王 麗,毛文軍,呂淑蘭
(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科,西安 710061;*通訊作者,E-mail:shulanlu819@163.com)
人絨毛膜促性腺激素和醋酸曲普瑞林對PCOS患者誘導(dǎo)排卵的影響
王 麗,毛文軍,呂淑蘭*
(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科,西安 710061;*通訊作者,E-mail:shulanlu819@163.com)
目的 比較人絨毛膜促性腺激素(hCG)和醋酸曲普瑞林對多囊卵巢綜合征(PCOS)患者誘導(dǎo)排卵的療效。 方法 對PCOS口服氯米芬/來曲唑(CC/LE)促排卵患者109例(122個周期)的臨床資料進(jìn)行回顧性分析,根據(jù)患者卵泡成熟日誘導(dǎo)排卵的方案不同分為hCG組(85個周期)和醋酸曲普瑞林組(37個周期),比較兩組的排卵情況、排卵后黃體血流、妊娠率。 結(jié)果 醋酸曲普瑞林組優(yōu)勢卵泡數(shù)目顯著多于hCG組(P<0.05),兩組卵泡成熟日、優(yōu)勢卵泡平均直徑、子宮內(nèi)膜厚度及分型比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。醋酸曲普瑞林組平均排卵數(shù)顯著多于hCG組(P<0.05),兩組排卵率、生化妊娠率、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者排卵后1 d、排卵后5-6 d黃體血流分級、血流指數(shù)PI和RI比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。hCG組臨床妊娠22例,醋酸曲普瑞林組臨床妊娠10例,hCG組臨床妊娠患者黃體血流分級、血流指數(shù)PI和RI與醋酸曲普瑞林組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 結(jié)論 醋酸曲普瑞林在PCOS患者促排卵中的誘導(dǎo)排卵效果與hCG相當(dāng),且對黃體血流無顯著性影響,在PCOS用CC/LE促排卵中優(yōu)勢卵泡數(shù)目較多的患者,可應(yīng)用醋酸曲普瑞林以避免發(fā)生卵巢過度刺激綜合征。
醋酸曲普瑞林; 人絨毛膜促性腺激素; 多囊卵巢綜合征; 誘導(dǎo)排卵
多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是育齡期女性常見的婦科內(nèi)分泌疾病,患者多因排卵障礙而導(dǎo)致不孕癥,嚴(yán)重影響其生殖健康及家庭穩(wěn)定,此類患者多需要促排卵來解決生育問題[1,2]。PCOS患者促排卵的常用口服藥物為氯米芬(clomiphene citrate,CC),近年來芳香化酶抑制劑來曲唑(letrozole,LE)也逐漸用于PCOS患者的促排卵治療,為防止此類患者促排卵過程中發(fā)生未破裂卵泡黃素化綜合征(luteinized unruptured follicle syndrome,LUFS),需要在卵泡成熟后使用人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,hCG)誘導(dǎo)排卵,但部分PCOS患者使用hCG有卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)的風(fēng)險,因此,本研究對于此類患者在卵泡成熟后使用促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRHa)醋酸曲普瑞林誘導(dǎo)排卵,既可防止LUFS,也可降低OHSS的風(fēng)險,但目前對于hCG和醋酸曲普瑞林在PCOS患者誘導(dǎo)排卵中的比較研究較少,本文旨在分析兩種藥物的療效,為臨床治療提供依據(jù)。
1.1 研究對象
