蘇軍 隋桂琴 李浩 田芳 仇方忻

·論著·

維持性血液透析患者血清β2微球蛋白與左心室結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)系

蘇軍 隋桂琴 李浩 田芳 仇方忻

目的回顧性觀察維持性血液透析(maintenance hemodialysis, MHD)患者血清β2微球蛋白(β2-microglobulin, β2-MG)水平及心臟形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能的變化，分析β2-MG與左心室結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)系，初步探討血清β2-MG水平對預(yù)測MHD患者左心室肥厚的作用。方法選擇2016年1月至2016年6月青島市城陽區(qū)人民醫(yī)院血液凈化中心規(guī)律血液透析治療的患者147例。按照納入與排除標準篩選出受試對象。入選出符合要求的71例MHD患者作為研究對象。根據(jù)左心室后壁厚度(left ventricular wall，LVPWT)和室間隔厚度(interventricular septum，IVST)同時≥12 mm作為診斷左心室肥厚的標準，將受試對象分為左心室肥厚組和非左心室肥厚組。采用酶聯(lián)免疫吸附技術(shù)(ELISA法)檢測血清β2-MG水平；采用飛利浦iu22超聲診斷儀評定心臟形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能。結(jié)果①MHD患者左心室肥厚組血清β2-MG水平、C-反應(yīng)蛋白水平均顯著高于非左心室肥厚組(P<0.05)。②MHD患者左心室肥厚組的左房內(nèi)徑、左室內(nèi)徑、室間隔厚度和左心室后壁厚度均升高，而左心室射血分數(shù)下降(P<0.05)。③相關(guān)性分析顯示：血清β2-MG水平與左室內(nèi)徑(r=0.36，P<0.01)、左心室后壁厚度(r=0.30，P<0.05)呈正相關(guān)，與血紅蛋白呈負相關(guān)(r=-0.30，P<0.05)。多元線性回歸分析顯示，左室內(nèi)徑、左心室后壁厚度和血紅蛋白是β2-MG的獨立相關(guān)因素(P<0.05)。結(jié)論MHD患者血清β2-MG水平與左心室結(jié)構(gòu)和功能改變密切相關(guān)，它可能在MHD患者心血管事件的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。本研究提示血清β2-MG水平可能有助于預(yù)測MHD患者左心室肥厚的嚴重程度。

維持性血液透析；β2-微球蛋白；心血管疾病；左心室功能

維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)是終末期腎病的一種有效的腎臟替代治療方法。隨著血液凈化技術(shù)的發(fā)展，維持性血液透析患者生存期逐漸延長[1]。然而，MHD患者心血管疾病(cardiovascular diseases, CVD)的發(fā)生率仍然居高不下，其發(fā)病率更為同年齡普通人群的20～30倍[2]。截止目前，CVD仍然是導(dǎo)致MHD患者死亡的主要原因，其中左心室結(jié)構(gòu)和功能的改變是慢性腎臟病患者心臟損害最突出的特征之一，是最重要的心血管相關(guān)死亡預(yù)測因子[3]。血清β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)是人類組織相容性抗原短鏈上的低分子蛋白，由于β2-MG極易透過腎小球濾過膜，且濾過的β2-MG有99.9%被腎小管以胞飲的方式重吸收而降解，只有在病理狀態(tài)下，血清β2-MG水平才會升高。MHD患者血清β2-MG水平明顯升高[4]。眾所周知，β2-MG屬于大分子多肽，它具有一定的毒性，可以使MHD患者出現(xiàn)透析相關(guān)性淀粉樣變性，導(dǎo)致MHD患者死亡[5]。近年來研究已證實，血清β2-MG是MHD患者死亡的獨立危險因素[6]。本研究通過回顧性觀察MHD患者血清β2-MG水平和心臟形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能的變化，并分析其與左心室結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)系，初步探討血清β2-MG水平對預(yù)測MHD患者左心室肥厚的作用。

