張 萍，李 霞,王啟瑤 綜述,莫 霖 審校

（1.重慶醫(yī)科大學兒科學院 400016;2.重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院特需門診/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室/兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學重慶市重點實驗室 400014）

·綜述· doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.30.040

兒童惡性腫瘤發(fā)病高危因素研究進展*

張 萍1，李 霞1,王啟瑤1綜述,莫 霖2△審校

（1.重慶醫(yī)科大學兒科學院 400016;2.重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院特需門診/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室/兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學重慶市重點實驗室 400014）

兒童；惡性腫瘤；高危因素；病因?qū)W

兒童惡性腫瘤是指兒童時期發(fā)生的惡性腫瘤，包括血液系統(tǒng)惡性腫瘤和非血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其中白血病占30%，腦腫瘤占25%，淋巴瘤占15%[1]。根據(jù)國際兒童協(xié)會報道，兒童惡性腫瘤已經(jīng)成為除意外傷害外，造成兒童死亡的第二大原因。隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展和多學科聯(lián)合診治模式的應(yīng)用，兒童惡性腫瘤的診治水平和生存率有所提高。但是在全世界范圍內(nèi)，兒童惡性腫瘤的發(fā)病率仍然呈上升趨勢。近五年，我國兒童惡性腫瘤發(fā)病率每年以2.8%的速度增加，每年新增惡性腫瘤兒童約30 000～40 000[1]。目前，兒童惡性腫瘤發(fā)病的病因機制尚不明確，但70%的兒童惡性腫瘤在3歲前發(fā)病，表明兒童惡性腫瘤的病因與成年人有明顯差異。因此，本文將對近五年來兒童惡性腫瘤發(fā)病高危因素的研究進展從先天因素和后天因素兩方面進行綜述，現(xiàn)介紹如下。

1 兒童惡性腫瘤發(fā)病高危因素

1.1先天因素

1.1.1遺傳基因 在兒童惡性腫瘤病因?qū)W中，遺傳基因因素占有重要地位。由于遺傳原因會導致染色體和基因異常，從而使兒童惡性腫瘤發(fā)病機會大大增加。Rodriguez Galindo等[1]的研究表明，在兒童惡性腫瘤中，因遺傳性因素所致占5%～10%。甲基化、基因多態(tài)性、基因易感性是國內(nèi)外學者研究的焦點，并已證實為兒童惡性腫瘤發(fā)病的高危因素。其發(fā)病相對危險度見表1。

近年來研究發(fā)現(xiàn)甲基化與基因多態(tài)性對兒童惡性腫瘤的發(fā)病有著促進作用。在一項有關(guān)外周血白細胞甲基化與腫瘤發(fā)病相關(guān)性的Meta分析中，李培[2]發(fā)現(xiàn)外周血白細胞甲基化與腫瘤發(fā)生存在相關(guān)性。 在一項有關(guān)代謝基因EPHX1與兒童髓母細胞瘤發(fā)病相關(guān)性的病例對照研究中，Lupo等[3]發(fā)現(xiàn)攜帶母親EPHX1基因的兒童髓母細胞瘤發(fā)病的相對危險度（RR）為3.26,證實其是兒童髓母細胞瘤發(fā)病的高危因素。在一項有關(guān)葉酸通路基因多態(tài)性與兒童急性淋巴細胞白血病發(fā)病相關(guān)性的病例對照研究中，Milne等[4]發(fā)現(xiàn)MTHFR 677CT和MTHFR 677TT的發(fā)病的比數(shù)比（OR）分別為1.41和1.81，證實葉酸通路基因多態(tài)性是兒童急性淋巴細胞白血病的發(fā)病高危因素。

表1 兒童惡性腫瘤發(fā)病基因高危因素相對危險度

基因易感性是指子代遺傳了家族成員的發(fā)病高風險，當家族成員攜帶了疾病基因或暴露了疾病高危因素，其子代遺傳了相應(yīng)的疾病發(fā)病風險。因此，家族史成為一個不可忽略的重要因素，尤其是直系親屬的惡性腫瘤家族史。在一項有關(guān)家族史與兒童霍奇金淋巴瘤風險的病例對照研究中，Linabery等[5]發(fā)現(xiàn)有腫瘤家族史的兒童霍奇金淋巴瘤發(fā)病OR為3.61,證實腫瘤家族史尤其是直系親屬腫瘤史是兒童霍奇金淋巴瘤發(fā)病的高危因素。在一項有關(guān)兒童腦腫瘤發(fā)病高危因素的病例對照研究中，Crump等[6]發(fā)現(xiàn)有腫瘤家族史兒童腦腫瘤發(fā)病OR為3.54，證明腫瘤家族史尤其是直系親屬腫瘤史是兒童腦腫瘤發(fā)病的高危因素。

