劉愛玲 呂 紅 楊 紅 李 玥 錢家鳴

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化科(100730)

英夫利西單抗在急性重度潰瘍性結(jié)腸炎拯救治療中的療效分析

劉愛玲*呂 紅#楊 紅 李 玥 錢家鳴

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院消化科(100730)

急性重度潰瘍性結(jié)腸炎； 英夫利西單抗； 拯救治療； 誘導(dǎo)緩解； 治療結(jié)果； 回顧性研究

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)是一種病因未明的慢性非特異性腸道炎癥性疾病。約20%的UC患者在疾病進程中至少出現(xiàn)一次嚴重發(fā)作，即急性重度潰瘍性結(jié)腸炎(acute severe ulcerative colitis,ASUC)。隨著UC發(fā)病率的上升，ASUC成為常見內(nèi)科急癥之一。靜脈使用激素是ASUC的一線治療方案，但超過30%的患者對激素抵抗，面臨轉(zhuǎn)換藥物拯救治療或外科手術(shù)治療，長期結(jié)腸切除率為35%～50%，死亡率為0%～2%[1]。英夫利西單抗(infliximab,IFX)為人鼠嵌合IgG1單克隆抗體，可特異地結(jié)合可溶性和膜結(jié)合性腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，從而抑制免疫和炎癥反應(yīng)。國外研究顯示IFX作為ASUC的有效拯救治療方案之一，可誘導(dǎo)和維持臨床緩解，降低結(jié)腸切除率。國內(nèi)對IFX治療ASUC的療效報道尚少，罕見長期隨訪報道。本研究通過對北京協(xié)和醫(yī)院接受IFX治療的ASUC病例進行回顧性分析，初步探討IFX在我國ASUC拯救治療中的療效和安全性，以期提高ASUC的診治水平。

對象與方法

一、研究對象

連續(xù)納入2012年6月—2016年9月在北京協(xié)和醫(yī)院消化科住院，以IFX作為拯救治療方案的ASUC患者共10例。

二、方法

采集入選病例的人口統(tǒng)計學(xué)資料、既往史、臨床表現(xiàn)、疾病臨床類型、病變范圍、腸外表現(xiàn)、并發(fā)癥、實驗室檢查結(jié)果[血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)、白蛋白(Alb)、紅細胞沉降率(ESR)、超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)等]、內(nèi)鏡表現(xiàn)、治療經(jīng)過、治療和隨訪過程中的不良反應(yīng)等臨床資料進行回顧性分析。

1.診斷標(biāo)準(zhǔn)：入選病例的診斷、疾病臨床類型、病變范圍、病情嚴重程度、對激素反應(yīng)的判定均根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會2012年發(fā)布的《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》[2]。參照改良Truelove和Witts疾病嚴重程度分型標(biāo)準(zhǔn)，ASUC定義為：黏液膿血便≥6次/d，且至少具有一項下述全身中毒癥狀指標(biāo)：脈搏>90次/min；體溫>37.8 ℃；Hb<105 g/L；ESR>30 mm/h。腸外表現(xiàn)包括口腔(潰瘍)、皮膚(結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病等)、眼部(虹膜炎、鞏膜炎等)、關(guān)節(jié)和脊柱(外周關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎等)、肝膽(原發(fā)性硬化性膽管炎等)表現(xiàn)以及其他少見腸外表現(xiàn)。并發(fā)癥中的腸梗阻、腸穿孔等除具有相關(guān)臨床表現(xiàn)外，均經(jīng)影像學(xué)檢查證實；消化道大出血為24 h內(nèi)出血量>800 mL，伴有血壓、心率改變。

2.治療方案：在第0、2、6周分別給予劑量為5 mg/kg 的IFX靜脈滴注進行誘導(dǎo)緩解治療，之后每隔8周給予相同劑量的IFX以維持緩解。每次輸注過程中和結(jié)束后觀察、記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。

