唐利 廖常彬

·病例報(bào)告·

硬皮病腎危象一例臨床病理分析

唐利 廖常彬

病 例 資 料

患者：男，53歲，因“右拇指僵硬1年，皮膚腫脹發(fā)硬8個(gè)月，尿量減少1個(gè)月”以“腎衰竭”收治入院。1年前無明顯誘因出現(xiàn)右拇指僵硬伴活動(dòng)受限。8個(gè)月前患者出現(xiàn)雙手背及足背皮膚腫脹發(fā)硬伴握拳受限，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“硬皮病”，血壓約150～160/70～90 mmHg，未正規(guī)診治。皮膚腫脹發(fā)硬逐漸發(fā)展至四肢近心端及軀干，伴雙下肢乏力；2個(gè)月前到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療，予以口服潑尼松片30 mg/d治療，自覺皮膚發(fā)硬略好轉(zhuǎn)，腎功能正常；1個(gè)月前出現(xiàn)尿量減少伴雙下肢輕度凹陷性對稱性水腫，伴納差、腹脹，在第三軍醫(yī)大學(xué)就診查血肌酐310.9 μmol/L，腎小球?yàn)V過率18.7 ml·min-1·(1.73 m2)-1，U1RNP/sm(抗核糖核蛋白抗體)可疑陽性，小便常規(guī)蛋白尿(+++)，隱血(+++)，紅細(xì)胞17.39/ul，血常規(guī)三系減少，予以停用潑尼松片。11 d前在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血肌酐528.3 μmol/L，血常規(guī)三系減少，診斷為：急性腎損傷，三系減少原因待查，系統(tǒng)性硬化癥，乙肝病毒攜帶等，予甲強(qiáng)龍40 mg、每天一次靜滴，拉米夫定、泮托拉唑、右股靜脈置管及血液透析等治療，小便量200 ml/d，治療后無明顯緩解來我院就診。查體：體溫36.1℃，脈搏84次/分，呼吸20次/分，血壓124/75 mmHg。面部皮膚發(fā)亮緊張，呈面具樣面容，四肢及軀干皮膚腫脹變硬，有蠟樣光澤，觸之堅(jiān)韌如皮革，提捏困難，壓之凹陷。關(guān)節(jié)僵硬，屈伸活動(dòng)輕度受限。24 h尿量<200 ml。血常規(guī)：血紅蛋白86 g/L，血小板65×109/L，白細(xì)胞10.17×109/L。血生化：白蛋白35.6 g/L，尿素24.00 mmol/L，肌酐835.0 μmol/L，血清胱抑素C測定5.84 mg/L，尿酸613.0 μmol/L。尿常規(guī)：隱血(±)，蛋白(++)。24 h尿蛋白定量：1.46 g，尿蛋白/尿肌酐0.123 g/mmol。紅細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查未見破碎紅細(xì)胞。自身抗體及免疫功能試驗(yàn)：補(bǔ)體C3 0.617，抗核抗體 +1∶100顆粒型核仁型，抗Scl-70抗體陰性，血管炎抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)及抗腎小球基底膜(glomerular basement membrane，GBM)抗體陰性。胸部CT：雙肺散在斑片、結(jié)節(jié)及條索影?？v隔淋巴結(jié)增多、增大；雙側(cè)胸腔、心包少量積液。雙肺散在感染灶。腹部超聲：肝臟實(shí)質(zhì)回?fù)p害，雙腎實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)。腎穿刺活檢(圖1～4)：光鏡觀察：腎小球：總數(shù)13～15個(gè)，小球均呈缺血皺縮改變。系膜：個(gè)別小球節(jié)段細(xì)胞及基質(zhì)輕度增生?；ぃ喝毖櫩s。毛細(xì)血管腔：病變不明顯。腎小管：約5%腎小管萎縮，小管上皮細(xì)胞中度變性。腎間質(zhì)：約5%間質(zhì)纖維化伴淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤。血管：小動(dòng)脈壁呈洋蔥皮樣顯著增厚，管腔閉塞。免疫熒光染色：IgG、IgM、IgA、C3、C4、C1q、κ、λ；3～5個(gè)小球均(—)。病理診斷：符合惡性高血壓所致腎損害。診斷：硬皮病腎危象。治療方案：規(guī)律血液透析穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，重組人促紅細(xì)胞生成素糾正貧血，貝那普利10 mg，每天一次控制血壓。隨訪3個(gè)月患者尿量小于100 ml/d，復(fù)查血肌酐900 μmol/L，進(jìn)入維持性血液透析。