1.1.2圍孕期環(huán)境 孕前父母、孕期母親的高危環(huán)境因素暴露都可能造成基因損傷，增加兒童惡性腫瘤發(fā)病風險。圍孕期環(huán)境以物理環(huán)境、化學環(huán)境和生物環(huán)境為主。不同時期和不同高危因素的暴露對兒童的惡性腫瘤發(fā)病有不同的影響。其發(fā)病危險度見表2。

表2 兒童惡性腫瘤發(fā)病圍孕期高危因素相對危險度

1.1.2.1物理環(huán)境 近年來有關(guān)圍孕期物理高危因素的研究主要集中在汽車尾氣、污染空氣、核電、輻射、香煙與煙霧等方面,除香煙與煙霧因素外，其余因素均會增加兒童惡性腫瘤發(fā)病風險，但有關(guān)暴露的頻次、劑量和部位尚未明確。

國際癌癥機構(gòu)已經(jīng)將汽車尾氣列為2類致癌物質(zhì)。Ghosh等[7]研究表明，母親孕早期暴露于含有一氧化氮、二氧化氮和氧化氮的污染空氣中會增加兒童急性淋巴瘤發(fā)病風險，孕中晚期暴露會增加兒童視網(wǎng)膜母細胞瘤發(fā)病風險。Fairlie等[8]研究表明母親孕期核電環(huán)境暴露會增加兒童惡性腫瘤發(fā)病風險。Bailey等[9]研究表明，孕期母親大于或等于1次X線暴露會增加兒童急性淋巴瘤發(fā)病風險，孕前父親腎盂造影與鋇劑檢查會增加兒童急性淋巴瘤發(fā)病風險，但孕前父親大于或等于1次X線暴露不會增加兒童淋巴瘤發(fā)病風險。

雖然香煙與煙霧環(huán)境中含有亞硝酸、多環(huán)芳烴和雜環(huán)胺等致癌物質(zhì)，但是圍孕期香煙、煙霧暴露與兒童惡性腫瘤發(fā)病的相關(guān)性還存在一定爭議。Milne等[10]的研究表明，孕期父母吸煙會增加兒童急性淋巴瘤發(fā)病風險，隨著父親煙量的增加兒童患病風險增加，但是隨著母親煙量的增加兒童發(fā)病風險并未增加。在一項有關(guān)吸煙與兒童腦腫瘤發(fā)病相關(guān)性的研究中，Milne等[11]發(fā)現(xiàn)孕期母親吸煙的兒童腦腫瘤發(fā)病OR為4.61，但進行非條件Logistics回歸分析后，發(fā)現(xiàn)孕期母親吸煙并不是兒童腦腫瘤發(fā)病的高危因素。