3.療效觀察：參照既往研究[3-5]，選擇IFX治療的第2、12、30周作為即刻、誘導(dǎo)緩解期、維持緩解期療效評估時間點，比較IFX治療前后改良Mayo評分和實驗室指標(biāo)的變化。臨床緩解定義為改良Mayo評分≤2分且無單個分項評分>1分；有效定義為評分相對于基線值的降幅≥30%以及≥3分，且便血分項評分降幅≥1分或該分項評分為0分或1分；經(jīng)治療后達不到上述標(biāo)準(zhǔn)為無效。內(nèi)鏡評分采用改良Mayo評分中的內(nèi)鏡分項評分(0～3分)，評分較前下降為內(nèi)鏡表現(xiàn)改善；黏膜愈合指內(nèi)鏡下所有炎癥部位黏膜愈合修復(fù)，全結(jié)直腸黏膜無質(zhì)脆、出血、糜爛、潰瘍，評分0～1分。復(fù)發(fā)定義為經(jīng)治療進入緩解期后，UC癥狀再發(fā)，內(nèi)鏡下表現(xiàn)加重。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般情況

10例ASUC患者中男性3例，女性7例，起病年齡21～39歲，平均(28.4±6.2)歲，發(fā)生ASUC時年齡23～49歲，平均(33.6±9.1)歲，中位病程2.6(1.2,9.8)年。10例患者均為慢性復(fù)發(fā)型UC。病變范圍：左半結(jié)腸型(E2)1例，廣泛結(jié)腸型(E3)9例。5例(50.0%)患者有腸外表現(xiàn)，其中外周關(guān)節(jié)炎3例，口腔潰瘍2例，壞疽性膿皮病1例。5例(50.0%)患者存在并發(fā)癥，其中難辨梭菌感染2例，消化道大出血2例，巨細胞病毒(CMV)感染1例(表1)。無患者有腸道手術(shù)史。

二、用藥情況

10例患者IFX使用次數(shù)為3～11次，平均(7.1±3.3)次，平均療程(8.2±4.6)個月。10例患者IFX治療中均有合并用藥，其中5-氨基水楊酸制劑美沙拉嗪和激素各7例，硫唑嘌呤(AZA)和甲氨蝶呤(MTX)各1例；1例患者在IFX治療前曾先轉(zhuǎn)換環(huán)孢素拯救治療無效，再次轉(zhuǎn)換為IFX治療(表2)。

表2 10例ASUC患者用藥情況以及IFX療效和不良反應(yīng)

三、IFX療效

10例患者中9例(90.0%)IFX治療有效，1例對IFX原發(fā)性無應(yīng)答，3個療程后行全結(jié)腸切除+回腸造口術(shù)(表2)。9例有效患者中，1例于第7個療程后出現(xiàn)腸狹窄、腸穿孔，行全結(jié)腸切除術(shù)。4例(40.0%)患者達到臨床緩解，3例緩解時間點為第12周，1例為第30周。10例患者治療前改良Mayo評分中的內(nèi)鏡分項評分均為3分，末次內(nèi)鏡評估時間為治療開始后1.4～24.8個月，平均(9.6±7.0)個月，內(nèi)鏡評分為1～3分，平均(2.4±0.7)分，與治療前相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.03)，5例(50.0%)患者內(nèi)鏡下表現(xiàn)改善，其中1例達到黏膜愈合。無一例患者死亡。

9例IFX治療有效患者中，第2周改良Mayo評分、ESR較治療前顯著下降(P=0.01;P=0.01)，hsCRP有所下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.07)，Hb較治療前顯著上升(P=0.01)，有效率為90.0%(9/10)，緩解率為20.0%(2/10)。第12周改良Mayo評分、ESR、hsCRP較治療前顯著下降(P=0.01;P=0.01;P=0.01)，Hb、Alb顯著上升(P=0.02;P=0.03)，有效率為90.0%(9/10)，緩解率為30.0%(3/10)。3例第12周達到臨床緩解者繼續(xù)IFX維持緩解治療，其中2例在第30周復(fù)發(fā)。7例患者完成38周的隨訪，第30周改良Mayo評分較治療前顯著下降(P=0.02)，Hb、Alb有所升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.06;P=0.50)，有效率為71.4%(5/7)，緩解率為28.6%(2/7)(表3、圖1)。