圖1-4 光鏡及電鏡下可見腎小球及基膜呈缺血皺縮改變,免疫熒光未見免疫復(fù)合物沉積;圖2箭頭處小動(dòng)脈壁呈洋蔥皮樣顯著增厚,管腔閉塞

討 論

系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclemsis, SSc)是一種罕見的全身結(jié)締組織疾病，具有廣泛的臨床表現(xiàn)。本病分為彌漫性皮膚系統(tǒng)性硬化癥(dcSSc型)、局限性皮膚系統(tǒng)性硬化癥(lcSSc)、系統(tǒng)性硬化癥(ssSSc)和重疊綜合征。SSc患者中可存在多種自身抗體，如抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)、抗拓?fù)洚悩?gòu)酶1抗體(抗scl-70抗體)、抗著絲點(diǎn)抗體(anticentromere antibodies，ACA)及抗RNA聚合酶Ⅲ抗體(anti-RNA polymerase I antibody，ARA)等。根據(jù)最近一項(xiàng)多中心研究[1]，ssSSc血清免疫學(xué)特點(diǎn)與 lcSSc 相似而與dcSSc不同，ACA在dcSSc患者中較高(50% ssSScvs12% in dcSSc)而抗scl-70抗體較低(16% ssSScvs22% dcSSc)。自身抗體譜與種族相關(guān)，ARA、ACA、Pm/Scl抗體在白種人陽性率較高，而非洲裔美國人中抗U3RNP抗體、抗U1RNP抗體及抗scl-70抗體陽性率更高[2-3]。本研究中此例患者抗U1RNP抗體陽性。近年研究證實(shí)自身抗體與SSC患者的某些系統(tǒng)受累表現(xiàn)相關(guān)[1]，國外研究報(bào)道發(fā)生腎危象患者早期血清學(xué)自身抗體檢測，三分之一患者ARA陽性，顯示ARA與SSC腎臟受累密切相關(guān)[4]。對于ARA陽性SSc患者臨床醫(yī)師需要警惕腎危象。硬皮病腎危象(scleroderma renal crisis，SRC)是系統(tǒng)性硬化癥引起的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，以惡性高血壓、進(jìn)行性腎衰竭為特征性臨床表現(xiàn)[3]。目前SRC的發(fā)病機(jī)制還未完全闡明，既往認(rèn)為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS)激活使得腎皮質(zhì)血管進(jìn)一步收縮及腎血流量進(jìn)一步減少導(dǎo)致急性腎衰竭，但越來越多證據(jù)提示補(bǔ)體系統(tǒng)的激活可能參與了發(fā)病[5-6]。國內(nèi)外文獻(xiàn)均報(bào)道SRC通常發(fā)生在SSc起病5年內(nèi)[7-8]，周佳鑫等[8]對SSc合并腎危象的16例患者進(jìn)行回顧性分析顯示從SSc起病到發(fā)展為SRC平均時(shí)間為3.2年，本例患者從SSc起病到發(fā)展為SRC不到1年時(shí)間，分析原因可能與患者皮膚硬化進(jìn)展速度快及使用較大劑量激素有關(guān)。已有研究提示SRC與糖皮質(zhì)激素使用有關(guān)[9]，激素大于15 mg/d是SRC的危險(xiǎn)因素。SSc合并腎危象患者可合并血栓性微血管病，本例患者發(fā)現(xiàn)血小板及血紅蛋白低，應(yīng)高度懷疑，但患者無溶血性貧血表現(xiàn)以及紅細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查未見破碎紅細(xì)胞，且腎活檢不支持。SRC診斷時(shí)約有11%的患者血壓正常，本例患者血壓正常，而硬皮病合并急性腎衰竭同時(shí)血壓正常者不利于SRC的診斷，既往也有研究顯示硬皮病合并ANCA陽性的新月體腎炎，因此硬皮病合并急性腎功能損害患者應(yīng)常規(guī)排除其他可引起急性腎功能損害的原因，尤其是伴血壓正常者，腎活檢是必要的。此例患者發(fā)生急性腎衰竭時(shí)血壓正常，我們對ANCA、抗GBM抗體、多肽抗體譜、血清蛋白電泳等繼發(fā)性腎損害的常見原因進(jìn)行了篩查未見明顯異常，同時(shí)進(jìn)行了腎活檢提示腎小球呈缺血皺縮改變，小動(dòng)脈壁呈洋蔥皮樣顯著增厚，管腔閉塞，符合惡性高血壓所致腎損害，為SRC典型腎臟病理改變。

大劑量血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)治療SRC能顯著改善腎危象患者的病死率，據(jù)研究報(bào)道使用ACEI后可使患者的病死率從76%下降至10%[10]。英國硬皮病研究小組制定的相關(guān)指南指出ACEI在硬皮病腎危象的治療中應(yīng)該是終生的，無論透析與否[11]。近年有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮素-1可能參與了SRC的發(fā)病過程[12-13]，因此有研究采用波生坦聯(lián)合ACEI治療SRC可獲得一定療效，但與單用ACEI治療比較無明顯優(yōu)勢，但此研究樣本量小，因此內(nèi)皮素拮抗劑的使用療效還需更多的臨床隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)來明確，而最近Nagamura等[14]報(bào)告聯(lián)合使用ACEI、環(huán)磷酰胺及血漿置換成功治療硬皮病腎危象及硬皮病間質(zhì)性肺炎的病例，為硬皮病腎危象的治療提供了更多可能性。SRC可以通過經(jīng)典途徑補(bǔ)體系統(tǒng)激活，補(bǔ)體5抑制劑eculizumab可能會(huì)成為SRC的有效治療藥物[6]，Thomas等[15]報(bào)道使用eculizumab治療一例PM-Scl重疊綜合征并硬皮病腎危象的患者有效。

SRC是硬皮病尤其是系統(tǒng)性硬化癥的嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，也是其致殘致死的重要原因，硬皮病患者應(yīng)避免使用大劑量激素治療，因其可誘發(fā)SRC的發(fā)生。作為腎科醫(yī)生遇到急性腎損害患者時(shí)應(yīng)想到此病的可能，增加對本病的認(rèn)識及進(jìn)行規(guī)范化治療，而風(fēng)濕免疫科醫(yī)生遇到硬皮病合并蛋白尿，腎功能異常時(shí)應(yīng)想到此病，并可與腎臟科協(xié)作積極進(jìn)行腎穿刺進(jìn)一步明確診斷。

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10.3969/j.issn.1671-2390.2017.10.015

643000 四川省自貢市第三人民醫(yī)院腎內(nèi)科

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