舒嶠+譚菲+黃亮樺+彭娟

【摘要】 目的：研究分析他克莫司治療老年激素抵抗型腎病綜合征的臨床療效。方法：選取本院2015年5月-2016年5月收治的96例老年激素抵抗型腎病綜合征患者，隨采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和試驗組，每組48例，對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺治療，試驗組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用他克莫司治療。比較兩組患者治療前后總膽固醇、24 h尿蛋白、血漿白蛋白、干擾素γ（INF-γ）、白介素2（IL-2）、白介素13（IL-13）水平，并比較兩組患者治療總有效率及復(fù)發(fā)率。結(jié)果：兩組患者治療前總膽固醇、24 h尿蛋白、血漿白蛋白、INF-γ、IL-2、IL-13水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），經(jīng)治療后兩組患者膽固醇、24 h尿蛋白、血漿白蛋白、INF-γ、IL-2、IL-13水平均優(yōu)于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；而試驗組患者總膽固醇、24 h尿蛋白、白蛋白、INF-γ、IL-2、IL-13水平改善情況優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；試驗組治療總有效率93.75%，復(fù)發(fā)率4.17%，優(yōu)于對照組的治療總有效率70.83%，復(fù)發(fā)率18.75%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：相比于環(huán)磷酰胺，他克莫司治療老年激素抵抗型腎病綜合征可以抑制機(jī)體自身免疫反應(yīng)，減輕蛋白尿癥，顯著改善腎病綜合征的臨床癥狀，降低復(fù)發(fā)率，是一種安全可靠的療法，值得推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 他克莫司； 老年激素抵抗型腎病綜合征； 臨床療效

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical efficacy of Tacrolimus in the treatment of senile hormone-resistant nephrotic syndrome.Method：From May 2015 to May 2016，96 cases of elderly patients with steroid-resistant nephrotic syndrome treated in our hospital were selected as the study objects，and divided into experimental group and control group according to the random number table method，the control group adopted Cyclophosphamide treatment on the basis of conventional treatment，the experimental group adopted Tacrolimus treatment on the basis of conventional treatment.The levels of total cholesterol，24-hour urine protein，plasma albumin，interferon-γ（INF-γ），interleukin-2（IL-2） and interleukin-13（IL-13），efficiency and recurrence rate were compared between the two groups at before and after treatment.Result：Before the treatment，the levels of total cholesterol，24-hour urine protein，plasma albumin，INF-γ，IL-2 and IL-13 were significant differences between the two groups（P>0.05）.After treatment，the levels of cholesterol，24-hour urine protein，plasma albumin，INF-γ，IL-2 and IL-13 of two groups were all better than those before treatment（P<0.05）.The total effective rate of the experimental group was 93.75%，the recurrence rate of the experimental group was 4.17%，which were better than those of the control groups 70.83% and 18.75%，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Compared with Cyclophosphamide，Tacrolimus treatment for elderly steroid-resistant nephrotic syndrome，can inhibit the autoimmune response，reduce proteinuria，improve the clinical symptoms of nephrotic syndrome significantly，decrease the recurrence rate，which is a safe and reliable therapy，and worthy of promotion and application.

【Key words】 Tacrolimus； Senile steroid-resistant nephrotic syndrome； Clinical efficacy

