田發(fā)奎，季如春，楊庭顯

（青海大學(xué)附屬醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，青海 西寧 810001）

89SrC l2聯(lián)合99mTc-M D P治療轉(zhuǎn)移性骨癌臨床療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

田發(fā)奎，季如春，楊庭顯

（青海大學(xué)附屬醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，青海 西寧 810001）

目的 評(píng)價(jià)氯化鍶聯(lián)合99mTc-亞甲基二膦酸鹽（聯(lián)合組）治療我國(guó)轉(zhuǎn)移性骨癌臨床療效。方法 計(jì)算機(jī)檢索學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（1994～2016年）、中國(guó)萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（1999～2016年）、重慶維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（1989～2016年）及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（1994～2016年）數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于聯(lián)合組治療我國(guó)轉(zhuǎn)移性骨癌療效的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入16篇RCT，1 366例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)。Meta分析結(jié)果，聯(lián)合組治療轉(zhuǎn)移性骨癌的骨痛療效、控制骨轉(zhuǎn)移灶療效、生存質(zhì)量與單用氯化鍶（對(duì)照組）治療比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），聯(lián)合組優(yōu)于對(duì)照組。兩組不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 在常規(guī)對(duì)癥支持治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合組治療轉(zhuǎn)移性骨癌臨床療效確切，且優(yōu)于對(duì)照組。

轉(zhuǎn)移性骨癌；聯(lián)合治療；氯化鍶；99mTc-亞甲基二膦酸鹽；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

Abstract:Objective To evaluate the clinical effect of combination therapy with Strontium chloride and99mTc-methylene diphosphonate on metastatic bone cancer in China.Methods A comprehensive search was performed in CAJD,CNKI(1994-2016),WANFANG(1999-2016),VIP(1989-2016)and CB Mdisc(1994-2016)databases to collect the randomized controlled trials (RCTs)in which combined therapy with Strontium chloride and99mTc-methylene diphosphonate was applied to metastatic bone cancer in China.Meta-analysis was performed to analyze the RCTs.Results In the 16 RCTs which met the research standards,1,366 patients were analyzed.The meta-analysis results suggested that,compared with the Strontium chloride group,bone pain,bone metastasis control and life quality were improved significantly in the combination therapy group (P＜0.05);and the adverse reactions had no significant differences between the two groups (P＞0.05).Conclusions On the basis of symptomatic and supportive treatment,the effect of combined therapy of Strontium chloride and99mTc-methylene diphosphonate is positive for treatment of metastatic bone cancer,and better than that of simple Strontium chloride treatment.

Keywords:metastatic bone cancer;combined therapy;Strontium chloride;99mTc-methylene diphosphonate;systematic review

轉(zhuǎn)移性骨癌在惡性腫瘤患者中多見(jiàn)，有研究報(bào)道50%的原發(fā)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移到骨骼[1]。惡性腫瘤發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后通常引起頑固性骨痛、骨功能障礙，甚至引發(fā)病理骨折。這給患者帶來(lái)難以忍受的痛苦，嚴(yán)重影響生存質(zhì)量。臨床上常采用化療、放療及核素等治療多發(fā)轉(zhuǎn)移性骨癌所致的骨痛，但療效并不理想。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外有文獻(xiàn)報(bào)道，氯化鍶（strontium chloride，89SrCl2）及99mTc-亞甲基二膦酸鹽，（99mTc-methylene diphosphonate，99mTc-MDP），別名云克，治療轉(zhuǎn)移性骨癌取了可觀的療效，且較全身化療副作用小、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)相對(duì)較輕[2-3]。我國(guó)有學(xué)者采用89SrCl2聯(lián)合99mTc-MDP治療轉(zhuǎn)移性骨癌，報(bào)道其療效優(yōu)于89SrCl2治療，但這些研究樣本量較小，文獻(xiàn)質(zhì)量及研究水平不高，極大的影響研究結(jié)論的可靠性及準(zhǔn)確性，其結(jié)果難以得到業(yè)界的認(rèn)同。本研究擬通過(guò)用Meta分析的方法，總結(jié)了多篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）關(guān)于我國(guó)采用89SrCl2聯(lián)合99mTc-MDP治療轉(zhuǎn)移性骨癌的臨床療效，以期指導(dǎo)臨床應(yīng)用，讓更多患者受益。

