王福詡 吳芳

·綜述·

高通量血液透析臨床應(yīng)用研究新進(jìn)展

王福詡 吳芳

近年來，有關(guān)高通量血液透析(high-flux hemodialysis，HFHD)在臨床應(yīng)用方面的研究有了較大的進(jìn)展。研究表明，HFHD作為近年來使用于臨床的新型血液透析模式，較傳統(tǒng)血液透析(hemodialysis，HD)治療具有更為理想的有效性及安全性，在改善慢性腎臟病(chronic renal disease，CKD)和透析相關(guān)的并發(fā)癥如腎性貧血、骨及礦物質(zhì)代謝紊亂(mineral and bone disorder，MBD)、微炎癥狀態(tài)、透析相關(guān)性淀粉樣病變、細(xì)胞免疫功能紊亂、心血管疾病、脂代謝紊亂方面顯示了一定的優(yōu)勢，并且有利于保護(hù)殘余腎功能、改善營養(yǎng)以及降低住院病死率等。近年來關(guān)于HFHD的臨床研究很多，本文就HFHD應(yīng)用于臨床透析患者的優(yōu)勢及注意事項(xiàng)作一綜述。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2013年全球有大約有190萬人接受透析治療[1]。中國CKD流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，CKD患者數(shù)量約1.2億[2]，已發(fā)展成終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)患者有200萬人，受腎源及經(jīng)濟(jì)所限目前僅有30多萬人接受HD治療。中國血液透析行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀分析與市場前景預(yù)測報告(2016～2022年)指出：預(yù)計(jì)到2030年我國ESRD患者人數(shù)將突破400萬人，隨著醫(yī)院覆蓋、醫(yī)療資源、支付能力的提高，未來尿毒癥患者透析治療率將從16%提高到國際水平(37%)，屆時透析治療人數(shù)將達(dá)到150萬人，若接近或達(dá)到發(fā)達(dá)國家現(xiàn)在的平均治療率75%，則透析治療人數(shù)將達(dá)到300萬人之多，是目前的10倍之多。隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和社會進(jìn)步，人們對透析生存質(zhì)量也提出了越來越高的要求。常規(guī)HD作為腎替代治療的一種重要手段，通過清除小分子毒素及多余水分使ESRD生命得以延緩，提高了透析患者生存率，而血液透析并不能完整代替腎臟的功能[1]，顯然已不能完全滿足人們對透析質(zhì)量的需求。常規(guī)HD對部分中分子毒素清除能力不徹底，毒素容易蓄積導(dǎo)致各種相關(guān)并發(fā)癥，許多長期透析患者伴隨難以解決的并發(fā)癥如繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝異常(chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD)、透析相關(guān)性淀粉樣變等，從而影響患者的透析效果及生活質(zhì)量[3]。HFHD透析膜較普通透析膜具有孔徑更大、超濾率更高、對水的通透性高、對中大分子毒素清除率更高等優(yōu)點(diǎn)，主要通過對流、吸附和彌散清除物質(zhì)[4]，因此在改善相關(guān)并發(fā)癥等方面具有一定的優(yōu)勢。

一、HFHD的定義

HFHD即是使用高通量透析器的透析，其透析器的半透膜超濾系數(shù)(ultrafiltration coefficient，Kuf)>20 ml/(h·mmHg·m2)。超濾系數(shù)是指每小時在每毫米汞柱跨膜壓力下，液體通過透析膜的毫升數(shù)。水清除效能以Kuf為指標(biāo)。根據(jù)Kuf不同將透析器分為高、中、低通量三類，高通量Kuf>20 ml·mmHg-1·h-1，低通量Kuf<8 ml·mmHg-1·h-1，中通量Kuf介于二者之間。在溶質(zhì)清除方面Kuf的大小主要影響中、大分子的清除效能，比如β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)清除率>20 ml/min為高通透，β2-MG清除率<10 ml/min則為低通透。每個透析器有數(shù)千根纖維，纖維的內(nèi)徑為200 μm。中空纖維的壁為半透膜，血液在纖維內(nèi)流動，而透析液在纖維外流動。高通量實(shí)際上是指透析膜對水和溶質(zhì)通透性高，對水和大分子溶質(zhì)均具有高通透性，透析時間長短以及透析膜材料不應(yīng)作為定義高通量透析的標(biāo)準(zhǔn)[5]。低通量透析膜孔徑小，平均2.5 nm，高通量透析膜孔徑8～9 nm。常規(guī)透析通過彌散只對以尿素(相對分子質(zhì)量60)、肌酐(相對分子質(zhì)量113)為代表的小分子物質(zhì)(相對分子質(zhì)量小于300)的清除行之有效，不能有效清除中分子物質(zhì)(相對分子質(zhì)量300～5 000)，如β2-MG(相對分子質(zhì)量1 180)等。HFHD主要通過對流或吸附作用對中、大分子物質(zhì)(相對分子質(zhì)量大于5 000)如β2-MG、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)和多肽等進(jìn)行有效清除[5]。

