張薇，王曉兵，武云濤，姚璐，田國祥

新型口服抗凝藥治療高齡非瓣膜房顫患者獲益與風(fēng)險的對照研究

張薇1，王曉兵1，武云濤1，姚璐1，田國祥1

目的對新型口服抗凝藥（NOACs）達(dá)比加群與利伐沙班在高齡非瓣膜性房顫患者抗凝治療中的獲益與風(fēng)險進(jìn)行對照研究。方法納入55例高齡非瓣膜性房顫患者，隨機(jī)分為2組。其中達(dá)比加群酯組27例（達(dá)比加群酯110 mg 2/d口服）；利伐沙班組28例（利伐沙班10 mg 1/d口服）。檢測治療前、后凝血指標(biāo)及肝腎功能等變化，同時觀察患者治療12個月時心腦血管事件及藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果應(yīng)用達(dá)比加群酯及利伐沙班治療前后患者D-二聚體與治療前比較均有所下降，差異有顯著性。兩組在完成治療12個月時D-二聚體的組間比較差異不明顯（P＞0.05）。兩組治療前、后患者的血紅蛋白、B型腦鈉肽（BNP）、肝腎功能等指標(biāo)無顯著變化（P＞0.05）。所有患者應(yīng)用達(dá)比加群酯和利伐沙班治療前、后未發(fā)現(xiàn)對其心率、心律及心臟結(jié)構(gòu)、功能等方面的不利影響。兩組患者12個月時均未出現(xiàn)心腦血管事件及嚴(yán)重出血事件。結(jié)論兩種藥物在血栓栓塞事件、大出血事件及卒中事件發(fā)生率等方面均無差異，獲益與風(fēng)險相近。

達(dá)比加群酯；利伐沙班；非瓣膜性心房顫動

非瓣膜性心房纖顫（房顫）是臨床最為常見的心律失常之一，發(fā)病率隨年齡增長而增加[1,2]。房顫可嚴(yán)重影響心功能，可使其患者的病死率增加1倍。研究表明對房顫患者進(jìn)行抗凝治療可使卒中相對危險性降低64%，全因死亡率降低26%[3]，因此抗凝是房顫治療的核心。以華法林為代表的早期抗凝藥物由于治療窗口窄，起、失效時間長，易受食物、藥物影響等局限性和患者認(rèn)知不足，導(dǎo)致目前臨床抗凝現(xiàn)況堪憂。達(dá)比加群酯和利伐沙班是兩種新型的口服抗凝藥物，但目前缺乏在我國高齡老年患者中應(yīng)用的安全性方面的評價。本研究對近2年門診或住院隨診的55例高齡老年非瓣膜性房顫患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，評價應(yīng)用達(dá)比加群酯及利伐沙班抗凝治療的獲益和風(fēng)險，進(jìn)一步探討適合中國高齡老年非瓣膜性房顫患者的抗凝治療方案。

1 資料與方法

1.1 研究對象納入2013年11月～2015年10月于陸軍總醫(yī)院干四科住院或門診就診的老年非瓣膜性房顫患者55例，年齡80～90歲，平均年齡（83.97±2.93）歲，其中女性4例，男性51例。所有患者均符合WHO的非瓣膜性心房纖顫的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床上CHA2DS2-VASc評分≥2分，HAS-BLED評分2～4分，既往未進(jìn)行規(guī)范的抗凝治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性冠脈綜合征（ACS）及冠狀動脈介入術(shù)（PCI）后1年；半年內(nèi)為發(fā)生嚴(yán)重致殘性卒中；肝酶異常及肌酐清除率（CCr）≤30 ml/min；甲狀腺功能異常等。根據(jù)上述排除標(biāo)準(zhǔn)，共入選患者55例, 其中達(dá)比加群酯組27例，利伐沙班組28例，兩組患者一般資料比較，差異無顯著性，具有可比性（表1）。

1.2 治療

1.2.1 治療措施詳細(xì)詢問患者病史，行血尿便常規(guī)、肝腎功能、D-二聚體、血紅蛋白、B型腦鈉肽及心電圖、心臟彩色超聲等檢查。達(dá)比加群酯組給予口服達(dá)比加群酯110 mg 2/d；利伐沙班組給予利伐沙班10 mg 1/d。