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.20.013endprint

老年腎病綜合征是臨床上較為常見的一種疾病，多表現(xiàn)為高蛋白尿、高脂血癥等癥狀。常見的類型為原發(fā)性腎小球病變引發(fā)的腎病綜合征，約占此類疾病的80%以上，嚴(yán)重威脅著老年人的健康[1]。腎病綜合征的常規(guī)治療多采用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，多數(shù)患者的反應(yīng)較為敏感，因此若在早期使用糖皮質(zhì)激素治療一般可在短期內(nèi)緩解或者痊愈，療效較為理想[2]。但是有部分患者由于自身遺傳因素或者治療中后期容易出現(xiàn)激素依賴，導(dǎo)致原發(fā)性的腎病綜合征發(fā)展成激素抵抗型腎病綜合征（steroid-resistant nephritic syndrome，SRNS），對此類疾病臨床上治療多使用鈣調(diào)蛋白抑制劑，環(huán)孢素A是一種常見的鈣調(diào)蛋白抑制劑，但是較強(qiáng)的免疫抑制作用及較嚴(yán)重的腎臟損害作用限制了其應(yīng)用，目前臨床上以腎臟毒性較小的他克莫司進(jìn)行替代治療，可以達(dá)到較為理想的療效[3]。選取本院2015年5月-2016年5月收治的96例老年激素抵抗型腎病綜合征的患者為研究對象，采用對比研究的方法，分析他克莫司治療老年激素抵抗型腎病綜合征的臨床療效，取得了滿意的成效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2015年5月-2016年5月收治的96例老年激素抵抗型腎病綜合征患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和試驗組，每組48例，對照組中男29例，女19例，年齡58～81歲，平均（67.5±7.3）歲，病程1～4.5年，平均（3.5±0.8）年，其中系膜增生性腎炎患者17例，微小病變型患者14例，局灶節(jié)段性腎小球硬化10例，膜性腎病患者7例；試驗組中男27例，女21例，年齡57～82歲，平均（68.1±8.2）歲，病程1～4.7年，平均（3.6±0.8）年，其中系膜增生性腎炎患者15例，微小病變型患者13例，局灶節(jié)段性腎小球硬化11例，膜性腎病9例。兩組患者年齡、性別、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，病人及家屬知情同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合腎病綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，血漿白蛋白低于30 g/L，尿蛋白大于3.5 g/d，高脂血癥，伴有水腫；（2）經(jīng)潑尼松龍治療12周無效；（3）知曉并自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并血栓、高凝血、激素應(yīng)用不合理的患者；（2）患有精神病無法配合治療的患者；（3）研究過程中退出無法繼續(xù)研究的患者[4-5]。

1.3 治療方法 兩組患者首先均采取常規(guī)基礎(chǔ)治療方法進(jìn)行治療，根據(jù)相應(yīng)的癥狀進(jìn)行抗凝、降脂治療，并給予潑尼松（上海信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020675）1 mg/kg，每2天一次，持續(xù)一周后，藥量減少至20 mg/次，持續(xù)4周后逐漸減量直至停藥。對照組在常規(guī)基礎(chǔ)療法的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用注射用環(huán)磷酰胺（江蘇恒瑞醫(yī)藥科技股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32020857）0.2 g用20 mL 0.9%氯化鈉注射液稀釋，靜脈注射，每2天一次。連續(xù)治療12個月為一療程。試驗組在常規(guī)基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用他克莫司膠囊（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20084386）口服治療，初次給予劑量為0.1 mg/kg，每天分別于飯前1 h、飯后2 h分兩次口服，跟蹤監(jiān)測血藥濃度，并合理調(diào)整用藥劑量，確?；颊唧w內(nèi)血藥濃度維持在5～10 μg/L[6]。連續(xù)治療12個月為一療程，

1.4 觀察指標(biāo)與療效評價標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者治療前后總膽固醇、24 h尿蛋白、白蛋白、干擾素γ（INF-γ）白介素2（IL-2）、白介素13（IL-13）水平，并比較兩組患者治療總有效率及復(fù)發(fā)率。療效評定標(biāo)準(zhǔn)：（1）完全緩解：腎臟功能恢復(fù)至正常，水腫完全消失，血漿白蛋白>35 g/L，尿蛋白<0.3 g/L；（2）部分緩解：腎臟功能基本恢復(fù)，水腫基本消失，血漿白蛋白在30～35 g/L，尿蛋白在3～3.5 g/L；（3）無效：腎臟功能無好轉(zhuǎn)甚至惡化，水腫未消失，血漿白蛋白<30 g/L，尿蛋白>3.5 g/L?？傆行?完全緩解+部分緩解。復(fù)發(fā)是指患者腎臟功能及水腫已改善，尿蛋白及血漿白蛋白水平有所改善后，短期再次出現(xiàn)尿蛋白>3.5 g/L，血漿白蛋白<30 g/L的情況[7-8]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 11.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效及復(fù)發(fā)情況比較 試驗組治療總有效率（93.75%）高于對照組（70.83%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；而試驗組2例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為4.17%，對照組9例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為18.75%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者各炎性因子的血清濃度比較 治療前兩組患者INF-γ、IL-2、IL-13水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后兩組患者INF-γ、IL-2、IL-13水平均有明顯改善，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；試驗組患者在治療1、4、8周時INF-γ、IL-2水平均低于對照組，IL-13水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者總膽固醇、24 h尿蛋白、白蛋白比較 治療前兩組患者總膽固醇、24 h尿蛋白、白蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；經(jīng)治療后兩組患者總膽固醇、24 h尿蛋白、白蛋白水平均較治療前改善，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；試驗組患者在治療1、4、8周時白蛋白水平均高于對照組同期，而總膽固醇、24 h尿蛋白水平均低于對照組同期，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