四、不良反應(yīng)

10例患者中3例發(fā)生治療相關(guān)不良反應(yīng)，但最終均未影響治療(表2)。1例患者在IFX輸注過程中出現(xiàn)顏面和背部風(fēng)團樣皮疹，考慮過敏反應(yīng)，予苯海拉明、地塞米松治療后好轉(zhuǎn)，之后每次輸注前均予預(yù)防性抗過敏治療。1例患者3個療程后出現(xiàn)帶狀皰疹病毒感染，經(jīng)伐昔洛韋500 mg q8h靜脈輸注 5 d 后皮疹控制，未影響后續(xù)療程。1例患者轉(zhuǎn)換IFX治療前同時使用激素和環(huán)孢素，首次IFX輸注后5 d出現(xiàn)低熱，腹瀉次數(shù)和便血量增加，檢查發(fā)現(xiàn)CMV-DNA高拷貝，考慮活動性CMV感染，將激素、環(huán)孢素逐漸減量，同時予更昔洛韋治療2周，患者體溫恢復(fù)正常，復(fù)查CMV-DNA陰性，推遲1周后使用第2個療程的IFX，后續(xù)治療過程中監(jiān)測CMV-DNA持續(xù)陰性。

表1 10例ASUC患者一般情況

表3 9例有效患者IFX治療前與治療第2、12、30周改良Mayo評分和相關(guān)實驗室指標(biāo)比較 M(P25,P75)

*與IFX治療前比較，P<0.05

圖1 9例有效患者IFX治療過程中改良Mayo評分和相關(guān)實驗室指標(biāo)變化趨勢

討 論

ASUC是一種消化內(nèi)科急癥，結(jié)腸切除率高，患者預(yù)后較差，有一定死亡風(fēng)險。臨床上，ASUC可分為3種類型：初發(fā)型(new-onset colitis)、慢性急性加重型(acute-on-chronic colitis)和復(fù)發(fā)緩解交替型(relapsing and remitting patterns of disease)，其中初發(fā)型約占1/3[1]。靜脈使用激素為ASUC的首選治療方案，但30%～40%的患者存在激素抵抗。IFX和環(huán)孢素是目前公認的對激素抵抗ASUC有效的轉(zhuǎn)換/拯救治療方案，二者有效率無明顯差異[6]，但環(huán)孢素具有腎毒性，臨床應(yīng)用受到限制。因此，探索IFX對國人ASUC的療效極為重要，但目前國內(nèi)相關(guān)報道甚少。

本研究在國內(nèi)率先從ASUC拯救治療的角度，對10例接受IFX治療患者的臨床隨訪資料(其中7例隨訪30周以上)進行回顧性分析。分析結(jié)果顯示，第2周原發(fā)性無應(yīng)答1例，有效率為 90.0%，緩解率為20.0%；第12周有效率同第2周，緩解率增至30.0%，1例原發(fā)性無應(yīng)答患者腹痛、黏液膿血便無緩解，內(nèi)鏡下表現(xiàn)無改善，于3個療程后轉(zhuǎn)行外科手術(shù)治療。7例患者完成38周的隨訪，中期(30周)有效率為71.4%，緩解率為28.6%。國外關(guān)于IFX作為ASUC拯救治療方案的隨機對照試驗中，即刻(1～2周)有效率為50%～83%，短期(3個月內(nèi))有效率為46%～83%[4-5,7-8]。本研究第2、第12周結(jié)果與國外文獻報道基本一致。本組10例患者中1例在短期內(nèi)行結(jié)腸切除術(shù)，亦與國外文獻報道中的IFX拯救治療短期結(jié)腸切除率為0%～50%相符[1]。由于IFX在國內(nèi)上市遠遲于國外，特別是用于治療UC，因此罕見長期隨訪資料。本研究統(tǒng)計了IFX治療30周的療效，發(fā)現(xiàn)其有效率從第12周(短期)的90.0%降至第30周(中期)的 71.4%，變化趨勢與國外報道相近。國外文獻中IFX治療的長期(≥1年)有效率為50%～65%，長期結(jié)腸切除率為35%～50%[1]。因此，從短期療效看，我國ASUC患者采用IFX作為拯救治療方案療效肯定，可降低短期結(jié)腸切除率。