二、高通量臨床應(yīng)用的優(yōu)點(diǎn)

1.高通量透析膜的生物相容性好 血液透析過程中，透析膜與血液的非生物物質(zhì)大量接觸，從而引起各種生物反應(yīng)，透析膜的生物相容性的改善減少了血液膜相互作用引起的生物反應(yīng)[6]。血液和透析膜的接觸可引起補(bǔ)體的激活，粒細(xì)胞的減少、粒細(xì)胞激活、脫顆粒釋放氧自由基，繼而粒細(xì)胞功能下降；淋巴細(xì)胞功能改變、血小板活化、凝血系統(tǒng)激活[5-6]。一項(xiàng)關(guān)于透析膜生物相容性方面的研究發(fā)現(xiàn)，透析膜的生物相容性可影響血液透析患者微炎癥狀態(tài)，HFHD通過清除炎性標(biāo)志物CD16+從而減少炎癥激活，因而具有更好的生物相容性，同時還具有更好的清除中分子毒素β2-MG的優(yōu)點(diǎn)[7]。

2.有利于改善腎性貧血 ESRD患者因?yàn)槟I萎縮腎衰竭，腎臟不能產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)或EPO產(chǎn)生不足，因而大多數(shù)患者伴有貧血，需補(bǔ)充促紅細(xì)胞生成素刺激劑(erythropoiesis stimulating agents，ESAs)。有文獻(xiàn)表明，在不增加EPO用量的情況下，HFHD改善維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者的腎臟貧血，其機(jī)制除了可能與清除尿毒癥時的紅細(xì)胞生成抑制物如多種胺類和淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)因子抑制物及甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)等中、大分子溶質(zhì)有關(guān)外，還與清除介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子如IL-6、IL-8等有關(guān)，從而減少其對EPO合成的抑制及抵抗等作用而改善腎性貧血[8]。有研究指出，與HD比較，HFHD透析齡較長者，盡管不頻繁使用ESAs，亦能顯著升高血紅蛋白(hemoglobin，Hb)[9]。HFHD可以清除炎癥因子，清除紅細(xì)胞生成抑制物，使紅細(xì)胞能夠正常產(chǎn)生，改善腎性貧血，增強(qiáng)患者生理機(jī)能[10]。

3.對血清鈣、磷和PTH的影響 MBD與CKD患者的發(fā)病率和病死率相關(guān)，高磷血癥的問題很突出，需要進(jìn)一步關(guān)注[11]。高磷血癥是ESRD患者常見的并發(fā)癥，盡管腎臟替代技術(shù)與藥物治療的進(jìn)步，但對一定比例的患者和腎臟科醫(yī)生仍然是一個挑戰(zhàn)，在血液透析患者中，主要通過透析清除血磷從而保持血磷處于可接受范圍；在一項(xiàng)除磷效果的研究顯示，HFHD較HD因擴(kuò)散而顯著增加血磷的清除[12]。有研究顯示，治療12周后HFHD組患者在皮膚瘙癢癥狀，血肌酐、血清尿素氮、血鈣、血磷、PTH(相對分子質(zhì)量5 000)、β2-MG、組胺、血清C反應(yīng)蛋白(serum c-reactive protein，CRP)和IL-6指標(biāo)有較大的改善，HFHD較HD具有更好的療效[13]。MHD患者皮膚瘙癢的發(fā)病機(jī)制不完全清楚，研究表明可能與甲狀旁腺功能亢進(jìn)，組胺異常分泌水平上升，體內(nèi)中分子物質(zhì)積累導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變，鈣磷代謝失衡及貧血等因素有關(guān)；患者經(jīng)過HFHD治療，體內(nèi)的中、大分子物質(zhì)堆積明顯減少，皮膚瘙癢程度減輕，表明HFHD能夠更好的清理去除血液中的中、大分子物質(zhì)，減輕堆積影響，對于緩解患者的頑固性皮膚瘙癢有積極作用，提高了患者的生存質(zhì)量[14]。