老年腎病綜合征是一種自身免疫性疾病，病理學(xué)表現(xiàn)為局灶節(jié)段性腎小球硬化、膜性腎病、系膜增生性腎小球腎炎。誘因眾多，主要誘因為腎小球基膜通透性增加，臨床多表現(xiàn)為低蛋白血癥、蛋白尿、水腫等，對患者的生命健康及生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重影響[9]。當(dāng)腎炎處于急性期時，腎小球膜性或者系膜性出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，激活自身免疫系統(tǒng)，Th1、Th2輔助細(xì)胞分泌多種免疫活性的炎性因子進(jìn)入血液，主要有干擾素γ（INF-γ）、白介素2（IL-2）、白介素13（IL-13）等，激活其他亞型的Th輔助細(xì)胞，從而輔助細(xì)胞毒T細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)和驅(qū)動機(jī)體的免疫反應(yīng)，加重腎小球的損傷[10-12]。當(dāng)腎病綜合征患者出現(xiàn)激素抵抗時，炎性因子逐漸釋放，激活機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)，Th1/Th2失去平衡，逐漸惡化。腎病綜合征最佳的治療效果為蛋白尿、感染、各種并發(fā)癥消失，但是老年腎病綜合征患者若治療4周后各臨床指標(biāo)仍無改善，尿蛋白仍然為陽性，則極有可能發(fā)展成為終末期腎病[13-14]。endprint

他克莫司是鏈霉菌屬的菌群的發(fā)酵產(chǎn)物，屬于二十三元大環(huán)內(nèi)酯類的抗生素，其治療機(jī)制主要通過抑制IL-2生成及釋放，從而抑制淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生，阻礙免疫細(xì)胞的激活，降低T淋巴細(xì)胞殺傷病原體的能力，顯著抑制機(jī)體自身的免疫反應(yīng)，降低炎癥反應(yīng)對腎小球的損傷，改善蛋白尿，降低24 h尿蛋白及總膽固醇水平，升高血漿白蛋白水平，緩解各臨床癥狀[15-16]。免疫抑制作用比環(huán)孢素A強(qiáng)約100倍，具有強(qiáng)效的免疫抑制作用[17]。有研究表明在治療前IL-2 與INF-γ血清中水平顯著升高，IL-13血清中水平則顯著降低，Th1/Th2失去平衡，向Th1傾斜，而在使用他克莫司治療后，患者IL-2與INF-γ血清中水平顯著降低，而IL-13血清中水平則顯著升高，從而糾正了Th1/Th2平衡，這證實了他克莫司可以抑制T細(xì)胞的產(chǎn)生，從而影響B(tài)細(xì)胞與抗體的生成，抑制機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)[18-19]。此外他克莫司還具有緩解尿蛋白，保護(hù)腎功能的作用。他克莫司雖然療效顯著，但是也具有升高血壓、代謝異常、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)，而且此類患者一般病情較為嚴(yán)重，多合用其他藥物，進(jìn)一步增加了不良反應(yīng)的發(fā)生率，因此臨床應(yīng)用時應(yīng)該加強(qiáng)監(jiān)測血藥濃度，預(yù)防嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生[20-21]。

本研究中在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用他克莫司的試驗組患者在治療1、4、8周時INF-γ、IL-2水平均均低于對照組，而IL-13水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；試驗組患者在治療1、4、8周時白蛋白水平均高于對照組，而總膽固醇、24 h尿蛋白水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；同時試驗組治療總有效率（93.75%）高于對照組（70.83%），試驗組復(fù)發(fā)率（4.17%）低于對照組（18.75%），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

綜上所述，他克莫司治療老年激素抵抗型腎病綜合征可以顯著減輕蛋白尿癥，明顯改善腎病綜合征的臨床癥狀，且復(fù)發(fā)率低，是一種安全可靠的療法，值得推廣應(yīng)用。

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