選擇2014-10~2016-11在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科就診的PCOS促排卵患者109例(122個周期)為研究對象,患者年齡26-35歲,平均(29.25±5.22)歲。不孕年限2-4年,平均(2.47±0.92)年。PCOS診斷依據(jù)參照2004年發(fā)布修訂的2003年鹿特丹會議制定的標(biāo)準(zhǔn):①稀發(fā)排卵或無排卵;②單側(cè)或雙側(cè)卵巢含有12個或以上直徑2-9 mm的卵泡,和(或)卵巢體積>10 cm3;③高雄激素血癥的臨床表現(xiàn)或?qū)嶒?yàn)室證據(jù)。此3項(xiàng)中符合①②或①③或均符合,并除外其他可能引起高雄激素和排卵異常的疾病,則可診斷為PCOS。研究對象入選標(biāo)準(zhǔn):①符合PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn);②口服促排卵藥,并在本院B超室進(jìn)行監(jiān)測排卵;③患者以不孕癥就診,經(jīng)輸卵管造影檢查證實(shí)雙側(cè)輸卵管通暢,排除感染及免疫因素、男方精液異常等。所有患者均詳細(xì)記錄所有患者的一般資料,包括年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、家族史等。
1.2 性激素檢查
患者于月經(jīng)來潮第2-4日空腹抽肘靜脈血,由本院檢驗(yàn)科采用化學(xué)發(fā)光方法查性激素,包括卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、催乳素(prolactin,PRL)、雌二醇(estradiol,E2)、孕酮(progesterone,P)、睪酮(testosterone,T)。
1.3 促排卵方案
患者在促排卵治療前先進(jìn)行基礎(chǔ)治療3-6個月,包括體質(zhì)量控制、炔雌醇環(huán)丙孕酮片(商品名:達(dá)英-35)及鹽酸二甲雙胍片(商品名:格華止)應(yīng)用,促排卵方案為口服CC(50 mg/d、)或LE(2.5 mg/d),月經(jīng)第5-9日應(yīng)用,根據(jù)子宮內(nèi)膜生長情況酌情使用雌激素改善子宮內(nèi)膜厚度(戊酸雌二醇片,2 mg/d)。如促排卵未成功者可于下次月經(jīng)來潮第5-9日再次進(jìn)行促排卵治療。卵泡成熟后(平均直徑≥18 mm)[3]一次性肌肉注射hCG誘導(dǎo)排卵,根據(jù)成熟卵泡數(shù)目決定hCG用量,雙側(cè)卵巢內(nèi)僅1個成熟卵泡時用10 000 IU,2個成熟卵泡時用8 000 IU,3個成熟卵泡時用5 000 IU。如促排卵中雙側(cè)卵巢內(nèi)成熟卵泡數(shù)>3個則使用醋酸曲普瑞林(商品名:達(dá)菲林)0.1 mg皮下注射誘導(dǎo)排卵,指導(dǎo)患者同房。根據(jù)卵泡成熟后誘導(dǎo)排卵的方案不同分為hCG組(85個周期)和醋酸曲普瑞林組(37個周期)。排卵后72 h開始黃體支持治療,方案為口服地屈孕酮片,直至月經(jīng)來潮或妊娠,若妊娠后則繼續(xù)黃體支持治療。
1.4 超聲檢查
使用美國GE Voluson E6彩色多普勒超聲機(jī),陰道探頭頻率為4-9 MHz,患者于月經(jīng)第9-10日開始監(jiān)測卵泡發(fā)育和子宮內(nèi)膜生長情況。子宮內(nèi)膜采用GONEN等1990年的分型標(biāo)準(zhǔn):A型為宮腔線、前后子宮內(nèi)膜功能層與基底層分界線均清晰可見(三線征),B型介于A型和C型之間,C型為三線征不明顯。排卵征象包括:優(yōu)勢卵泡形態(tài)皺縮或消失,周邊有環(huán)狀血流信號,子宮直腸陷凹有液性暗區(qū)。分別于排卵后1 d、排卵后5-6 d檢測黃體血流分級和血流指數(shù),包括搏動指數(shù)(pulsatility index,PI)、阻力指數(shù)(resistance index,RI),由同一醫(yī)師測量3次后取平均值。在黃體周圍探測血流后,由內(nèi)置軟件根據(jù)所測自動計(jì)算得出,具體計(jì)算方法為:PI=(動脈血流收縮期峰值-舒張末期的谷值)/平均血流速度,RI=(動脈血流收縮期峰值-舒張末期的谷值)/動脈血流收縮期峰值。
1.5 觀察指標(biāo)
包括:①排卵情況:排卵日、優(yōu)勢卵泡數(shù)目、優(yōu)勢卵泡平均直徑、排卵數(shù);②促排卵成功征象包括:優(yōu)勢卵泡形態(tài)皺縮或消失,周邊有環(huán)狀血流信號,子宮直腸陷凹有液性暗區(qū);③子宮內(nèi)膜:厚度及分型;④異常情況:未破裂卵泡黃素化綜合征及卵巢過度刺激綜合征發(fā)生,采用Golan分類標(biāo)準(zhǔn)判卵巢過度刺激綜合征,主要表現(xiàn)為卵巢增大(直徑>5 cm),有多個黃體,可見胸腹水[4];⑤妊娠情況:生化妊娠和臨床妊娠。生化妊娠檢測為排卵后14 d查血hCG。臨床妊娠檢測為排卵后4周超聲檢查是否有孕囊、胚芽或原始心管搏動,早期妊娠流產(chǎn)為<12周的宮內(nèi)妊娠丟失;⑥血流指數(shù):分別于排卵后1 d、排卵后5-6 d、臨床妊娠6-7周經(jīng)陰道超聲檢測黃體血流。