資料與方法

一、研究對象與分組

選擇2016年1月至2016年6月青島市城陽區(qū)人民醫(yī)院血液凈化中心規(guī)律血液透析治療的患者147例。按照納入與排除標準篩選出受試對象。入選出符合要求的71例MHD患者作為研究對象。納入標準：①MHD時間超過6個月；②年齡在18～75歲，性別不限；③生命體征平穩(wěn)，血壓控制在120～179/65～109 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；④所有受試對象均使用自體動靜脈內(nèi)瘺行MHD治療。排除標準：①近1個月內(nèi)發(fā)生過心血管事件者；②近1個月發(fā)生過感染或傳染性疾病；③合并惡性腫瘤、結(jié)締組織疾病、妊娠患者；④腎移植或近6個月接受免疫抑制劑治療。所有入選患者病情穩(wěn)定，規(guī)律血液透析治療6個月以上，平均透析齡(31.0±15.8)個月，全部使用freseniusmedical care 4008s血液透析機，聚砜膜透析器Fx60(面積1.4 m2，一次性使用)及碳酸氫鹽透析液，透析液流量為500 ml/min，血流量250～260 ml/min，低分子肝素抗凝(50～80 U/Kg)，每周透析3次，4 h/次，入選患者的尿素清除指數(shù)(Kt/V)值均達到1.2或以上[7]。依據(jù)K/DOQI指南推薦的糾正腎性貧血達標標準(110～120 g/L)，入選患者均每周給予皮下注射100～120 U/kg的重組人促紅細胞生成素(recombinant human erythropoietin，rHuEPO)治療[8]。

本研究所遵循的程序符合倫理學(xué)要求，并經(jīng)青島市城陽區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會批準。所有參試者均簽署知情同意書。

二、研究方法

1.一般資料的收集 記錄MHD患者性別、年齡、透析齡、收縮壓、舒張壓(采血同周3次上機行血液透析治療1 h[9]收縮壓、舒張壓的平均值)、血常規(guī)及實驗室檢查結(jié)果等臨床資料，建立數(shù)據(jù)庫。

2.血清標本的采集和保存 所有受試對象均為(每周一、三、五行血液透析患者于周一；每周二、四、六行血液透析患者于周二)血液透析前采集清晨空腹靜脈血2 ml，經(jīng)EDTA抗凝，離心10 min(4 000 r/min)，分離血清，置-80 ℃冰箱保存待測。

3.β2-MG及臨床生化指標的檢測 β2-MG、血紅蛋白、血清白蛋白、血肌酐、尿素氮、尿酸、血鈣、血磷、甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)等臨床指標均在青島市城陽區(qū)人民醫(yī)院檢驗科測定。

4.心臟超聲測定 采用飛利浦iu22超聲診斷儀測定心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)，由我院超聲科固定專人操作。觀察指標：左室內(nèi)徑(left ventricular diameter，LVD)、左房內(nèi)徑(left atrial，LA)、左室后壁厚度(left ventricular wall，LVPWT)、室間隔厚度(interventricular septum，IVST)、左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)等。以LVPWT、IVST同時>12 mm作為左心室肥厚的診斷標準。

5.心血管事件定義[10]①心電圖、心肌酶譜、冠脈造影、支架術(shù)或冠脈搭橋術(shù)后所證實的心絞痛及心肌梗死；②根據(jù)臨床表現(xiàn)、肺部體征、胸部X線片或心臟彩超多普勒超聲(LVEF<35%)所證實的充血性心衰(chronic heart failure，CHF)；③臨床或腦CT改變所證實的短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)、腦梗死或腦出血；④頸動脈超聲檢測有斑塊形成；⑤有肢端疼痛壞疽、間歇性跛行或四肢動脈多普勒超聲所確定的周圍血管病變。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS20.0進行統(tǒng)計學(xué)分析。定量資料用均數(shù)±標準差表示，兩樣本定量資料比較采用t檢驗；2組間率的比較采用χ2檢驗。分析β2-MG與各定量變量關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析，采用多元線性回歸分析β2-MG與各臨床指標的相關(guān)性。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、受試對象的一般臨床資料和β2-MG水平