1 資料與方法

1.1 檢索方法

計(jì)算機(jī)以“氯化鍶and亞甲基二膦酸鹽、骨癌”，“氯化鍶、云克、骨腫瘤”、“89SrCl2、99mTc-MDP and 骨癌”、“89SrCl2、99mTc-MDP、骨腫瘤”及“89SrCl2、云克及骨腫瘤”為檢索詞，檢索中國(guó)萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（1999～2016年）、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（1994～2016）、重慶維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（1989～2016年）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（1994～2016年）及學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫(kù)。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入文獻(xiàn)的特征 閱讀文獻(xiàn)全文，找出所有采用89SrCl2聯(lián)合99mTc-MDP治療轉(zhuǎn)移性骨癌RCT，共納入16篇文獻(xiàn)，1366例患者符合納入要求。16篇文獻(xiàn)均為RCT，文獻(xiàn)質(zhì)量等級(jí)為中等，16篇RCT都觀察骨痛療效，其中10篇RCT觀察控制骨轉(zhuǎn)移灶的療效，7篇RCT觀察藥物治療的不良反應(yīng)，5篇文獻(xiàn)對(duì)患者生存質(zhì)量做評(píng)價(jià)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①原發(fā)灶經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為惡性腫瘤的患者；②經(jīng)X線、發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描儀（emission computed tomography，ECT）、MRI或CT影像學(xué)證實(shí)為單發(fā)或多發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶；③預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。

1.2.3 干預(yù)措施89SrCl2聯(lián)合99mTc-MDP作為聯(lián)合組，采用常規(guī)對(duì)癥支持治療+89SrCl2聯(lián)合99mTc-MDP治療；單用89SrCl2作為對(duì)照組，采用常規(guī)對(duì)癥支持治療+89SrCl2治療。

1.3 療效指標(biāo)

骨痛療效，控制骨轉(zhuǎn)移灶的療效，不良反應(yīng)，生存質(zhì)量。

1.4 臨床療效的判斷標(biāo)準(zhǔn)

①骨痛療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ級(jí)（顯效）為骨痛完全消失；Ⅱ級(jí)（有效）為骨痛程度＞50%消失或者疼痛程度減輕；Ⅲ級(jí)（無(wú)效）為骨痛程度與治療前比較無(wú)改變或加劇。若RCT中將骨痛療效參照臨床診療指南核醫(yī)學(xué)分冊(cè)分為0～3級(jí)，研究中將1、2級(jí)歸類為Ⅱ級(jí)（有效）[4-5]；②骨轉(zhuǎn)移灶的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ級(jí)為骨顯像檢查證實(shí)所有轉(zhuǎn)移病灶完全消失或縮小；Ⅱ級(jí)骨轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目減少＞25%；Ⅲ級(jí)為骨轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目減少＜25%或病灶無(wú)變化或有新病灶的產(chǎn)生[4]；③根據(jù)患者的體重、食欲、睡眠及活動(dòng)等情況進(jìn)行Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分，總分為10～100分，與治療前Karnofsky比較，分?jǐn)?shù)增加≥10分為生活質(zhì)量提高，分?jǐn)?shù)減少≥10分為生活質(zhì)量降低，增減的分?jǐn)?shù)＜10分者為生活質(zhì)量穩(wěn)定；或根據(jù)《核醫(yī)學(xué)診斷和治療規(guī)范》分為5級(jí)：生活質(zhì)量提高為臨床情況提高≥Ⅱ級(jí)，改善為臨床情況提高Ⅰ級(jí)，穩(wěn)定為臨床情況穩(wěn)定，下降為臨床情況惡化。提高和改善為有效[4-6]；④根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的抗癌藥物急性與亞急性毒副反應(yīng)的表現(xiàn)及分度標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

嚴(yán)格按照《Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)》對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量等級(jí)評(píng)價(jià)：①隨機(jī)方法是否正確；②是否做到分配隱藏；③是否采用盲法；④報(bào)道脫落及退出的人數(shù)和原因；⑤是否采用意向治療分析；⑥基線可比性。文獻(xiàn)質(zhì)量分為：A～C，A級(jí)完全符合以上標(biāo)準(zhǔn)（偏倚較?。?；B級(jí)部分符合以上標(biāo)準(zhǔn)，（偏倚中等）；C級(jí)完全不符合以上標(biāo)準(zhǔn)（偏倚較大）[7]。

1.6 資料分析

采用Review Manager 5.1軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。通過(guò)χ2檢驗(yàn)分析各項(xiàng)RCT的異質(zhì)性。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P＜0.1，表明異質(zhì)性來(lái)源不清楚，則進(jìn)行描述性分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2＜50%，P＞0.1，表明納入各項(xiàng)研究具有同質(zhì)性，則選擇固定效應(yīng)模型分析；異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2≥50%，P＜0.1，表明納入各項(xiàng)研究具有異質(zhì)性，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析；對(duì)二分類資料計(jì)算比值比（odds ratio，OR）值，分析均計(jì)算95%可信區(qū)間（confidence interval，CI），以 α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)概況