1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
2.1 兩組患者一般臨床資料比較
兩組患者年齡、不孕年限、BMI、各項(xiàng)基礎(chǔ)性激素水平測定、促排卵方案、使用雌激素改善子宮內(nèi)膜厚度比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見表1)。
2.2 兩組患者卵泡成熟日臨床資料比較
醋酸曲普瑞林組卵泡成熟日優(yōu)勢卵泡數(shù)目顯著多于hCG組(P<0.05),兩組卵泡成熟日、優(yōu)勢卵泡平均直徑、子宮內(nèi)膜厚度及分型比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見表2)。
指標(biāo)hCG組(85個周期)醋酸曲普瑞林組(37個周期)t/χ2P年齡(歲)27.94±4.76 29.84±5.120.7360.326不孕年限(年)2.16±0.80 2.58±0.920.6310.502BMI(kg/m2)22.58±4.41 22.03±4.790.3390.572基礎(chǔ)性激素 FSH(mIU/ml)6.13±1.68 6.43±1.900.5590.534 LH(mIU/ml)11.76±2.24 13.32±1.990.9830.251 PRL(ng/ml)15.36±5.34 14.38±4.790.2760.678 E2(pmol/L)72.69±14.72 69.46±16.310.3310.605 P(nmol/L)1.79±0.65 1.97±0.870.3750.550 T(nmol/L)1.78±0.90 1.89±0.960.2210.793促排卵方案0.6790.410 CC[例(%)]46(54.12)23(62.16) LE[例(%)]39(45.88)14(37.84)使用雌激素改善子宮內(nèi)膜厚度[例(%)]18(21.18) 7(18.92)0.0810.776
組別卵泡成熟日(d)★優(yōu)勢卵泡數(shù)目(個)優(yōu)勢卵泡平均直徑(mm)子宮內(nèi)膜厚度(mm)子宮內(nèi)膜分型[例(%)]A型B型C型hCG組17.65±3.251.38±0.7920.31±3.369.15±2.3423(27.06)41(48.24)21(24.71)醋酸曲普瑞林組19.13±2.903.25±0.8621.18±3.588.45±2.97 8(21.62)19(51.35)10(27.03) t/χ20.8473.0600.6180.5420.405* P0.2240.0310.3170.4180.816*
★為卵泡成熟日所處的月經(jīng)周期;*子宮內(nèi)膜不同分型間比較
2.3 兩組患者排卵及妊娠情況比較
醋酸曲普瑞林組排卵數(shù)顯著多于hCG組(P<0.05),兩組排卵率、未破裂卵泡黃素化綜合征發(fā)生率、生化妊娠率、臨床妊娠率、早期妊娠流產(chǎn)率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見表3),兩組患者均未發(fā)生卵巢過度刺激綜合征。
表3兩組患者排卵及妊娠情況比較例(%)
Table3Comparisonofovulationandpregnancysituationbetweenthetwogroupscases(%)
組別排卵數(shù)(個)排卵LUFS發(fā)生生化妊娠臨床妊娠早期妊娠流產(chǎn)hCG組1.17±0.6267(78.82)18(21.18)28(32.94)22(25.88)5(5.88)醋酸曲普瑞林組1.93±0.7230(81.08) 7(18.92)14(37.84)10(27.03)3(8.11) t/χ22.3750.0810.0810.2740.0170.208 P0.0420.7760.7760.6010.8950.648
2.4 兩組促排卵成功患者黃體血流比較