本研究有1例患者系經(jīng)轉(zhuǎn)換環(huán)孢素治療失敗后再次轉(zhuǎn)換IFX治療，首次IFX輸注后出現(xiàn)低熱，腹瀉次數(shù)和便血量增加，經(jīng)感染篩查發(fā)現(xiàn)CMV感染，予抗病毒治療后癥狀緩解，繼續(xù)行IFX治療有效，但在第7個療程后出現(xiàn)腸狹窄、腸穿孔，最終行全結(jié)腸切除術(shù)。此例患者的治療經(jīng)驗表明，在IFX治療過程中需密切監(jiān)測感染發(fā)生，以便及時診治。Protic等[9]的回顧性研究分析了IFX、環(huán)孢素、他克莫司序貫拯救治療的療效(1年內(nèi)結(jié)腸切除率)和安全性，108例激素抵抗中至重度UC患者首次拯救治療的有效率為60%，結(jié)腸切除率為10%，30%的無應(yīng)答者轉(zhuǎn)為二線拯救治療，其中66%有效，34%失敗，失敗者中15%行結(jié)腸切除術(shù)，19%轉(zhuǎn)為三線拯救治療，其中50%最終行結(jié)腸切除術(shù)，總體結(jié)腸切除率為18%，緩解率為39%。一線至三線拯救治療的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為33%、37.5%和30%。結(jié)合本研究結(jié)果，序貫拯救治療可延緩結(jié)腸切除時間，降低1年內(nèi)結(jié)腸切除率，但需注意監(jiān)測不良反應(yīng)。

關(guān)于IFX治療ASUC黏膜愈合情況的報道很少。與中度UC相比，IFX治療重度UC的黏膜愈合率較低。Seow等[10]對接受IFX治療的73例中度UC和42例重度UC患者的分析顯示，治療第10周兩組黏膜愈合率分別為26%和4%(P<0.05)；第54周時109例患者(未區(qū)分中、重度)行內(nèi)鏡檢查，55%內(nèi)鏡下表現(xiàn)改善，15%黏膜愈合。本組患者治療開始后平均9.6個月時50.0%內(nèi)鏡下表現(xiàn)改善，10.0%黏膜愈合，與國外文獻報道基本一致，表明IFX可促進ASUC黏膜愈合。

盡管IFX在UC，特別是ASUC的治療中顯示出顯著療效，但隨著應(yīng)用時間的延長，繼發(fā)性失應(yīng)答現(xiàn)象日益突出，使IFX維持緩解治療的效果受到限制。本研究中1例患者對IFX原發(fā)性無應(yīng)答；3例在第12周達到臨床緩解的患者中2例在第30周復(fù)發(fā)，即出現(xiàn)繼發(fā)性失應(yīng)答，失應(yīng)答率達66.7%。雖然本組病例數(shù)較少，但該結(jié)果與國外文獻報道的IFX治療難治性UC的繼發(fā)性失應(yīng)答率高達70.8%相一致[11]。目前認為失應(yīng)答的發(fā)生與抗IFX抗體的產(chǎn)生和IFX血藥濃度降低有關(guān)[3，10，12-14]。一項關(guān)于IFX對ASUC療效影響因素的研究[15]表明，合并使用免疫抑制劑和性別(女性)因素可能提示對IFX應(yīng)答良好。此外，血清Alb水平低、CRP水平高亦與IFX清除率高有關(guān)，而腸黏膜損害嚴重可使IFX從腸道丟失增加，導(dǎo)致血藥濃度降低，因此Alb、CRP、炎癥程度等亦為患者對IFX治療失應(yīng)答的影響因素[3，12-14]。本研究中2例繼發(fā)性失應(yīng)答患者病變范圍均為廣泛結(jié)腸型，且均未合并使用免疫抑制劑，與上述發(fā)現(xiàn)相符。