1.2.2 觀察指標(biāo)入選患者除停用抗血小板藥物外，其余原治療藥物不變, 觀察用藥前及用藥后1、3、6、12月的D-二聚體、血紅蛋白、BNP、肝腎功能、心電圖、心臟超聲等指標(biāo)的變化。不良事件主要觀察患者隨訪期間有無出血事件（如大出血、胃腸道、顱內(nèi)出血及輕微出血等）、消化道癥狀、心肌梗死發(fā)生、腎臟損害、栓塞等情況的發(fā)生。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法以SPSS 17.0軟件進(jìn)行處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，治療前后比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后兩組指標(biāo)的變化應(yīng)用達(dá)比加群酯及利伐沙班治療前后，患者的D-二聚體與治療前比較均有所下降，差異有顯著性。兩組在治療后12月時，D-二聚體的組間比較差異不明顯，P＞0.05（表2）。兩組治療前后患者的血紅蛋白、BNP、肝腎功能等指標(biāo)無顯著變化，P＞0.05，（表2）。所有患者應(yīng)用達(dá)比加群酯和利伐沙班治療前后未發(fā)現(xiàn)對其心率、心律及心臟結(jié)構(gòu)、功能等方面產(chǎn)生不利影響。

2.2 藥物不良反應(yīng)應(yīng)用達(dá)比加群酯的不良反應(yīng)主要為不同程度的消化不良（7例），輕微頭痛（1例），皮下瘀斑（1例），便潛血陽性（2例）。利伐沙班組出現(xiàn)消化不良（5例），牙齦出血（1例），便潛血陽性（1例）。以上非嚴(yán)重出血事件程度均較輕，動態(tài)觀察后自行緩解，未調(diào)整藥物劑量。隨訪12月內(nèi)，患者均無大出血、胃腸道、顱內(nèi)出血、心肌梗死、肝腎損害、栓塞等不良事件的發(fā)生，兩組不良反應(yīng)方面無顯著差異。

表1 達(dá)比加群酯組與利伐沙班組的一般資料比較

表2 達(dá)比加群酯與利伐沙班治療后患者各項觀察指標(biāo)的對比（±s）

表2 達(dá)比加群酯與利伐沙班治療后患者各項觀察指標(biāo)的對比（±s）

項目 達(dá)比加群酯組（n=27）利伐沙班組（n=28）P值D-二聚體（mg/L） 0.16±0.07 0.14±0.07 0.513血紅蛋白（g/L） 150.0±5.44 150.0±5.44 0.513谷丙轉(zhuǎn)氨酶（U/L） 19.24±3.22 19.24±3.22 0.692谷草轉(zhuǎn)氨酶（U/L） 24.81±2.25 25.60±2.10 0.339肌酐清除率（ml/min） 47.26±3.51 43.34±3.42 0.760 B型腦鈉肽（ng/L） 77.19±6.29 75.89±7.99 0.811

3 討論

非瓣膜性心房顫動（NVAF）是高齡人群中的高發(fā)病，也是缺血性腦卒中發(fā)生的主要因素，在80歲以上人群中高達(dá)15%[4,5]，NVAF可使缺血性腦卒中風(fēng)險增加4～5倍[6]。目前為止抗凝治療仍是預(yù)防房顫患者發(fā)生腦卒中的最佳方法[7]。新型口服抗凝藥物達(dá)比加群酯是第一個被FDA批準(zhǔn)用于非瓣膜性房顫預(yù)防卒中的抗凝藥，為直接凝血酶a抑制劑，不依賴肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，是一種非肽類、強(qiáng)效、可逆的凝血酶抑制劑。利伐沙班是第一個獲得美國FDA批準(zhǔn)的Xa因子直接抑制劑，作用于形成凝血酶的內(nèi)外源通路交匯點的Xa因子，不需凝血酶Ⅲ加入，就能有效抗凝。Noseworthy等[8]對高齡非瓣膜性房顫患者進(jìn)行回顧性試驗研究顯示：與達(dá)比加群酯組相比，利伐沙班組大出血的風(fēng)險較高。張清瓊等[9]觀察高齡非瓣膜性房顫患者抗凝治療，結(jié)果顯示：出血事件發(fā)生率方面，利伐沙班組與達(dá)比加群酯組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

金鵬等[10]對中國石油天然氣集團(tuán)公司中心醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的79例高齡非瓣膜性房顫患者進(jìn)行分組研究，一組給予利伐沙班10 mg 1/d；另一組給予達(dá)比加群酯150 mg 2/d 口服。出血性疾病發(fā)病情況比較：治療6月利伐沙班組出現(xiàn)牙齦出血2例，而達(dá)比加群酯組出現(xiàn)便潛血3例，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究針對高齡非瓣膜性房顫患者抗凝治療觀察，達(dá)比加群酯與利伐沙班用量相對保守，達(dá)比加群酯組給予達(dá)比加群酯110 mg 2/d。利伐沙班組給予利伐沙班10 mg 1/d。觀察指標(biāo)包括D-二聚體、血紅蛋白、BNP、肝腎功能及心電圖、心臟超聲等指標(biāo)的變化。不良事件主要觀察所有患者隨訪期間有無出血事件、消化道癥狀、心肌梗死發(fā)生、腎臟損害、栓塞等情況的發(fā)生。研究顯示：①達(dá)比加群酯與利伐沙班均可調(diào)節(jié)D-二聚體，與治療前比較均有下降趨勢，差異有顯著性。②兩者對患者血紅蛋白、BNP、肝腎功能等指標(biāo)無明顯影響。③兩者對患者心率、心律及心臟結(jié)構(gòu)、功能等方面無不利影響。④在輕微副作用方面無明顯差異。⑤患者無大出血、胃腸道、顱內(nèi)出血事件、心肌梗死、肝腎損害、栓塞等不良事件發(fā)生。提示達(dá)比加群酯與利伐沙班在治療風(fēng)險方面并無顯著不同，而達(dá)比加群酯有一定經(jīng)濟(jì)效益優(yōu)勢。由于樣本量的關(guān)系，該結(jié)果并不能對高齡非瓣膜性房顫患者抗凝治療提出指導(dǎo)意見，可在臨床工作中作為參考，同時需不斷累積臨床觀察樣本量，以期通過大數(shù)據(jù)獲得更有價值的結(jié)論。