hCG組促排卵的85個周期中18個周期發(fā)生未破裂卵泡黃素化綜合征,促排卵成功者67個周期。醋酸曲普瑞林組7個周期發(fā)生未破裂卵泡黃素化綜合征,促排卵成功者30個周期。黃體血流參照Adler血流分級標(biāo)準(zhǔn)[5]:①黃體血流0級(內(nèi)部及周邊未見明顯血流信號);②黃體血流1級(線狀血流3支或星點(diǎn)狀血流);③黃體血流2級(短棒狀或條狀血流3支);④黃體血流3級(半環(huán)狀或環(huán)狀血流)。典型影像學(xué)資料見圖1。分別于排卵后1 d、排卵后5-6 d、妊娠6-7周測定黃體血流分級及血流指數(shù),兩組患者排卵后1 d、排卵后5-6 d黃體分級、血流指數(shù)PI和RI比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。hCG組臨床妊娠22例,醋酸曲普瑞林組臨床妊娠10例,測定兩組妊娠黃體血流數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn),hCG組臨床妊娠患者黃體分級、血流指數(shù)PI和RI與醋酸曲普瑞林組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見表4)。
A.0級;B.1級;C.2級;D.3級;箭頭標(biāo)記的為黃體圖1 黃體血流分級Figure 1 Blood flow classification of corpus luteum
指標(biāo) hCG組(67個周期)醋酸曲普瑞林組(30個周期)tP排卵后1d 血流分級(0/1/2/3)24/38/5/09/17/4/0-0.614 血流指數(shù) PI0.87±0.230.85±0.260.1260.772 RI0.90±0.140.91±0.190.1020.824排卵后5-6d 血流分級2/11/24/300/2/11/17-0.396 血流指數(shù) PI0.92±0.260.89±0.240.2360.720 RI0.82±0.150.78±0.140.3980.539妊娠黃體 血流分級(0/1/2/3)0/3/5/14★0/1/2/7★-0.933★ 血流指數(shù) PI1.01±0.21★0.97±0.22★0.445★0.569★ RI0.72±0.19★0.67±0.180.390★0.672★
★為兩組臨床妊娠6-7周測定黃體血流數(shù)據(jù)
PCOS是一種常見的育齡期婦科內(nèi)分泌疾病,根據(jù)美國國立衛(wèi)生院(National Institutes of Health,NIH)共識會議最新指南推薦,世界范圍內(nèi)PCOS的發(fā)病率為6%-10%,無排卵是其主要特征[6]。優(yōu)勢卵泡的選擇發(fā)生在青春期后,依賴每次月經(jīng)前FSH的升高,正常的優(yōu)勢選擇過程受到FSH窗口、局部正性選擇因子及負(fù)性選擇因子的調(diào)控和影響。PCOS患者的卵泡發(fā)育異常一方面表現(xiàn)為早期卵泡生長過多,但其生長受到抑制,大量小竇狀卵泡發(fā)育停滯甚至閉鎖,不發(fā)生優(yōu)勢卵泡的選擇。另一方面,多數(shù)PCOS患者表現(xiàn)為排卵前內(nèi)源性LH峰不能正常出現(xiàn),無法激發(fā)排卵過程,部分患者雖有優(yōu)勢卵泡發(fā)育,但易發(fā)生未破裂卵泡黃素化綜合征而不排卵。
目前未破裂卵泡黃素化綜合征發(fā)生的確切機(jī)制尚不明確,可能與內(nèi)分泌異常、卵巢周期調(diào)控或卵巢內(nèi)相關(guān)因子水平異常、圍排卵期的卵巢動脈血流動力學(xué)變化等因素有關(guān)[7]。未破裂卵泡黃素化綜合征患者可有正常月經(jīng)周期、雙相基礎(chǔ)體溫、宮頸黏液周期性變化等表現(xiàn),但因無排卵而影響患者受孕機(jī)會。因此,有生育要求的PCOS患者首要而關(guān)鍵的一步是在對癥治療的基礎(chǔ)上促排卵,正常月經(jīng)周期中LH 峰的出現(xiàn)是優(yōu)勢卵泡成熟后排卵的基礎(chǔ),PCOS患者在促排卵過程中需要注射hCG替代LH峰來誘導(dǎo)卵泡成熟并排卵。但臨床發(fā)現(xiàn)hCG的使用與OHSS的發(fā)生密切相關(guān),卵泡在生長發(fā)育過程中有一定的閾值,FSH需要達(dá)到此閾值后才可使卵泡生長,PCOS患者的閾值較正常婦女變化范圍大,故PCOS患者促排卵過程中一旦超過閾值,易出現(xiàn)多個卵泡同時發(fā)育而發(fā)生OHSS。此外,hCG不能產(chǎn)生類似于自然周期排卵前的FSH峰。研究發(fā)現(xiàn),排卵前FSH峰可能對于誘導(dǎo)黃體期卵巢顆粒細(xì)胞 LH 受體表達(dá)、卵母細(xì)胞核成熟以及卵丘細(xì)胞的擴(kuò)張有關(guān)[8],因此,可采用GnRHa代替hCG誘發(fā)排卵[9]。
