董麗梅，羅宏麗，楊 婷，王國俊△

(1.西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院藥學部，四川瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學藥學院，四川瀘州 646000)

2016年度重慶市出版專項資金資助項目

Ipragliflozin治療2型糖尿病的Meta分析

董麗梅1，2，羅宏麗1，楊 婷2，王國俊1，2△

(1.西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院藥學部，四川瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學藥學院，四川瀘州 646000)

糖尿病，2型；Ipragliflozin；療效；安全性；Meta分析

[Abstract]ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of different doses of Ipragliflozin in the treatment of type 2 diabetes patients.MethodsThe randomized controlled trials (RCTs) about Ipragliflozin in treatment of type 2 diabetes patients were retrieved from the databases,including Cochrane Library,PubMed,Embase,Medline,CNKI,Wangfang,VIP and CBM.The data were extracted and evaluated by two researchers independently,and the Meta-analysis was performed via RevMan5.2.ResultsA total of 10 RCTs involving 1 928 patients were included.The results of Meta-analysis showed that glycosylated hemoglobin (HbA1c)[12.5 mg/d:MD=-0.46,95%CI(-0.69,-0.23);25 mg/d:MD=-0.97,95%CI(-1.00,-0.94);50 mg/d:MD=-0.94,95%CI(-1.20,-0.69);100 mg/d:MD=-0.93,95%CI(-1.72,-0.15);150 mg/d:MD=-0.57,95%CI(-0.89,-0.26);200 mg/d:MD=-0.74,95%CI(-1.14,-0.34);300 mg/d:MD=-0.64,95%CI(-0.86,-0.43)],fasting blood glucose (FPG)[12.5 mg/d:MD=-1.52,95%CI(-1.58,-1.47);25 mg/d:MD=-1.98,95%CI(-2.04,-1.93);50 mg/d:MD=-2.53,95%CI(-2.59,-2.48);100 mg/d:MD=-3.27,95%CI(-3.32,-3.21);150 mg/d:MD=-1.29,95%CI(-1.90,-0.68);200 mg/d:MD=-3.34,95%CI(-4.78,-1.90);300 mg/d:MD=-1.73,95%CI(-2.28,-1.18)] and body weight [12.5 mg/d:MD= -0.92,95%CI(-1.36,-0.47);25 mg/d:MD=-1.30,95%CI(-1.81,-0.79);50 mg/d:MD=-1.58,95%CI(-1.80,-1.35);100 mg/d:MD= -1.31,95%CI(-1.65,-0.97);150 mg/d:MD=-1.51,95%CI(-2.42,-0.60);300 mg/d:MD=-1.73,95%CI(-2.63,-0.83)] were significantly reduced in the different doses of Ipragliflozin group than that in the placebo group,and the dose of 50 mg/d and 100 mg/d were better.There was no significant difference in the incidence rate of the overall adverse reaction,hypoglycemic events,urinary tract infection and genital infection between the different doses of Ipragliflozin group and the placebo group (P>0.05),but data showed that dose of 50 mg/d was more security than 100 mg/d (RR:1.02vs. 2.18,1.83vs. 2.88,1.01vs. 1.72,1.85vs. 2.98).ConclusionIpragliflozin is effective and safe for the patients with type 2 diabetes,which could effectively control the patients′ HbA1c,FPG and body weight,and 50 mg/d may be the best dose.

2型糖尿病的發(fā)病率逐年升高，已成為全球性健康問題。目前治療2型糖尿病的藥物很多，但存在許多藥物相關的不良反應，如體質量增加、低血糖等。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑通過抑制葡萄糖在腎臟近曲小管的重吸收從而促進尿糖排出，是一類新型的具有獨特作用機制的抗糖尿病藥物[1]。Ipragliflozin是一種新型、強效、高選擇性的SGLT2抑制劑，由日本Astellas和Kotobuki公司研發(fā)并于2014年1月在日本獲得新藥批準，是日本首個獲批的SGLT2抑制劑類藥物。近年來多項臨床試驗表明，Ipragliflozin不論是單獨使用還是與其他降糖藥聯合應用，均能降低糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)和體質量。同時，因其不依賴胰島素分泌的作用機制，發(fā)生低血糖的風險較低，患者安全性和耐受性較好，在臨床上具有良好的使用前景?，F有研究報道涉及該藥的多種臨床給藥劑量(12.5、25、50、100、150、200、300 mg/d)，因此有必要評估不同給藥劑量的有效性及安全性，從而為臨床用藥提供參考。本研究采用系統評價的方法對國內外使用Ipragliflozin治療2型糖尿病的隨機對照試驗(RCT)根據不同給藥劑量進行亞組分析，以篩選出臨床優(yōu)選的給藥劑量，現報道如下。