4.HFHD與血液透析濾過(hemodiafiltration，HDF)的比較 研究顯示，HDF較HFHD清除尿素效果差,兩種治療方式對患者尿素清除指數(shù)(Kt/V)值、血肌酐、β2-MG、血清白蛋白(serum albumin，Alb)、CRP、血鈣、血磷的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。HFHD較HDF在微炎癥狀態(tài)的抑制方面具有更好的療效[15]。有研究指出，在平均隨訪(12.20±3.70)個月，HFHD治療ESRD患者對血磷、PTH、β2-MG及半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(Cystatin-C，Cys-C)(又名胱抑素C)清除效果比HDF更加明顯，且能降低ESRD患者的病死率[16]。

5.微炎癥狀態(tài) MHD患者的慢性微炎癥是導(dǎo)致患者病死率升高和心血管疾病發(fā)病率上升的重要因素。慢性微炎癥在MHD患者中普遍存在，它已被證明是一個發(fā)病率和病死率的強(qiáng)有力的預(yù)測因子[17]。慢性炎癥狀態(tài)透析患者體內(nèi)有高含量的β2-MG，不僅會引起血管淀粉樣變性，更會嚴(yán)重導(dǎo)致患者的死亡風(fēng)險[18]。研究表明，β2-MG是重要的致病因素，高通量透析可以提高對其的清除率[13]。導(dǎo)致微炎癥的因素很多，例如常規(guī)透析不充分導(dǎo)致中、大分子炎癥介質(zhì)堆積、氧自由基增多等。HFHD能更好的清除炎癥分子，改善維持性血液透析患者的慢性炎癥狀態(tài)。

6.保護(hù)殘余腎功能(residual renal function，RRF) Jing等[19]將120例MHD患者依隨機(jī)樣表入組，HFHD及HD各60例，觀察治療6個月后顯示，2組患者都存在RRF的減退，但HFHD組的24 h尿量及殘余腎小球?yàn)V過率顯著高于HD組，其原因考慮與以下優(yōu)點(diǎn)有關(guān)：①能增加中、大分子毒素的清除；②可改善鈣磷代謝紊亂、甲狀旁腺功能亢進(jìn)；③可減輕炎癥反應(yīng)。也有研究顯示，血液透析患者透析過程中RRF均有下降，但HFHD明顯低于HD，提示HFHD較HD能更好地保護(hù)RRF，HFHD可以降低血液透析患者血脂、β2-MG及血磷水平[13，18-21]。

7.改善細(xì)胞免疫功能 MHD患者由于尿毒癥毒素的蓄積、透析膜生物相容性、營養(yǎng)不良等原因?qū)е禄颊叩拿庖吖δ芪蓙y，影響患者的生存率和生存質(zhì)量。目前已知的抑制免疫細(xì)胞活性的毒素主要為大分子毒素如粒細(xì)胞抑制蛋白I、粒細(xì)胞抑制蛋白II、趨化抑制蛋白、中性粒細(xì)胞脫顆粒抑制蛋白I、中性粒細(xì)胞脫顆粒抑制蛋白II、免疫球蛋白輕鏈等。PTH可使單核細(xì)胞的吞噬功能減弱，從而使MHD患者免疫功能受損易并發(fā)感染，并發(fā)癥發(fā)生率和病死率風(fēng)險增加。HFHD具有較好的膜生物相容性，通過吸附、對流和彌散作用，清除小分子毒素，尤其以清除中、大分子毒素為著，改善MHD患者的營養(yǎng)等，從而改善MHD患者的免疫功能。Qiang guo等[22]、Xing等[23]的研究結(jié)果證實(shí)，HD及HFHD均能改善MHD患者細(xì)胞免疫功能，但HFHD效果更佳。

8.成纖維細(xì)胞因子23(fibroblast growth factor-23，F(xiàn)GF-23)和心血管疾病(cardiac vascular disease，CVD) FGF-23和CVD是ESRD患者死亡的最常見原因[24]。FGF-23是一種由骨細(xì)胞和骨成纖維細(xì)胞分泌的一種具有調(diào)節(jié)磷重吸收和1，25二羥維生素代謝作用的內(nèi)分泌因子，其異常升高與血管鈣化、血管內(nèi)皮損傷、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fractions，LVEF)下降及左心室肥厚等密切相關(guān)[25-26]。有研究顯示，在血磷升高前FGF-23水平已升高，而CKD患者的高FGF-23水平升高與CVD及高死亡風(fēng)險獨(dú)立相關(guān)[27-28]。對于ESRD患者，HFHD可以更好地清除FGF-23、糾正貧血和鈣磷代謝紊亂、降低血管鈣化、改善心臟功能[26，29]。血液中的中、大分子物質(zhì)也有一些對心臟舒張功能起抑制作用如IL-6會損傷心肌細(xì)胞。β2-MG在心肌沉積，引起心肌淀粉樣變性[30]?；颊哌M(jìn)行HFHD可以改善心臟舒張功能，其清除中、大分子的能力可有效降低白細(xì)胞介素6和β2-MG的含量，延緩心血管損傷[31]。