1988 年 Itskovitz-Eldor 首次報道,在體外受精-胚胎移植(invitrofertilization and embryo transfer,IVF-ET)時以GnRHa代替 hCG 誘導(dǎo)卵泡成熟及排卵,獲得了成功。盡管早期的研究報道GnRHa誘導(dǎo)排卵與hCG相比不能獲得滿意的臨床妊娠率,但之后有研究者在黃體期進(jìn)行治療后發(fā)現(xiàn),GnRHa和hCG在贈卵周期和全胚冷凍后的凍融胚胎移植周期有相似的臨床妊娠率[9]。本研究對PCOS患者促排卵卵泡成熟后分別使用hCG和GnRHa藥物醋酸曲普瑞林誘導(dǎo)排卵,結(jié)果發(fā)現(xiàn)醋酸曲普瑞林組雖然誘導(dǎo)排卵日優(yōu)勢卵泡數(shù)目、排卵數(shù)顯著多于hCG組(P<0.05),但兩組排卵日、優(yōu)勢卵泡平均直徑比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),且排卵率、生化妊娠率、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),與Erb等[7]研究結(jié)果相似。此外,本研究比較hCG和醋酸曲普瑞林對促排卵中子宮內(nèi)膜影響后發(fā)現(xiàn),兩組排卵日子宮內(nèi)膜厚度及分型比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
研究報道,黃體血流與判斷妊娠結(jié)局有一定的參考價值,國內(nèi)有學(xué)者采用經(jīng)陰道三維能量多普勒超聲對早期宮內(nèi)妊娠者的黃體進(jìn)行檢測以判斷預(yù)后,結(jié)果發(fā)現(xiàn)正常早孕組黃體血供豐富,血管化指數(shù)最高[10]。研究顯示經(jīng)陰道超聲檢查妊娠黃體形態(tài)結(jié)構(gòu)及血流變化在評價早期妊娠中具有重要意義,輸卵管妊娠組黃體RI高于宮內(nèi)早孕組,說明黃體血供較低[10]。此外,王琦等[11]研究發(fā)現(xiàn),異位妊娠黃體血流信號低于宮內(nèi)妊娠黃體,異位妊娠黃體血管參數(shù)值低于宮內(nèi)妊娠黃體。本研究分析比較兩組有排卵患者在排卵后1 d、排卵后5-6 d、臨床妊娠6-7周黃體,結(jié)果發(fā)現(xiàn)血流指數(shù)PI和RI比較均無顯著性差異(P>0.05),提示hCG和醋酸曲普瑞林誘導(dǎo)排卵時黃體血流無差異。
綜上所述,由于PCOS患者促排卵治療特別是多個優(yōu)勢卵泡成熟后注射hCG者存在OHSS的風(fēng)險,因此,如何在解決此類患者促排卵治療的同時降低OHSS風(fēng)險尤為重要。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),醋酸曲普瑞林在PCOS患者促排卵中的誘導(dǎo)排卵效果與hCG相當(dāng),在PCOS用口服促排卵中優(yōu)勢卵泡數(shù)目較多時,可考慮用醋酸曲普瑞林,既可防止LUFS,也可預(yù)防OHSS。但本研究有一定的局限性,目前對于PCOS促排卵中口服CC/LE有多少優(yōu)勢卵泡時禁止使用hCG尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),且無相關(guān)文獻(xiàn)報道。此外,本研究的PCOS患者在基礎(chǔ)治療后使用低劑量CC/LE促排卵,尚無1例發(fā)生OHSS,故本結(jié)論需要進(jìn)一步大樣本前瞻性隨機(jī)對照研究。
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Effectsofhumanchorionicgonadotropinandtriptorelinacetateonovulationinductioninpatientswithpolycysticovariansyndrome
WANG Li, MAO Wenjun, Lü Shulan*
(DepartmentofObstetricsandGynecology,FirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,Xi’an710061,China;*Correspondingauthor,E-mail:shulanlu819@163.com)