為應(yīng)對繼發(fā)性失應(yīng)答，目前提出可采取聯(lián)合使用IFX和免疫抑制劑、強化治療以及通過預(yù)測失應(yīng)答提供個體化治療等措施。本研究中1例患者聯(lián)用IFX與AZA治療1年，IFX持續(xù)有效；1例患者第12周達到臨床緩解，但在第30周復(fù)發(fā)，加用MTX后癥狀緩解。證實對于ASUC，IFX聯(lián)合免疫抑制劑可用于維持緩解。Sokol等[16]的研究對聯(lián)合使用免疫抑制劑與IFX單藥治療對IBD的療效進行比較，發(fā)現(xiàn)IFX聯(lián)合AZA/MTX的維持緩解率顯著高于單藥治療，聯(lián)合AZA的效果優(yōu)于聯(lián)合MTX；多因素分析表明IFX聯(lián)合免疫抑制劑與IBD復(fù)發(fā)風(fēng)險降低顯著相關(guān)(OR=0.52， 95% CI： 0.35～0.79)?？赡艿脑驗?，聯(lián)合免疫抑制劑可抑制IFX的免疫原性，減少IFX抗體產(chǎn)生，從而提高IFX血藥濃度，減少繼發(fā)性失應(yīng)答。Gibson等[17]對50例ASUC患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與第0、2、6周給藥的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)緩解治療相比，在中位時間24 d內(nèi)完成3次誘導(dǎo)緩解治療的 強化治療組患者早期結(jié)腸切除率顯著降低(6.7% 對40%,P=0.039)。因此，對ASUC患者推薦強化治療方案。此外，近年提倡根據(jù)治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring)提供個體化治療，以減少失應(yīng)答[18]。有學(xué)者建議，開始IFX治療后應(yīng)密切監(jiān)測血清CRP水平，如3 d后CRP仍高于50 mg/L，則需增加IFX劑量[13]。本組患者開始IFX治療后，隨著腸道癥狀的改善，ESR、hsCRP明顯下降，提示兩者可作為預(yù)測IFX起效的指標(biāo)，與國內(nèi)外文獻報道基本一致。

本研究中2例患者在IFX治療前合并難辨梭菌感染，1例患者合并活動性CMV感染，均經(jīng)充分抗感染治療好轉(zhuǎn)后再轉(zhuǎn)換應(yīng)用IFX，未發(fā)現(xiàn)再次感染。因此，在IFX治療前需著重篩查感染，除外禁忌證。本組患者在IFX治療過程中出現(xiàn)帶狀皰疹病毒感染和CMV感染各1例，經(jīng)抗病毒治療后未影響IFX的使用。Lee等[19]納入149例ASUC患者的回顧性研究顯示CMV感染率為33.6%，合并CMV感染者結(jié)腸切除率高于未合并感染者(14.0%對 9.1%)，補救治療率亦更高，提示CMV感染為ASUC預(yù)后不良的危險因素。歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織(ECCO)相關(guān)共識推薦：急性難治性UC患者如合并CMV感染，應(yīng)予抗病毒治療，并減、停免疫抑制治療，直至腸道癥狀改善[20]。

綜上所述，作為一種危重癥，ASUC的治療是臨床難點，特別是對激素抵抗的ASUC患者。本研究結(jié)果表明，IFX拯救治療對中國ASUC患者短期療效顯著，可降低結(jié)腸切除率，促進黏膜愈合，但繼發(fā)性失應(yīng)答率高。在IFX治療過程中，需警惕病毒感染發(fā)生。本研究的不足之處在于為單中心回顧性研究，樣本量小，隨訪時間短，且未能行IFX抗體和血藥濃度檢測。后續(xù)擬行大規(guī)模多中心前瞻性臨床研究，以提供更具說服力和代表性的研究結(jié)果，從而為提高國內(nèi)ASUC的治療水平提供依據(jù)。

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(2017-03-30收稿；2017-04-25修回)

EfficacyofInfliximabasRescueTherapyinAcuteSevereUlcerativeColitis

LIUAiling,LüHong,YANGHong,LIYue,QIANJiaming.