1.1.2.2化學環(huán)境 在兒童惡性腫瘤發(fā)病的化學高危因素中，室內(nèi)外化學環(huán)境、藥物、食物是國內(nèi)外研究的熱點，包括苯類、家用化學品、藥物、咖啡、茶、酒。除食物具有爭議外，其余均會增加兒童惡性腫瘤發(fā)病的風險。（1）室內(nèi)外化學環(huán)境：近年來研究已經(jīng)證實苯類、家用化學品是兒童惡性腫瘤發(fā)病的高危因素，但其高危性與母親接觸時期、化學品類型有密切相關(guān)。苯類包括甲苯、二甲苯、三氯苯，主要源于室內(nèi)裝修。孕前父母油漆暴露、孕期母親苯暴露后會增加兒童惡性腫瘤發(fā)病風險。在來自一項澳大利亞的的病例對照研究中，Greenop等[12]發(fā)現(xiàn)孕前父母室內(nèi)油漆暴露的兒童神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)病OR為1.32，證實孕前父母室內(nèi)油漆暴露會增加兒童腦腫瘤發(fā)病風險。在一項有關(guān)先天性纖維肉瘤兒童病因?qū)W隊列研究中，Ortega-Garia等[13]發(fā)現(xiàn)孕期孕婦苯暴露會增加兒童先天性纖維肉瘤發(fā)病風險。在一項有關(guān)苯與兒童急性白血病相關(guān)性的病例對照研究中，Slater等[14]發(fā)現(xiàn)孕期孕婦室內(nèi)苯暴露會增加兒童急性白血病發(fā)病風險，但未發(fā)現(xiàn)孕前接觸會增加患病風險。隨著人民物質(zhì)生活水平的提高，家用化學物品的使用越來越普遍。家用化學物品主要包括殺蟲劑、除草劑、農(nóng)藥。Turner等[15]的研究表明，圍孕期父母殺蟲劑、農(nóng)藥、除草劑暴露均會增加兒童急性淋巴瘤發(fā)病風險，不同類型發(fā)病風險高低不同，其中昆蟲類比除草類的發(fā)病風險高。（2）藥物：近年來研究表明圍孕期藥物的使用會增加兒童惡性腫瘤發(fā)病風險，但是藥物類型、暴露的時期、濃度、劑量未明確。Kremeike等[16]研究表明，孕前母親服用了苯丙胺或減肥藥、鎮(zhèn)靜藥會增加兒童急性白血病發(fā)病風險，孕期系統(tǒng)性抗感染藥物、止痛藥的使用會增加兒童惡性腫瘤發(fā)病風險。但孕期孕婦維生素、礦物質(zhì)、葉酸、鐵劑等營養(yǎng)元素的補充并未增加兒童惡性腫瘤發(fā)病風險。（3）食物：近年來有關(guān)兒童惡性腫瘤發(fā)病的圍孕期食物因素以咖啡、茶、酒為主，均具有爭議，其中暴露量與暴露時期是其主要的爭議點?？Х群筒柚泻胸S富的咖啡因，而咖啡因具有抑制抑癌基因P53的作用，從而促進癌癥發(fā)生，但是有關(guān)咖啡、茶與兒童惡性腫瘤發(fā)病相關(guān)性尚不明確。Greenop等[17]的研究表明，懷孕期間母親適量喝咖啡與飲茶不會增加兒童腦腫瘤發(fā)病風險，尤其6個月以后。但是Milne等[18]研究顯示孕期母親每天飲用咖啡大于或等于720 mL會增加兒童急性白血病風險。在一項有關(guān)孕期母親飲酒量與兒童白血病發(fā)病相關(guān)性的病例對照研究中，F(xiàn)erreira等[19]發(fā)現(xiàn)每周小于或等于200 mL的OR為1.30，每周大于200 mL的OR為1.47,但進行非條件Logistics回歸分析后，發(fā)現(xiàn)孕期飲酒并不是兒童白血病發(fā)病的高危因素。但Orsi等[20]的研究顯示孕婦飲酒會增加兒童急性白血病發(fā)病風險。

表3 兒童惡性腫瘤發(fā)病后天高危因素相對危險度

1.1.2.3生物因素 生物因素主要包括細菌、真菌、病毒的感染。孕期母親病毒感染與兒童惡性腫瘤發(fā)病密切相關(guān)，如人類免疫缺陷病毒（HIV）與卡波西肉瘤有關(guān)，乙型肝炎病毒與肝癌有關(guān)，EB病毒與伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤有關(guān)，乙型肝炎病毒可能與非霍奇金淋巴瘤有關(guān)，但發(fā)病機制尚未明確。

1.1.3胎盤因素 胎盤是母體與胎兒進行物質(zhì)交換的重要器官，是胚胎與母體組織的結(jié)合體，部分與胎兒在生物學和基因?qū)W上同源，胎盤病變可能會導致胎兒處于疾病發(fā)生的高危狀態(tài)。胎盤間質(zhì)發(fā)育不全（PMD），是一種特殊的胎盤病變。它可能導致胎兒滯產(chǎn)、宮內(nèi)生長受限、25%～30%的患者有貝克威恩-韋德曼綜合征（beckwith-wiedemann syndrome,BWS）。BWS是最常見的生長過度綜合征之一，可能會引起兒童罹患Wilms瘤、肝母細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤、橫紋肌肉瘤等胚胎性惡性腫瘤。在Koga等[21]的報道中，BWS兒童在7歲之前發(fā)生惡性腫瘤的概率為4.0%～7.5%，可見胎盤因素在兒童惡性腫瘤發(fā)病中具有不可忽視作用。

