒有統(tǒng)一的分類方法，按照不同的胚胎組織來源和腫瘤組成的細胞類型主要有三種分類方法：Kernohan法(1949年)、Bailey和Cushing法(1962年)以及Kleihues法(1993年)[6]。也有按照膠質(zhì)瘤所處的解剖位置進行分類：幕上膠質(zhì)瘤、幕下膠質(zhì)瘤和橋腦膠質(zhì)瘤。而關于膠質(zhì)瘤病理惡性程度的分型應該是臨床最關注且最具實用價值的分類方法，當屬WHO關于CNS腫瘤的臨床病理分型方法[7]：I級為少見類型，良性腫瘤，無侵襲性，預后良好，如果能夠全切是能夠治愈不復發(fā)的；Ⅱ級膠質(zhì)瘤為浸潤性腫瘤，增殖活性雖低，但常復發(fā)，并具有進展為更高級別的惡性腫瘤傾向；Ⅲ級為惡性膠質(zhì)瘤；Ⅳ級為GBM。

三、分子遺傳分型

關于膠質(zhì)瘤的WHO病理分級仍然依賴組織形態(tài)學進行腫瘤分級，然而，目前有充分的證據(jù)表明，組織特征相同或相似的膠質(zhì)瘤可以具有不同的分子遺傳學背景，導致WHO分級相同的個體間預后仍有著較大差異。近年來，隨著關于分子腫瘤遺傳學的發(fā)展，出現(xiàn)了按照分子遺傳學將GBM分為原發(fā)膠質(zhì)瘤和繼發(fā)GBM(從原有低級別膠質(zhì)瘤進展演變而來)[8]。同時，研究證實在GBM中IDH1突變主要發(fā)生在繼發(fā)性GBM，而原發(fā)性GBM的IDH1幾乎都是野生型的[9]。Vigneswaran等[10]回顧分析了近十年來膠質(zhì)瘤的分子遺傳分型進展，認為在WHO臨床病理分型的基礎上增加新的分子遺傳和基因分型能更加有效的判斷預后，促進個體化治療和臨床試驗的開展。Burki[11]認為了解膠質(zhì)瘤的分子遺傳分型比組織病理分型更重要，有些低級別的膠質(zhì)瘤分子分型卻是GBM，這對患者的治療意義重大。Eckel-Passow等[12]根據(jù)3個腫瘤標志物包括1p/19q、IDH和TERT啟動子突變將Ⅱ級和Ⅲ級膠質(zhì)瘤基本上能區(qū)分為五大類預后生存獨立存在的分子分組。伴有IDH突變的低級別膠質(zhì)瘤往往伴有1p/19q 共丟失或伴有TP53 和ATRX突變，大部分不伴IDH突變的低級別膠質(zhì)瘤往往在分子遺傳分型和臨床特征上類似于GBM[13]。白細胞線粒體DNA含量也可以作為膠質(zhì)瘤患者預后判斷的獨立預測指標并能反映患者的免疫功能[14]。目前中國腦膠質(zhì)瘤協(xié)作組于2014年頒布了中國腦膠質(zhì)瘤分子診療指南[3]，對每一個目前有較明確證據(jù)支持的分子標志均有相應的推薦檢測方法和診斷價值評估，具體的分子遺傳分型見表1。2016年WHO關于CNS腫瘤最新分型已經(jīng)打破了傳統(tǒng)的僅僅依賴組織病理的分型方法[15]。盡管出現(xiàn)新的分子遺傳分型方法，但是WHO臨床病理分級仍然是膠質(zhì)瘤診斷治療和預后判斷的基礎[16]。

表1 侵襲性膠質(zhì)瘤診斷和預后判斷的分子標志物

分子標志物診斷WHO分級預后 IHCFISH PCR/SNP IDH1/2[10]膠質(zhì)瘤；20GBMgt;ⅡPFSgt;5年有無有 1p/19q[10]少突膠質(zhì)細胞瘤gt;ⅡPFSgt;5年無有有 MGMT[10]沒有診斷作用Ⅲ～Ⅳ對TMZ敏感性提高無無有 +7/+10[10]10GBM；進展Ⅲ～Ⅳ預后差無無有 TERT[12]輔助診斷Ⅳ預后差無無有 TP53[13]低級別星形細胞瘤和繼發(fā)GBMⅠ～Ⅱ，繼發(fā)GBM不明確有無有 ATRX[17]輔助診斷Ⅰ～Ⅱ提高預后有無有 CDKN2A[18]輔助診斷Ⅱ～Ⅲ縮短預后無無有 EGFR[3]GBMⅠ～Ⅱ預后差無有有 PTEN[3]不詳Ⅲ～Ⅳ不明確無無有 BRAF[3]纖維性星形細胞瘤Ⅰ～Ⅱ不明確有有有 Ki?67[3]不明確Ⅱ～Ⅳ增殖相關，可預測I級預后有無有 miR?181d[3]不詳Ⅳ預測GBM預后無有有

Note：IDH1: 異檸檬酸脫氫酶1；MGMT: O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶；TERT: 端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶；ATRX: X連鎖ATR綜合征；CDKN2A: 細胞周期依賴性激酶抑制基因2A；EGFR: 表皮生長因子受體；PTEN: 10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源物；BRAF: 鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌性同源體B1；FISH: 熒光原位雜交；PFS: 無進展生存.