DepartmentofGastroenterology,PekingUnionMedicalCollegeHospital,PekingUnionMedicalCollege,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing(100730)

Lü Hong,Email:honglv2006@hotmail.com

Acute Severe Ulcerative Colitis; Infliximab; Rescue Therapy; Remission Induction; Treatment Outcome; Retrospective Studies

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.10.006

*Email:liuailing@foxmail.com

#本文通信作者，Email:honglv2006@hotmail.com

背景：30%～40%的急性重度潰瘍性結(jié)腸炎(ASUC)患者存在激素抵抗，面臨轉(zhuǎn)換藥物拯救治療或外科手術(shù)治療。英夫利西單抗(IFX)可作為有效拯救治療方案之一。目的初步探討IFX在我國ASUC拯救治療中的療效和安全性。方法連續(xù)納入2012年6月—2016年9月北京協(xié)和醫(yī)院以IFX作為拯救治療方案的ASUC患者共10例，采集相關(guān)臨床資料進行回顧性分析，比較IFX治療前以及治療后第2、12、30周改良Mayo評分和實驗室指標(biāo)的變化。結(jié)果IFX治療第2周，有效率為90.0%(9/10)，緩解率為20.0%(2/10)，1例患者為原發(fā)性無應(yīng)答；第12周有效率為90.0%(9/10)，緩解率為 30.0%(3/10)；第30周2例患者出現(xiàn)繼發(fā)性失應(yīng)答，有效率為71.4%(5/7)，緩解率為28.6%(2/7)。7例患者完成38周的隨訪，共2例患者行結(jié)腸切除術(shù)。治療開始后平均(9.6±7.0)個月，50.0%(5/10)的患者內(nèi)鏡下表現(xiàn)改善，其中1例達到黏膜愈合。IFX治療過程中出現(xiàn)帶狀皰疹病毒和巨細胞病毒感染各1例。結(jié)論IFX拯救治療對中國ASUC患者短期療效顯著，可降低結(jié)腸切除率，促進黏膜愈合，但繼發(fā)性失應(yīng)答率高。在IFX治療過程中，需警惕病毒感染發(fā)生。

Background:Of patients with acute severe ulcerative colitis (ASUC),30%-40% is steroid-refractory and required second-line medical therapy or colectomy.Infliximab (IFX) may be effective as rescue therapy.AimsTo explore preliminarily the efficacy and safety of IFX as rescue therapy in ASUC in China.MethodsA retrospective study was conducted in 10 consecutive ASUC patients receiving IFX as rescue therapy from June 2012 to September 2016 at Peking Union Medical College Hospital.The modified Mayo score and laboratory parameters were compared at baseline and on week 2,week 12 and week 30 of the treatment course.ResultsThe response rates on week 2,week 12 and week 30 of IFX treatment were 90.0% (9/10),90.0% (9/10) and 71.4% (5/7),respectively,and the remission rates were 20.0% (2/10),30.0% (3/10) and 28.6% (2/7),respectively.One patient was primary non-responder to IFX,and two lost response on week 30 (secondary non-response).Seven patients were followed up for 38 weeks.Two patients underwent colectomy.After (9.6±7.0) months on average,endoscopic improvement occurred in 50.0% (5/10) of patients,of which one achieved mucosal healing.During treatment course,one case of herpes zoster virus infection and one case of cytomegalovirus infection were recorded.ConclusionsThis retrospective study revealed good short-term response to IFX treatment in patients with ASUC in China.It may reduce colectomy rate and promote mucosal healing.However,the rate of secondary loss of response is relatively high.During treatment course,viral infection should be monitored.