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本文編輯：孫竹

左心房纖維化程度與心房顫動患者M(jìn)ACCE風(fēng)險的關(guān)系

左心房（LA）纖維化的嚴(yán)重程度是心房顫動（AF）患者消融成功的重要預(yù)測因素，并且與卒中，高血壓和心力衰竭（HF）病史相關(guān)。然而，更嚴(yán)重的左心房纖維化是否可以獨立增加AF患者的主要不良心血管和腦血管事件（MACCE）的風(fēng)險尚不清楚。JACC雜志上，近期發(fā)表了一項最新相關(guān)研究，評估了AF患者左心房纖維化嚴(yán)重程度與MACCE發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系。

這是一項回顧性隊列研究，共計納入2007年1月～2015年6月，1228例進(jìn)行晚期釓增強(qiáng)（LGE）-心臟磁共振成像的AF患者，定量分析其纖維化的嚴(yán)重程度。研究者將患者按照猶他州的左心房LGE階段分層標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組，觀察卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA），心肌梗死，急性失代償性心力衰竭或心血管死亡的復(fù)合MACCE的發(fā)生。使用疾病風(fēng)險評分（DRS）分層來控制基線特征和風(fēng)險之間的組間差異。

隨訪期間發(fā)生62例卒中或TIAs，42例心肌梗死，156例心力衰竭事件，38例心血管死亡。在DRS分層分析中，復(fù)合MACCE結(jié)果，左心房LGE IV期患者高于I期患者，（HR=1.67；95%CI：1.01～2.76））。進(jìn)一步DRS分層后發(fā)現(xiàn)，MACCE結(jié)果與晚期LGE顯著相關(guān)的主要組成部分是卒中或TIAs（HR=3.94；95%CI：1.72～8.98）。

該項回顧性分析表明，更嚴(yán)重的左心房 LGE與MACCE風(fēng)險增加相關(guān)，且其主要是由卒中或TIA風(fēng)險增加所致。

（轉(zhuǎn)自《國際循環(huán)》）

A comparative study of the benefits and risks of new oral anticoagulants in elderly patients with nonvalvular atrial fibrillation

Zhang Wei*,Wang Xiaobing,Wu Yuntao,Yao Lu,Tian Guoxiang.
*Department of Fourth Cadres Ward, PLA Army General Hospital, Beijing 100700, China.

ObjectiveTo study the benefits and risks of new oral anticoagulants (NOACs), dabigatran, and rivoroxaban in anticoagulation therapy for elderly patients with nonvalvular atrial fibrillation.Methods55 elderly patients with nonvalvular atrial fibrillation were randomly divided into 2 groups. Among them, 27 patients were in the dabigatran group (dabigatran etexilate 110 mg 2/d orally); 68 patients were in the rivaroxaban group (rivaroxaban 10 mg 1/d orally). The changes of blood coagulation indexes and liver and kidney functions were measured before and after treatment, and the incidence of cardiovascular and cerebrovascular events and adverse drug reactions were observed at 12 months after treatment.ResultsThe D-dimer in patients treated with dabigatran and rivaroxaban showed a downward trend. There was no significant difference between two groups with respect to the D-dimer after 12 months of treatment (P＞0.05). The hemoglobin, liver and kidney function of the two groups did not change significantly before and after treatment (P＞0.05). All patients treated with dabigatran and rivoroxaban did not have any adverse effect on heart rate, heart rhythm, cardiac structure and function before and after treatment. No cardiovascular or cerebrovascular event or bleeding event was observed in two groups at 12 months.Conclusions The study showed no difference between the two drugs in thromboembolic events, the incidence of major bleeding events and the rate of stroke events; and the benefits and risks were similar.

Dabigatran; Rivoroxaban; Non-valvular atrial fibrillation

Zhang Wei,E-mail:m_wei292@126.com

R541.75 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】1674-4055(2017)09-1096-03

1100700 北京,陸軍總醫(yī)院干四科

張薇,E-mail:m_wei292@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.09.21