1 資料與方法

1.1檢索策略 計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、Medline、中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫(Wanfang)、中文科技期刊數據庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數據庫(CBM)8個國內外數據庫，檢索時間從建庫至2016年2月。中文檢索詞：“伊格列凈”“2型糖尿病”“隨機對照試驗”。英文檢索詞：“Ipragliflozin”“Suglat”“ASP1941”“type 2 diabetes”“T2DM”“randomized controlled trial”“RCT”。檢索策略采用主題詞與自由詞相結合的方式，并輔以手工檢索會議資料及追溯參考文獻。

1.2納入排除標準

1.2.1納入標準 (1)研究類型：RCT，文種限中文和英文。(2)研究對象：納入2型糖尿病成年患者，年齡大于18歲，診斷標準符合世界衛(wèi)生組織(WHO)或美國糖尿病協會(ADA)的標準，病程、種族、國籍及性別不限；排除伴有其他嚴重急慢性疾病、精神疾病者，心、肝、腎功能不全者，妊娠及哺乳期婦女。(3)干預措施：試驗組給予Ipragliflozin治療，對照組給予安慰劑或其他口服降糖藥治療，合并用藥、給藥劑量和療程均不限。(4)結局指標 ： ①有效性(HbA1c、FPG)；②體質量；③安全性(總不良反應、低血糖事件、尿路感染、生殖器感染)。

1.2.2排除標準 (1)重復發(fā)表的文獻；(2)動物實驗研究；(3)非RCT研究。

1.3文獻篩選和資料提取 由兩名研究人員根據預先制訂的納入排除標準獨立進行文獻篩選和資料提取。提取資料包括兩組患者的基線情況、病例數、病程、干預措施、療程、結局指標、反映文獻質量的指標等。對于不同單位的結局指標，應換算為相同單位。如遇分歧，與第3位評價者討論。

1.4文獻質量評價 根據Cochrane系統評價員手冊推薦的偏倚風險評估表對納入文獻進行質量評價[2]，包括：隨機分配方法是否正確；是否進行分配隱藏；是否采用盲法；結果數據是否完整；有無失訪或退出發(fā)生，若有退出或失訪是否采用意向性治療(intention-to-treat，ITT)分析。

1.5統計學處理 采用Cochrane協作網提供的系統評價軟件RevMan 5.2對納入研究的結果進行Meta分析。連續(xù)性變量結果采用均數差(MD)作為效應量，非連續(xù)性變量結果采用相對危險度(RR)作為效應量，區(qū)間估計均采用95%置信區(qū)間(95%CI)表示。采用χ2檢驗對納入研究進行異質性檢驗，并根據I2值判定異質性大小，若I2<50%，提示各研究間無異質性，采用固定效應模型進行分析；若I2≥50%，應先分析導致異質性的原因，如設計方案、測量方法、用法用量、基線值、干預措施、療程等因素是否相同，并對可能引起異質性的因素進行亞組分析，若采用亞組分析后仍存在異質性，則采用隨機效應模型進行分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 按照檢索策略共檢索到相關文獻195篇，應用Endnote軟件去重后余96篇。通過閱讀題目、摘要及全文后納入10篇RCT研究[3-12]，共計患者1 928例，發(fā)表語種均為英文。文獻檢索及篩選流程圖見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