四、綜合診斷

目前膠質(zhì)瘤推薦“綜合診斷”概念[19]，主要是結合分子遺傳學篩查突變基因，依靠MRI平掃加增強為主，CT為輔，個別需要MRI特殊功能檢查進行鑒別，然后采取手術切除腫瘤或活檢進行常規(guī)組織學病理診斷或分子基因遺傳病理診斷。

五、綜合治療

膠質(zhì)瘤惡性程度高，侵襲性強，目前還沒有較好的治療方法，2014年中國膠質(zhì)瘤分子診療指南建議對膠質(zhì)瘤采用手術和(或)放療和(或)化療的綜合治療方式：手術推薦最大程度安全切除腫瘤；放療推薦分次外照射；化療推薦替莫唑胺(temozolomide, TMZ)化療。下面分別就各種治療方法的最新進展總結如下。

1.手術治療：過去20年，隨著顯微神經(jīng)外科和人腦圖譜技術的發(fā)展，最大限度的切除膠質(zhì)瘤減少復發(fā)率已經(jīng)成為了手術治療追求的目標。Murakami等[20]比較術后放療仍復發(fā)的GBM，發(fā)現(xiàn)切除的腫瘤越多，其PFS就越長，原因是殘留的腫瘤組織進展要比腫瘤細胞本身侵襲要早一些。目前膠質(zhì)瘤手術的原則就是在保存神經(jīng)功能的前提下盡可能切除腫瘤，解除腦脊液循環(huán)障礙，緩解和降低顱內(nèi)壓。目前，雖然膠質(zhì)瘤手術方式并沒有什么較大的進展，但是一些提高手術切除率和降低復發(fā)的輔助技術進展迅速：①熒光示蹤顯色技術，主要包括熒光素鈉法和5-氨基酮戊酸法。Su等[21]認為熒光素引導下的高級別膠質(zhì)瘤手術對腫瘤邊界的確定更加有效，增加了切除體積，降低了PFS患者復發(fā)的風險。Barbagallo等[22]也證實了5-氨基酮戊酸熒光引導下手術的安全性和有效性。②另外影像學進展促進了神經(jīng)導航外科的發(fā)展，包括術中MRI、功能MRI、擴散張量成像導航以及術中高頻超聲導航等技術的使用，使手術操作更加準確，更好的保護了腦功能區(qū)，明顯提高了膠質(zhì)瘤的切除率，擴大了切除范圍，減少術后復發(fā)，延長了患者PFS[23]。

2.化學治療：化學治療在膠質(zhì)瘤的治療中有著重要的地位。單純的手術切除治療膠質(zhì)瘤預后較差，平均術后存活期只有6個月，術后放療的平均存活期也就不到1年。目前化療推薦TMZ化療，Stupp等[24]報道術后早期聯(lián)合甲基芐肼、環(huán)己亞硝脲或長春新堿均能延長PFS，但對總體生存率(over survival, OS)并沒有影響；而TMZ與放療聯(lián)合卻能顯著延長新診斷GBM患者的OS。TMZ較其他化療藥口服相對耐受良好，易通過血腦屏障，其作用機制為使鳥嘌呤烷基化，造成DNA損傷，導致細胞死亡。治療膠質(zhì)瘤常見的化療藥還有丙卡巴肼、阿霉素、長春新堿、尼莫司汀、卡莫司汀等等。除此之外，還有一些新研制的化療藥比如激酶抑制劑[25]正在經(jīng)受臨床試驗檢驗中。化療藥物推薦綜合使用比獨用效果要好，前提是聯(lián)合藥物之間無交叉毒性且有協(xié)同作用。目前化療途經(jīng)較多，可使用口服、靜脈給藥、肌肉內(nèi)給藥、鞘內(nèi)給藥、瘤內(nèi)給藥以及動脈灌注給藥等等。