ObjectiveTo compare the efficacy of human chorionic gonadotropin and triptorelin acetate for ovulation induction in patients with polycystic ovarian syndrome.MethodsThe clinical data of 109 cases of ovulation induction(122 cycles) diagnosed with PCOS were retrospectively analyzed. Patients were divided into human chorionic gonadotropin group(85 cycles) and triptorelin acetate group(37 cycles) according to ovulation induction method. The ovulation situation, corpus luteum blood flow after ovulation, and pregnancy rate were compared between the two groups.ResultsThe number of dominant follicle in triptorelin acetate group was significantly more than that in hCG group(P<0.05), and the follicular maturation day, average diameter of dominant follicle, endometrial thickness and pathological types showed no significant difference between the two groups(P>0.05).The average ovulation number in triptorelin acetate group was significantly increased compared with hCG group(P<0.05),but there was no significant difference in ovulation rate, biochemical pregnancy rate and clinical pregnancy rate between the two groups(P>0.05). Moreover, there was no significant difference in corpus luteum blood flow classification, pulsatility index(PI)and resistance index(RI) at 1 day and at 5-6 day after ovulation between the two groups(P>0.05). There were 22 cases of clinical pregnancy in hCG group and 10 cases in triptorelin acetate group. There was no significant difference in pregnant corpus luteum blood flow classification, PI and RI in patients with clinical pregnancy between the two groups(P>0.05).ConclusionThe effect of triptorelin acetate on ovulation induction in patients with PCOS is similar to that of hCG, and has no significant effect on corpus luteum blood flow. Triptorelin acetate should be used in patients with PCOS with more dominant follicle in order to avoid ovarian hyperstimulation syndrome.
triptorelin acetate; human chorionic gonadotropin; polycystic ovarian syndrome; ovulation induction
R711.5
A
1007-6611(2017)10-1061-05
10.13753/j.issn.1007-6611.2017.10.018
王麗,女,1981-11生,在讀博士,主治醫(yī)師,E-mail:wangli811125@163.com
2017-06-01