圖1 文獻檢索及篩選流程圖

2.2納入文獻的質量評價 各文獻的質量評價結果見表2。

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表1 納入研究的基本特征

表2 納入文獻的質量評價

2.3Meta分析結果

2.3.1HbA1c 有8項研究[3，5-10，12]報道了HbA1c的變化情況，但各研究給藥劑量不完全相同，根據給藥劑量進行亞組分析，結果顯示：Ipragliflozin 12.5、25、50、 100、150、200、300 mg/d 7個劑量組降低2型糖尿病患者HbA1c水平的療效均優(yōu)于安慰劑組，其差異有統計學意義[12.5 mg/d：MD=-0.46，95%CI(-0.69，-0.23)，P<0.000 1，I2=80%；25 mg/d：MD=-0.97，95%CI(-1.00，-0.94),P<0.000 01；50 mg/d：MD=-0.94，95%CI(-1.20，-0.69)，P<0.000 01，I2=93%；100 mg/d：MD=-0.93，95%CI(-1.72，-0.15)，P=0.02，I2= 94%；150 mg/d：MD=-0.57，95%CI(-0.89，-0.26)，P=0.000 3，I2=67%；200 mg/d：MD=-0.74，95%CI(-1.14，-0.34)，P=0.000 3；300 mg/d：MD=-0.64，95%CI(-0.86，-0.43)，P<0.000 01，I2=40%)]，見圖2。但該效應并未隨藥物劑量的增加而增大，其中25、50和100 mg/d 3個劑量組降低HbA1c明顯，而150、200、300 mg/d劑量組改善HbA1c效應降低，25 mg/d僅納入1項研究。

圖2不同劑量Ipragliflozin與安慰劑比較對HbA1c影響的Meta分析

2.3.2FPG 有9項研究[3，10，12]報道了FPG的變化情況，Fonseca等[3]的研究數據不全，不能納入Meta分析，但其結果顯示，與安慰劑相比，Ipragliflozin可明顯降低2型糖尿病患者FPG水平。根據給藥劑量進行亞組分析，8項研究Meta分析顯示，Ipragliflozin 12.5、25、50、100、150、200、300 mg/d 7個劑量組降低2型糖尿病患者FPG水平的療效均優(yōu)于安慰劑組，差異有統計學意義[12.5 mg/d：MD=-1.52，95%CI(-1.58，-1.47)，P<0.000 01，I2=92%；25 mg/d：MD=-1.98，95%CI(-2.04，-1.93)，P<0.000 01；50 mg/d：MD=-2.53，95%CI(-2.59，-2.48)，P<0.000 01，I2=85%；100 mg/d：MD=-3.27，95%CI(-3.32，-3.21)，P<0.000 01，I2=69%；150 mg/d：MD=-1.29，95%CI(-1.90，-0.68)，P<0.000 1；200 mg/d：MD=-3.34，95%CI(-4.78，-1.90)，P<0.000 01；300 mg/d：MD=-1.73，95%CI(-2.28，-1.18)，P<0.000 01，I2=76%]，見圖3。但該效應并未隨藥物劑量的增加而增大，其中50、100、200 mg/d 3個劑量組降低FPG的效應明顯，而300 mg/d劑量組改善FPG效應降低，200 mg/d劑量僅納入1項研究。

2.3.3體質量 有9項研究[2-9，11]報道了體質量的變化情況，Fonseca等[3]和Schwartz等[10]兩項研究數據不全，不能納入Meta分析，但Fonseca等[3]結果顯示，與安慰劑相比，Ipragliflozin可明顯降低2型糖尿病患者體質量。根據給藥劑量進行亞組分析，7項研究 Meta分析顯示，與安慰劑相比，Ipragliflozin 12.5、25、50、100、150、300 mg/d 6個劑量均明顯降低2型糖尿病患者體質量，差異有統計學意義[12.5 mg/d：MD=-0.92，95%CI(-1.36，-0.47)，P<0.000 1，I2=29%；25 mg/d：MD=-1.30，95%CI(-1.81，-0.79)，P<0.000 01；50 mg/d：MD=-1.58，95%CI(-1.80，-1.35)，P<0.000 01，I2= 57%；100 mg/d：MD= -1.31，95%CI(-1.65，-0.97)，P<0.000 01，I2=76%，150 mg/d：MD=-1.51，95%CI(-2.42，-0.60)，P=0.001；300 mg/d：MD=-1.73，95%CI(-2.63，-0.83)，P=0.000 2]，見圖4。其中50和300 mg/d 2個劑量療效最優(yōu)，但300 mg/d劑量僅納入1項研究，結果需持謹慎態(tài)度。100 mg/d組有明顯異質性(I2=76%)。