1.2后天因素

1.2.1物理因素 近年來兒童惡性腫瘤發(fā)病物理高危因素的研究主要集中在氨、輻射、放射線、紫外線照射方面，除氨、非電離輻射外，其余均證實為兒童惡性腫瘤發(fā)病高危因素，但是暴露強度并不明確。其發(fā)病相對危險度見表3。

氨是一種天然輻射源，被列為一類致癌物質(zhì)，但是在一項有關(guān)氨暴露與兒童急性淋巴瘤發(fā)病相關(guān)性的Mate分析研究中，Tong等[22]發(fā)現(xiàn)氨并不是兒童急性淋巴瘤發(fā)病的高危因素。電離輻射作為致癌物質(zhì)得到了廣大研究人員的共識，但是非電離輻射與兒童惡性腫瘤發(fā)病的關(guān)系尚不明確。在一項有關(guān)輻射與兒童基底細胞癌發(fā)病相關(guān)性的研究中， Watt等[23]發(fā)現(xiàn)大于或等于34伽馬輻射暴露兒童基底細胞癌的發(fā)病OR為39.80，每增加1伽馬輻射強度兒童基底細胞癌的發(fā)病OR為1.09，證實輻射是兒童基底細胞癌發(fā)病的高危因素，同時其高危性隨著暴露量增加而增加。在一項關(guān)于皮膚紫外線照射與黑色素瘤發(fā)病的相關(guān)性研究中，Hansen等[24]發(fā)現(xiàn)兒童皮膚紫外線照射后會增加痣與黑素瘤發(fā)病的風險。

1.2.2化學因素 近年來兒童惡性腫瘤發(fā)病化學高危因素的研究主要集中在室內(nèi)外化學環(huán)境方面，包括油漆、殺蟲劑、金屬微粒，除金屬微粒外，其余均是兒童惡性腫瘤發(fā)病高危因素。其發(fā)病相對危險度見表3。在一項有關(guān)室內(nèi)油漆暴露與兒童腦腫瘤的發(fā)病研究中，Greenop等[25]發(fā)現(xiàn)暴露組兒童神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)病OR為3.31,證實室內(nèi)油漆暴露會增加兒童神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)病風險。在一項有關(guān)殺蟲劑暴露與兒童急性淋巴瘤發(fā)病相關(guān)性的病例對照研究中，有研究發(fā)現(xiàn)在病例組33%兒童曾暴露于有殺蟲劑的室內(nèi)環(huán)境中，實驗組與對照組差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）,殺蟲劑暴露是兒童急性淋巴瘤發(fā)病的高危因素[26]。在一項有關(guān)金屬微粒暴露與兒童急性淋巴細胞白血病發(fā)病相關(guān)性的病例對照研究中， Whitehead等[27]發(fā)現(xiàn)砷、鎘、鉻、銅、鉛、鎳、錫、鋅等8種金屬微粒暴露均不會增加兒童急性淋巴細胞白血病發(fā)病風險。

1.2.3生物因素 生物因素主要是指兒童被病毒、細菌、真菌、寄生蟲等感染可能導致腫瘤發(fā)生。隨著醫(yī)療技術(shù)水平的提高，兒童感染性疾病的診治水平大幅度提高，感染已不再是兒童死亡的主要原因，但是有關(guān)兒童早年感染與兒童惡性腫瘤發(fā)病的相關(guān)性尚未明確。在一項有關(guān)兒童感染性疾病暴露與兒童腦腫瘤發(fā)病相關(guān)性的研究中，Andersen等[28]發(fā)現(xiàn)雖然暴露組OR為2.93，但進行非條件Logistics回歸分析后，發(fā)現(xiàn)兒童感染并不會增加兒童腦腫瘤發(fā)病風險。