入選71例MHD患者，男38例，平均年齡(58.0±10.9)歲，女33例，平均年齡(56.7±11.6)歲。入選的71例MHD患者平均年齡(57.5±11.2)歲。原發(fā)病：慢性腎小球腎炎28例，慢性間質(zhì)性腎炎6例，高血壓腎損害12例，多囊腎病2例，痛風(fēng)性腎病3例，糖尿病腎病10例，病因不詳10例。MHD患者左心室肥厚組與非左心室肥厚組在性別、年齡、透析齡構(gòu)成方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；MHD患者左心室肥厚組收縮壓、舒張壓與非左心室肥厚組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；MHD患者左心室肥厚組血清β2-MG、C-反應(yīng)蛋白水平顯著高于非左心室肥厚組(P<0.05)。(表1)

二、2組心臟超聲各指標的比較

與非左心室肥厚組比較，MHD患者左心室肥厚組的LA、LVD、IVST和LVPWT均升高，而LVEF下降(P<0.05)。(表1)

三、相關(guān)性分析

血清β2-MG水平與LVD(r=0.36，P<0.01)、LVPWT(r=0.30，P<0.05)呈正相關(guān)，與血紅蛋白呈負相關(guān)(r=-0.30，P<0.05)。以β2-MG作為應(yīng)變量，以LVD、LVPWT和血紅蛋白為自變量行多元線性逐步回歸分析，結(jié)果顯示，LVD、LVPWT和血紅蛋白是β2-MG的獨立相關(guān)因素(P<0.05)，回歸方程：Y=8.490+0.121×左室內(nèi)徑+0.301×左室后壁厚度-0.051×血紅蛋白。(表2)

表1 受試對象的一般臨床資料比較

注：與非左心室肥厚組比較，aP<0.01,bP<0.05

表2 MHD患者血β2-MG的多元線性逐步回歸分析結(jié)果

討 論

MHD患者CVD的發(fā)生率極高。左心室結(jié)構(gòu)和功能的改變是MHD患者心臟損害最突出的特征之一，其中左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)是最常見的心肌病變，發(fā)生率約占CVD的40%～60%，它可作為慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者最重要的心血管相關(guān)死亡預(yù)測因子之一[3]。研究表明，LVH在輕微腎功能損害的患者中就已很明顯[11]。腎小球濾過率在50～70 ml/min的慢性腎臟病患者LVH的發(fā)生率大約是30%，其發(fā)生率隨腎功能損害的程度而增加[12]。London等[13]對MHD患者隨訪54個月后發(fā)現(xiàn)，LVH每減少10%，患者的心血管相關(guān)死亡減少28%，全因病死率下降22%，提示LVH與MHD患者的心血管事件及病死率密切相關(guān)。

CVD是終末期腎病患者死亡的主要原因。與傳統(tǒng)危險因素如高血壓、糖尿病、高脂血癥等相比，非傳統(tǒng)因素如氧化應(yīng)激、微炎癥狀態(tài)、營養(yǎng)不良等在CVD發(fā)病中同樣起著重要的作用[14]。血清β2-MG、超敏C-反應(yīng)蛋白等生物學(xué)指標是目前公認的參與CKD患者CVD發(fā)生的危險因素。有研究報道，C-反應(yīng)蛋白水平升高，血管內(nèi)皮功能紊亂，血栓和粥樣斑塊形成，改變心臟結(jié)構(gòu)和功能，促使左心室重塑的發(fā)生、發(fā)展[15]。我們的研究結(jié)果顯示，MHD患者左心室肥厚組血清β2-MG水平、C-反應(yīng)蛋白水平顯著高于非左心室肥厚組。MHD患者普遍存在微炎性反應(yīng)，左心室肥厚組血清β2-MG水平明顯升高，可能通過參與慢性炎癥的進展，從而與CVD的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[16]。