9.延遲透析相關(guān)淀粉樣變性 β2-MG是一種相對分子質(zhì)量為1 180的單鏈非糖基化多肽，腎臟是已知的唯一的排泄途徑。淀粉樣變性與β2-MG在患者體內(nèi)蓄積，主要沉積于骨關(guān)節(jié)周圍組織及消化道和心臟等部位，引起關(guān)節(jié)等的病變，血清β2-MG升高可增加死亡風(fēng)險，透析患者體內(nèi)β2-MG濃度較正常人高50倍[5，30-32]。低通量透析器對β2-MG清除幾乎為零，而HFHD可有效清除患者體內(nèi)的β2-MG，可延遲透析相關(guān)性淀粉樣病變的發(fā)生，使淀粉樣病變、囊性骨病、腕管綜合征、關(guān)節(jié)病變顯著降低[32-33]。

10.瘦素清除與改善營養(yǎng) 瘦素相對分子質(zhì)量為16 000，于1994年被發(fā)現(xiàn)并命名，由脂肪細(xì)胞分泌入血液，有抑制食欲、減少能量攝入、增加能量消耗的生物學(xué)作用，腎臟是清除瘦素的主要器官之一，普通血液透析不能濾出，由于腎小球?yàn)V過率下降尿毒癥患者常存在高瘦素血癥，瘦素的蓄積可導(dǎo)致營養(yǎng)不良的發(fā)生，同時瘦素還能促進(jìn)患者發(fā)生炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管鈣化，增加心血管疾病的風(fēng)險。120例常規(guī)HD患者轉(zhuǎn)換為HFHD 6個月，分別觀察0個月(治療前)、3個月、6個月的瘦素、Hb、紅細(xì)胞比容(hematocrit，Hct)、Alb、血清前白蛋白(serum prealbumin，PA)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)及相關(guān)指標(biāo)水平，同時進(jìn)行患者主觀整體評估營養(yǎng)評分，結(jié)果顯示與治療前比較，HFHD治療3、6個月后瘦素顯著下降，其余各指標(biāo)均有所改善；HFHD改善MHD患者營養(yǎng)狀態(tài)和貧血的機(jī)制：①HFHD通過對流、彌散、吸附等有效清除小分子毒素及中、大分子毒素；②炎癥因子常導(dǎo)致EPO抵抗和食欲減退等，HFHD通過清除TNF-α等炎性因子降低了MHD患者體內(nèi)的微炎癥狀態(tài)，從而改善MHD患者EPO抵抗和食欲；③清除體內(nèi)紅細(xì)胞生成抑制物質(zhì)如PTH、磷及各種胺類等，而這些物質(zhì)可能抑制骨髓紅系統(tǒng)的分化，增加紅細(xì)胞的破壞；④患者貧血和營養(yǎng)狀況有效改善相互作用，形成了有益的影響[34]。

11.改善脂代謝 研究表明，血脂異常在MHD患者中的患病率高達(dá)80%左右，MHD患者動脈硬化與脂質(zhì)代謝紊亂有關(guān)，脂代謝異常是并發(fā)心血管疾病的重要因素，MHD患者發(fā)生腦血管事件的脂質(zhì)代謝紊亂主要表現(xiàn)為低密度脂蛋白c(low-density lipoprotein-c，LDL-c)升高為主，總膽固醇降低可能是MHD患者并發(fā)腦出血的重要危險因素，LDL-c升高可能是MHD患者并發(fā)腦梗死的重要危險因素；HFHD使改善脂代謝紊亂有助于提高M(jìn)HD患者生存率[35-36]。Alper Azak等[37]研究表明HFHD還可以降低血脂含量，改善MHD患者的生存時限，降低心血管疾病患者的病死率。