2.3.4不良反應 10項研究均報道了治療過程中不良反應的發(fā)生情況，大部分不良反應較輕微，患者可耐受，嚴重不良反應發(fā)生率低且Ipragliflozin組與安慰劑組相似。9項研究[3-8，10-12]指出不良反應發(fā)生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；此外，Fonseca等[3]、Kashiwagi等[5]和Wilding等[12]3項研究指出不良反應的發(fā)生無劑量依賴性。根據給藥劑量進行亞組分析，結果顯示：12.5、50、100 mg/d劑量組不良反應發(fā)生率與安慰劑組比較隨著劑量增加而升高，藥物劑量繼續(xù)增大至150～300 mg/d時則不再顯示以上趨勢，但6個劑量組總不良反應、低血糖事件、尿路感染和生殖器感染發(fā)生率與安慰劑組比較差異無統計學意義(均P>0.05)，見表3。

圖3 不同劑量Ipragliflozin與安慰劑比較對FPG影響的Meta分析

表3 Ipragliflozin組與對照組不良反應的比較

續(xù)表3 Ipragliflozin組與對照組不良反應的比較

NA：無該數據

圖4 不同劑量Ipragliflozin與安慰劑比較對體質量影響的Meta分析

2.3.5敏感性分析 考慮到納入的文獻病例數及隨訪時間相差較大，異質性大，故對主要結局指標(HbA1c)進行敏感性分析，逐一剔除報道了HbA1c的8項研究后，Meta分析與原結論一致，提示文獻的統計學異質性對Meta分析結果不會造成影響。

3 討 論

本系統評價結果顯示，與安慰劑組相比，不同劑量組Ipragliflozin不論是單獨使用還是與其他降糖藥聯合應用，均能有效降低HbA1c、FPG和體質量；并且安全性較好，與安慰劑比較不良反應發(fā)生率無明顯差異。但是分析HbA1c與FPG時，12.5、50、100 mg/d 3個劑量組具有明顯的異質性，分析原因可能是因為Fonseca等[3]、 Kashiwagi等[5]、 Kashiwagi等[6]和Schwartz等[10]4項研究中Ipragliflozin均僅作為單藥用于治療，而Kashiwagi等[7]和Wilding等[12]兩項研究中二甲雙胍作為基礎治療，Kashiwagi等[8]研究中吡格列酮作為基礎治療，Kashiwagi等[9]研究中磺酰脲類作為基礎治療；且每個劑量組樣本量均較小，隨訪時間不一致，需納入更多相同治療方案的研究數據進行分析，因此對合并效應的有效性和可信度需持謹慎態(tài)度。對體質量進行分析時，100 mg/d劑量組有明顯異質性(I2=76%)，原因可能是樣本量過小且隨訪時間不一致，需納入更多研究數據進行分析。有效性分析顯示50、100 mg/d劑量組顯示更好的療效，比較50與100 mg/d劑量組的安全性，50 mg/d劑量組不良反應發(fā)生率與安慰劑組比較的RR值低于100 mg/d劑量組，且95%CI更窄，提示50 mg/d較100 mg/d的安全性更好，綜合療效與安全性結果提示50 mg/d可能為Ipragliflozin的最佳劑量。

納入的10項研究中6項研究[3-7，12]是多中心、雙盲RCT研究；另外3項研究[8，9，11]也均描述了隨機序列產生的方法；1項[10]單中心、雙盲RCT研究，但未描述隨機方法和分配隱藏。其中Kadokura等[4]、Schwartz等[10]和Veltkamp等[11]樣本量偏小，可能無法保證隨機方法的實施，除此以外的7項研究質量均較高。納入研究總體質量較高，為低偏倚風險。本系統評價Meta分析合并的文獻異質性較高(部分I2>50%)，因此合并時均采用隨機效應模型進行分析，并進行敏感性分析，結果提示，無論剔除哪一項研究所得分析結果均與原結論一致，認為文獻統計學異質性對Meta分析結果不會造成影響。