尿毒癥患者心臟功能損害主要表現(xiàn)為心肌肥厚、擴張及心臟收縮、舒張功能障礙[17]。近幾年來，國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)血清β2-MG水平與尿毒癥患者心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)[18]。本研究結(jié)果顯示，MHD患者左心室肥厚組的左房內(nèi)徑、左室內(nèi)徑、室間隔厚度和左心室后壁厚度均升高，左心室射血分數(shù)下降；血清β2-MG水平與左室內(nèi)徑、左心室后壁厚度呈正相關(guān)；左室內(nèi)徑、左心室后壁厚度是血清β2-MG的獨立相關(guān)因素。這說明MHD患者持續(xù)升高的血清β2-MG水平與左心室肥厚有關(guān)，且與左心室收縮功能密切相關(guān)。

腎性貧血是MHD患者在臨床上常見的并發(fā)癥，其主要原因是促紅細胞生成素(erythropoietin, EPO)分泌不足[19]，而貧血可致交感神經(jīng)興奮，增加心率和心輸出量，從而增加動脈容量和左心室壁張力。這些改變?nèi)舫掷m(xù)未糾正則可引起LVH[20]。本研究結(jié)果顯示，血清β2-MG水平與血紅蛋白呈負相關(guān)，血紅蛋白是血清β2-MG的獨立相關(guān)因素。本研究結(jié)果說明血清β2-MG參與了腎性貧血所致LVH的病理生理過程，提示血清β2-MG水平與左心室結(jié)構(gòu)改變密切相關(guān)。

總而言之，MHD患者血清β2-MG水平與左心室結(jié)構(gòu)和功能改變密切相關(guān)，它可能在MHD患者心血管事件的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。本研究結(jié)果提示血清β2-MG水平可能有助于預(yù)測MHD患者左心室肥厚的嚴重程度，需要我們進一步研究論證。

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Relationshipbetweenserumlevelsofβ2-microglobulinandleftventricularstructureandfunctioninmaintenancehemodialysispatients

SUJun,SUIGui-qin,LIHao,TIANFang,QIUFang-xin.

DepartmentofNephrology,QingDaoChengYangPeople’sHospital,Qingdao266109,China

QIUFang-xin,E-mail:qiufangxin@126.com

ObjectiveTo explore the role of serum β2-microglobulin (β2-MG) levels in predicting left ventricular hypertrophy (LVH) in maintenance hemodialysis (MHD) patients by retrospectively investigating the serum levels of β2-MG and changes in cardiac structure and function, and analyze the relationship between β2-MG with left ventricular structure and function.MethodsTotally 147 MHD patients in Blood Purification Center of Qingdao Chengyang People's Hospital from January 2016 to June 2016 were selected. According to the inclusion and exclusion, 71 MHD patients were enrolled in this study. LVH was diagnosed when both left ventricular wall thickness (LVPWT) and interventricular septum thickness (IVST) were ≥12 mm. The subjects were divided into LVH group and non-LVH group. Serum β2-MG levels were measured by ELISA. Cardiac structure and function were assessed by two-dimensional echocardiography.ResultsThe serum levels of β2-MG and C reactive protein in MHD patients with LVH were significantly higher than in those without LVH (P<0.05). The left ventricular diameter (LVD), left atrial diameter (LAD), IVST and LVPWT were significantly higher, and the left ventricular ejection fraction (LVEF) was significantly lower in MHD patients with LVH (P<0.05). β2-MG levels were positively correlated with LVD and LVPWT (P<0.05), but negatively with hemoglobin (P<0.05). Multiple regression results showed that LVD, LVPWT and hemoglobin were associated with β2-MG levels independently (P<0.05).ConclusionsElevated levels of β2-MG in MHD patients had a relationship with cardiac structure and function, which may play a key role in the occurrence of cardiovascular events. This study suggests that serum β2-MG levels may be helpful in predicting the severity of LVH in MHD patients.

Maintenance hemodialysis; β2-microglobulin; Cardiovascular diseases; Left ventricular function

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.10.008

青島市城陽區(qū)人民醫(yī)院科研基金資助項目

266109 青島，山東省青島市城陽區(qū)人民醫(yī)院腎內(nèi)科(蘇軍，李浩，田芳，仇方忻)；山東省青島市城陽區(qū)人民醫(yī)院門診部(隋桂琴)

仇方忻，E-mail：qiufangxin@126.com

2016-12-26

2017-07-14)