12.降低并發(fā)癥發(fā)生率、住院率和病死率 近年關(guān)于HFHD能否降低病死率的研究較多。有人認(rèn)為HFHD可提高M(jìn)HD患者的長期生存率[5]。有研究指出，HFHD治療ESRD患者對血磷、PTH、β2-MG及Cys-C清除效果比HDF更加明顯，且能降低ESRD患者的病死率[15]。薈萃分析(又稱為Meta分析)(meta-analysis)的結(jié)果表明，HFHD較HD更有效減少M(fèi)HD患者全因死亡和心血管死亡，因而可以作為CKD患者的首選治療選擇之一[38-39]。韓國一項(xiàng)納入1 641例患者以全因病死率為主要結(jié)局指標(biāo)的研究顯示，HFHD對病死率的影響可能與透析持續(xù)時間不同，經(jīng)過中位數(shù)24個月的隨訪，HFHD組和HD組的病死率并沒有顯著差異，而最終結(jié)果HFHD組病死率小于HD組(不包括透析齡少于3個月者)[40]。2016年另一項(xiàng)納入4 412例患者評價HFHD和HD對ESRD病死率的Meta分析結(jié)果顯示，全因病死率HFHD較HD低，而感染導(dǎo)致死亡結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，心血管疾病的病死率HFHD較HD低，整體的Meta分析結(jié)果表明HFHD在ESRD長期生存的優(yōu)越性優(yōu)于HD[41]。

另外，有Meta分析納入3個隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)和2個實(shí)用性RCTs共3 609例患者，結(jié)果顯示HFHD不能提高M(jìn)HD患者生存率，不能降低MHD患者平均住院率和心血管病死率[42]。另一項(xiàng)Meta分析納入8篇相關(guān)研究，其中3篇為高質(zhì)量RCT，5篇為臨床對照試驗(yàn)共5 015例患者，結(jié)果顯示HFHD雖然能提高β2-MG的清除率及降低心血管病死率，但是并不能降低MHD患者的病死率；HFHD對Alb較低的患者以及糖尿病腎病患者可能有較好的遠(yuǎn)期效果[43]。也有Meta分析認(rèn)為，由于研究設(shè)計(jì)和干預(yù)的異質(zhì)性阻礙了大多數(shù)結(jié)果的數(shù)據(jù)合并，因此結(jié)果表現(xiàn)為HFHD不能降低全因病死率，但能降低心血管病死率[44]。此3項(xiàng)Meta分析未能得出HFHD能降低MHD病死率的結(jié)論，在特殊人群(如糖尿病患者)使用HFHD可能收獲較好的效果，但缺乏高等級證據(jù)，未來需要設(shè)計(jì)良好的大樣本臨床試驗(yàn)來證明。

三、HFHD需要注意的問題

1.反超濾和致熱源反應(yīng) HFHD可能引起透析液中內(nèi)毒素進(jìn)入血液，引起致熱反應(yīng)。靜水壓梯度超過血液膠體滲透壓(20～30 mmHg)時出現(xiàn)反超濾。預(yù)防措施：①提高跨膜壓；②使用超濾性能較好的高通量透析器；③使用超純正的透析液或加用去內(nèi)毒素的濾過器，減少熱原反應(yīng)[5]。

2.HFHD中的藥物清除 不利方面在于一些藥物可經(jīng)高通量透析膜清除如去鐵敏(相對分子質(zhì)量657)、萬古霉素(相對分子質(zhì)量1 486)等，建議監(jiān)測血藥濃度及時追加，以維持在透析前穩(wěn)定的血漿濃度[5]。

四、小結(jié)

綜上所述，HFHD在生物相容性、改善貧血、改善微炎癥狀態(tài)、保護(hù)殘余腎功能、改善骨和礦物質(zhì)代謝和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、延遲透析淀粉樣變性的發(fā)生、改善脂代謝、清除瘦素改善營養(yǎng)、降低心血管疾病并發(fā)癥等諸多方面具有一定積極意義，因而HFHD在MHD患者中減輕并發(fā)癥和降低住院率方面較HD具有優(yōu)勢，但HFHD能否降低MHD患者病死率，目前仍存在爭議，期待更大樣本以及更長期追蹤的研究。在HFHD使用過程中，需注意反超濾和致熱源反應(yīng)以及藥物清除，及時補(bǔ)充以維持藥物濃度。

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廣西貴港市科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計(jì)劃基金資助項(xiàng)目(貴科攻1607039)

537200 桂平，廣西壯族自治區(qū)桂平市人民醫(yī)院腎內(nèi)科

2017-05-22

2017-09-28)