本研究尚存在以下局限性：檢索文種僅限中文和英文，可能存在發(fā)表偏倚；亞組劑量納入研究較少，樣本量較小，結果具有一定的不穩(wěn)定性；試驗均由Astellas公司贊助可能造成一定的偏倚；納入研究隨訪時間不完全一致且均較短，無法收集遠期療效及安全性相關數據；部分合并研究的異質性較高等，這些均可能給結果帶來偏倚。另外還需注意，目前研究報道多為國外研究數據，考慮到不同人種或人群間遺傳、體質量、生活習慣等差異，今后應開展不同人種人群高質量、大樣本、長期隨訪的臨床試驗研究。

綜上所述，Ipragliflozin具有降低HAb1c、空腹血糖、體質量，以及低血糖風險低、耐受性好等特點，50 mg/d可能是臨床優(yōu)選劑量。但上述結論仍需更多高質量、大樣本、長期隨訪及不同人種人群的臨床試驗進一步論證。

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Ipragliflozininthetreatmentoftype2diabetes:aMetaanalysis

DongLimei1，2，LuoHongli1，YangTing2，WangGuojun1,2△

(1.DepartmentofPharmacy,theAffiliatedHospitalofSouthwestMedicalUniversity,Luzhou,Sichuan646000,China; 2.SchoolofPharmacy,SouthwestMedicalUniversity,Luzhou,Sichuan646000,China)

type 2，diabetes mellitus；Ipragliflozin;efficacy；safety；Meta-analysis

董麗梅(1990-)，在讀碩士，主要從事臨床藥學研究。△

，E-mail:wanggj7532@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.29.021

目的評價不同劑量Ipragliflozin治療2型糖尿病的有效性和安全性。方法計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、Medline數據庫，中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫(Wanfang)、中文科技期刊數據庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數據庫(CBM)，篩選Ipragliflozin治療2型糖尿病的隨機對照試驗(RCT)，由兩名研究者獨立提取資料進行質量評價后，采用RevMan 5.2軟件進行 Meta分析。結果共納入10篇RCT研究，1 928例患者。Mate分析結果顯示：不同劑量Ipragliflozin降低糖化血紅蛋白(HbA1c)[12.5 mg/d：MD=-0.46，95%CI(-0.69，-0.23)；25 mg/d：MD=-0.97，95%CI(-1.00，-0.94)；50 mg/d：MD=-0.94，95%CI(-1.20，-0.69)；100 mg/d：MD=-0.93，95%CI(-1.72，-0.15)；150 mg/d：MD=-0.57，95%CI(-0.89，-0.26)；200 mg/d：MD=-0.74，95%CI(-1.14，-0.34)；300 mg/d：MD= -0.64，95%CI(-0.86，-0.43)]、空腹血糖(FPG)[12.5 mg/d：MD= -1.52，95%CI(-1.58，-1.47)；25 mg/d：MD=-1.98，95%CI(-2.04，-1.93)；50 mg/d：MD= -2.53，95%CI(-2.59，-2.48)；100 mg/d：MD=-3.27，95%CI(-3.32，-3.21)；150 mg/d：MD=-1.29，95%CI(-1.90，-0.68)；200 mg/d：MD=-3.34，95%CI(-4.78，-1.90)；300 mg/d：MD=-1.73，95%CI(-2.28，-1.18)]和體質量[12.5 mg/d：MD=-0.92，95%CI(-1.36，-0.47)；25 mg/d：MD=-1.30，95%CI(-1.81，-0.79)；50 mg/d：MD= -1.58，95%CI(-1.80，-1.35)；100 mg/d：MD= -1.31，95%CI(-1.65，-0.97);150 mg/d：MD=-1.51，95%CI(-2.42，-0.60)；300 mg/d：MD=-1.73，95%CI(-2.63，-0.83)]的療效均明顯優(yōu)于安慰劑組，其中50、100 mg/d劑量效果更明顯；而總不良反應、低血糖事件、尿路感染和生殖器感染的發(fā)生率不同 Ipragliflozin劑量組與安慰劑組比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，但50 mg/d較100 mg/d更安全(RR:1.02vs. 2.18,1.83vs. 2.88,1.01vs. 1.72,1.85vs. 2.98)。結論與安慰劑相比， Ipragliflozin可有效控制2型糖尿病患者HbA1c、FPG和體質量，且安全性較好，綜合有效性和安全性50 mg/d可能為優(yōu)選劑量。

R969.3

A

1671-8348(2017)29-4101-07

2017-03-22

2017-07-11)