3.放射治療：放射治療是膠質(zhì)瘤綜合治療的重要組成部分。各種類型的膠質(zhì)瘤對放療的敏感性不同，一般認為膠質(zhì)瘤惡性程度越高對放療越敏感。放療方法主要分為體內(nèi)照射和體外照射。體外放射治療方法主要有普通放射治療、X-刀和γ-刀。目前較為推薦的是X-刀和γ-刀，能在立體定向放療的基礎上將放射劑量聚焦于腫瘤組織。此外還可以聯(lián)合放療增敏劑如硝基咪唑類藥物等來提高放療敏感性，能比單純放療效果高30%～70%。Ryu等[26]認為再次放療對于聯(lián)合一線放化療之后復發(fā)的成人進展GBM患者能改善神經(jīng)功能和提高生存治療。Speirs等[27]發(fā)現(xiàn)放療+ TMZ對1p/19q共缺失和1p/19q無缺失的少突膠質(zhì)細胞瘤和星形細胞瘤均有效，但是對間變型星形細胞瘤的治療作用不明確。Zarnett等[28]比較了老年GBM患者單用TMZ或放療的生存數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)適形放療和TMZ單用均能用于老年GBM患者的治療，而對于MGMT啟動子甲基化的患者，TMZ單用的效果要優(yōu)于單用適形放療。Ciammella等[29]發(fā)現(xiàn)低分割率的調(diào)強適形放療可以用來治療GBM獲得有效的OS、低毒性和滿意的生活質(zhì)量，至于最優(yōu)化的分割率還需要進一步研究。Zheng等[30]比較了調(diào)強適形放射治療和三維適形放射治療，結果發(fā)現(xiàn)調(diào)強適形放射治療對于放療靶區(qū)分布的合理性、一致性和擬形性上要優(yōu)于三維適形放射治療，可能會更好的保護正常腦組織，提高瘤區(qū)的放射劑量?？傊暖煹寞熜强隙?，放療后要注意神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，目前最合理有效的放療方式仍在研究中。

4.其他治療：①激光治療：激光主要具有熱作用、壓強作用、電磁、光化學以及理化刺激等作用，能夠切除和汽化CNS腫瘤，原則與手術盡最大切除腫瘤的理念幾乎一致 ，但要注意特殊并發(fā)癥如皮膚燒傷、腦水腫和腦壞死、過敏反應以及精神癥狀等的防治[31]。②抗血管生成治療：貝伐單抗是美國食品藥品管理局批準上市的抑制腫瘤血管生成的藥物，目前在膠質(zhì)瘤治療研究中有較好的應用前景，但是關于臨床適應癥，對手術的影響以及未來的應用方向仍需大量多中心隨機對照臨床試驗來確定[32-33]。③免疫治療：腫瘤免疫治療的主要目的就是利用免疫系統(tǒng)固有的能力去識別和摧毀惡性細胞，惡性膠質(zhì)瘤的免疫治療是一個很有前景的領域，有希望產(chǎn)生比傳統(tǒng)化療特異性高毒性低的治療方案。目前常用的非特異性免疫制劑有卡介苗、左旋咪唑、干擾素、云芝多糖等，能促進機體抗腫瘤免疫的防御能力，但是對于膠質(zhì)瘤的特異免疫治療進展不大，主要集中在研究激活針對腫瘤特異性抗原的抗體疫苗上[34-35]。盡管不少早期臨床研究顯示出疫苗治療的前景和希望，但是目前為止沒有一項隨機對照臨床試驗研究證明其能延長存活時間，未來膠質(zhì)瘤免疫治療的方向是聯(lián)合主動免疫接種和免疫檢查點抑制療法[36-37]。④干細胞治療：Bovenberg等[38]認為干細胞包括神經(jīng)干細胞、間充質(zhì)干細胞或造血干細胞等具有腫瘤選擇性和靶向性，釋放前體藥物、代謝基因或者溶瘤病毒，使正常腦組織不受影響，使機體免疫建立長期的抗腫瘤反應，從而治療膠質(zhì)瘤。膠質(zhì)瘤的干細胞治療目前仍處于實驗室和臨床前研究階段[39]。⑤基因治療：基因治療雖然是腫瘤研究的熱門領域之一，但臨床研究僅僅證明基因治療在膠質(zhì)瘤患者的安全性，最大耐受劑量仍然未知，且臨床療效有限，離膠質(zhì)瘤臨床應用尚有較大距離[40]。

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1671-2897(2017)16-374-04

國家自然科學基金青年科學基金資助項目(81101710)；陜西省社會發(fā)展科技攻關基金資助項目(2015SF030)；陜西省國際科技合作與交流計劃基金資助項目(2016KW-011)

趙建輝，博士研究生，E-mail:zhaojianhui1985@163.com

*通訊作者：費舟，教授、主任醫(yī)師，博士生導師，E-mail:feizhou@fmmu.edu.cn; 李兵，副主任醫(yī)師，E-mail: xjlb168@sina.com

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2016-03-06；

2016-05-30)