首次檢索到文獻(xiàn)32篇，認(rèn)真閱讀全文，其中24篇文獻(xiàn)骨轉(zhuǎn)移瘤滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)，剔除其中3篇重復(fù)發(fā)表的RCT，6篇非RCT，最終納入16篇RCT。1篇RCT描述隨機(jī)方法，但未說(shuō)明是否采用隱藏，其余文獻(xiàn)均未報(bào)道隨機(jī)方法及是否隱藏；所有RCT均無(wú)退出（脫落）或失訪；16篇RCT文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)如下。見(jiàn)附表。

2.2 兩組骨痛療效比較

采用固定效應(yīng)模型分析（P=1.00，I2=0%），以α=0.05作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。聯(lián)合組共692例患者，采用89SrCl2聯(lián)合99mTc-MDP治療631例有效；對(duì)照組674例患者中，單用89SrCl2治療514例有效。兩組總效應(yīng)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[O=3.27（95%CI：2.37，4.52），Z=7.23，P=0.000]，89SrCl2聯(lián)合99mTc-MDP 治療組對(duì)轉(zhuǎn)移性骨癌的骨痛療效優(yōu)于單用89SrCl2治療。漏斗圖觀察到各項(xiàng)研究分布尚對(duì)稱，提示納入的16篇RCT偏倚較小，納入得當(dāng)。見(jiàn)圖1、2。

圖1 16項(xiàng)R CT試驗(yàn)比較的患者骨痛療效的森林圖

圖2 16項(xiàng)R CT試驗(yàn)比較的患者骨痛療效的漏斗圖

2.3 兩組骨轉(zhuǎn)移灶療效比較

采用固定效應(yīng)模型分析（P=0.78，I2=0%），取α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。聯(lián)合組共418例患者，采用89SrCl2聯(lián)合99mTc-MDP治療220例有效；對(duì)照組395例患者中，單用89SrCl2治療157例有效。兩組總效應(yīng)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[O=2.06（95%CI：1.49，2.84），Z=4.40，P=0.000]，89SrCl2聯(lián)合99mTc-MDP 在控制骨轉(zhuǎn)移灶的療效優(yōu)于單用89SrCl2治療。漏斗圖觀察到各項(xiàng)研究分布尚對(duì)稱，提示納入的10篇RCT偏倚較小，納入得當(dāng)。見(jiàn)圖3、4。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

采用固定效應(yīng)模型分析（P=0.67，I2=0%），取α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。森林圖結(jié)果顯示，聯(lián)合組共297例患者，采用89SrCl2聯(lián)合99mTc-MDP治療75例出不良反應(yīng)；對(duì)照組312例患者中，單用89SrCl292例出現(xiàn)不良反應(yīng)。兩組總效應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[O＾R=0.83 （95%CI：0.58，1.21），Z=0.97，P=0.330]，89SrCl2聯(lián)合99mTc-MDP治療轉(zhuǎn)移性骨癌發(fā)不良反應(yīng)與單用89SrCl2治療相當(dāng)。漏斗圖觀察到各項(xiàng)研究分布尚對(duì)稱，提示納入的7篇RCT偏倚較小，納入得當(dāng)。見(jiàn)圖5、6。

圖3 10項(xiàng)R CT試驗(yàn)比較的患者骨轉(zhuǎn)移灶療效的森林圖

圖4 10項(xiàng)R CT試驗(yàn)比較的患者骨轉(zhuǎn)移灶療效的漏斗圖

圖5 7項(xiàng)R CT試驗(yàn)比較的患者不良反應(yīng)的森林圖

2.5 兩組生存質(zhì)量比較

采用固定效應(yīng)模型分析（P=0.71，I2=0%），取α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。森林圖結(jié)果顯示，聯(lián)合組共226例患者，采用89SrCl2聯(lián)合99mTc-MDP治療167例患者生存質(zhì)量改善；對(duì)照組246例患者中，單用89SrCl2治療118例患者生存質(zhì)量改善。兩組總效應(yīng)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[O=3.11（95%CI：2.01，4.61），Z=5.66，P=0.000]，提示89SrCl2聯(lián)合99mTc-MDP治療轉(zhuǎn)移性骨癌患者生存質(zhì)量?jī)?yōu)于單用89SrCl2治療。漏斗圖觀察各項(xiàng)研究分布尚對(duì)稱，提示納入的5篇RCT偏倚較小，納入得當(dāng)。見(jiàn)圖7、8。