1.2.4免疫因素 免疫因素作為惡性腫瘤發(fā)生的高危因素，有其獨特的意義。當免疫缺陷時，惡性腫瘤細胞逃脫機體的免疫監(jiān)視，促進惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。但近年來研究顯示，免疫缺陷并不是兒童惡性腫瘤發(fā)病的高危因素。在一項有關(guān)過敏癥與兒童神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)病相關(guān)性的多國家的病例對照研究中，Shu等[29]發(fā)現(xiàn)過敏癥兒童神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)病的OR為0.76，證實過敏癥并不是兒童神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)病的高危因素。

2 兒童惡性腫瘤的防治

在兒童惡性腫瘤發(fā)病高危因素中，先天因素與后天因素均占有一定地位，因此防治應(yīng)從先天因素與后天因素兩個方面進行。在先天高危因素中，防治措施以遺傳基因篩查、圍孕期保健[30]、胎盤功能監(jiān)測為主。（1）遺傳基因方面，宣傳倡導孕前遺傳高?；蚝Y查，對于高危家庭進行優(yōu)生咨詢與孕期優(yōu)生健康檢查，及早期篩查，鼓勵早期干預(yù)，促進其健康孕育。（2）圍孕期保健，在物理環(huán)境方面，母親應(yīng)避免或減少汽車尾氣、污染空氣、核電、輻射高危因素暴露；在化學環(huán)境方面，母親應(yīng)避免室內(nèi)外苯類、油漆、殺蟲劑等有機溶劑高危因素暴露；限制煙酒、咖啡的攝入，避免主動或被動吸煙；避免或減少高危藥物的使用。對于帶病妊娠的母親，應(yīng)根據(jù)孕前疾病的嚴重程度、藥物安全性與致畸有關(guān)的暴露時間等方面綜合考慮決定藥物的使用與劑量[28]。在生物環(huán)境方面，應(yīng)避免HIV、EB病毒、HBV、HCV的感染，若發(fā)現(xiàn)感染，圍孕期應(yīng)降低病毒負荷量，減少不良反應(yīng)。（3）胎盤功能檢測，加強有關(guān)孕期胎盤功能檢測重要性的健康教育，引導圍孕期父母正確認識胎盤功能定期檢測的重要性，鼓勵定期胎盤功能檢測。在后天高危因素中，防治措施以保護兒童遠離高危環(huán)境為主。保護兒童遠離油漆、殺蟲劑、電離輻射等兒童惡性腫瘤發(fā)病高危因素，采取科學的防曬措施防止紫外線過度照射，同時積極防治，并控制孩子感染，合理用藥。積極開展健康教育，提高公眾對兒童惡性腫瘤主要高危因素的知曉率；針對高危因素，制定防治和控制計劃。其主要內(nèi)容如下：編寫“兒童抗癌手冊”及“兒童抗癌宣傳大綱”。在高發(fā)區(qū)逐步開展兒童惡性腫瘤高危因素的監(jiān)測工作，根據(jù)其變化預(yù)測兒童惡性腫瘤的流行趨勢，為防治提供科學依據(jù)[31]。

3 展 望

近年來有關(guān)兒童惡性腫瘤發(fā)病高危因素的研究已經(jīng)不斷深入，已明確很多兒童惡性腫瘤發(fā)病的高危因素。在先天因素中，以遺傳基因因素、圍孕期環(huán)境因素、胎盤因素為主，在后天因素中，以環(huán)境因素為主。在先天因素中，遺傳基因高危因素包括甲基化、基因多態(tài)性、基因易感性。圍孕期環(huán)境因素包括汽車尾氣、污染空氣、核電、輻射物理高危因素，苯類、家用化學品、藥物化學高危因素，病毒感染生物高危因素。胎盤因素主要是胎盤間質(zhì)發(fā)育不全。在后天因素中，環(huán)境因素包括電離輻射、放射線、紫外線物理高危因素，油漆、殺蟲劑化學高危因素。

通過對近些年來有關(guān)兒童惡性腫瘤發(fā)病高危因素的分析，已經(jīng)明確了兒童惡性腫瘤發(fā)病的高危因素，這為進一步制定兒童惡性腫瘤防治策略提供依據(jù)，指明了兒童惡性腫瘤防治的方向，為更有效的病因防治打下堅實基礎(chǔ)，給兒童惡性腫瘤防治帶來新的曙光。

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張萍（1990-），護師，在讀碩士，主要從事兒科腫瘤護理研究。△

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1671-8348（2017）30-4288-05

2017-05-18

2017-07-26）