圖6 7項(xiàng)R CT試驗(yàn)比較的患者不良反應(yīng)的漏斗圖

圖7 5項(xiàng)R CT試驗(yàn)比較的患者生存質(zhì)量的森林圖

圖8 5項(xiàng)R CT試驗(yàn)比較的患者生存質(zhì)量的漏斗圖

3 討論

惡性腫瘤患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高，一旦腫瘤骨轉(zhuǎn)移，可引起劇烈而又頑固的骨痛，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。因此，減輕骨痛，控制腫瘤快速生長(zhǎng)及減少骨轉(zhuǎn)移是醫(yī)務(wù)人員治療骨轉(zhuǎn)移患者的主要任務(wù)。對(duì)于轉(zhuǎn)移性骨癌疼痛臨床上常用的姑息療法為放療。放療對(duì)局灶轉(zhuǎn)移性骨腫瘤，能起到較為滿意的鎮(zhèn)痛作用，但是對(duì)于多發(fā)性及廣泛轉(zhuǎn)移灶，放療對(duì)機(jī)體損傷大，療效不滿意。核素治療可以廣泛、持久地減輕骨痛、有效的控制骨轉(zhuǎn)移灶，從而提高患者的生存質(zhì)量[22]。

上個(gè)世紀(jì)70年代，有學(xué)者采用89SrCl2治療轉(zhuǎn)移性骨癌取得較為滿意的效果，其生物化學(xué)性質(zhì)類似于鈣，靜脈注射入血后很快聚集在成骨組織中，其骨腫瘤中的聚集量是正常骨的2～25倍[20-24]。89SrCl2是一種能發(fā)射純?chǔ)律渚€的放射性藥物，其發(fā)射的熊量和半衰期分別為1.46 MeV及50.6 d，在軟組織中大約穿透距離為2～4 mm。89SrCl2聚集所產(chǎn)生的β射線對(duì)腫瘤病灶集中照射，其能抑制緩激肽及前列腺素等物質(zhì)的產(chǎn)生，阻礙痛覺(jué)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，從而起到止痛效果，此外，β射線可殺傷腫瘤細(xì)胞，使轉(zhuǎn)移灶減小[24]。99mTc-MDP為二膦酸鹽，具有穩(wěn)定的P-C-P鍵，不易被膦酸酶催化分解，其能有效的抑制破骨細(xì)胞的活性，減少骨質(zhì)溶解，從而降低外周血鈣，增強(qiáng)骨質(zhì)的修復(fù)能力，起到非常好的止痛效果。此外，99mTc-MDP促進(jìn)骨代謝平衡，修復(fù)破骨，消除人體產(chǎn)生的自由基，抑制腫瘤原發(fā)及轉(zhuǎn)移灶的作用[25]。大量研究表明89SrCl2聯(lián)合99mTc-MDP治療轉(zhuǎn)移性骨癌有很好的協(xié)同作用，但本研究樣本量都較小，研究的質(zhì)量普遍較低，缺乏嚴(yán)格的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，結(jié)論尚不可靠[8-23]。本研究全面檢索我國(guó)采用89SrCl2聯(lián)合99mTc-MDP對(duì)轉(zhuǎn)移性骨癌臨床療效的RCT，用Meta分析的方法統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)89SrCl2聯(lián)合99mTc-MDP比單獨(dú)采用89SrCl2治療轉(zhuǎn)移性骨癌能緩解骨痛，控制骨轉(zhuǎn)移灶，極大地提高患者的生存質(zhì)量，且不良反應(yīng)與單用89SrCl2比較無(wú)差異。

本研究所納入的文獻(xiàn)，根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行嚴(yán)格的評(píng)價(jià)，所有納入文獻(xiàn)的質(zhì)量等級(jí)均為中等。由于藥物治療研究的特殊性，研究員較難采用意向治療分析，故納入的RCT發(fā)生偏倚的可能性不大，對(duì)臨床研究來(lái)說(shuō)，仍然可視其為較高質(zhì)量的文獻(xiàn)。但由于部分文獻(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)不完整，或研究員只做結(jié)果比較，但未給出具體的數(shù)據(jù)。此外，文獻(xiàn)中統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法的有限，及統(tǒng)計(jì)學(xué)效能以及可信度尚需更加嚴(yán)格的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。在不良反應(yīng)方面，18篇文獻(xiàn)中僅7篇文獻(xiàn)報(bào)道不良反應(yīng)并給出具體的數(shù)據(jù)，因此，不良反應(yīng)的觀察，尚需更嚴(yán)格的臨床多中心研究以確認(rèn)。總之，本研究雖然也存在不足之處，但結(jié)果提示89SrCl2聯(lián)合99mTc-MDP治療轉(zhuǎn)移性骨癌能提高骨痛療效，控制骨轉(zhuǎn)移灶，提高患者的生存質(zhì)量，且不良反應(yīng)并無(wú)增加，說(shuō)明其療效是安全可靠的。本研究系統(tǒng)的總結(jié)我國(guó)醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)用89SrCl2聯(lián)合99mTc-MDP治療轉(zhuǎn)移性骨癌的研究成果，可供國(guó)內(nèi)外同行參考與借鑒，讓更多患者受益。

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（李科 編輯）

Systematic review of clinical effect of Strontium chloride combined with99mTc-methylene diphosphonate on metastatic bone cancer in China

Fa-kui Tian,Ru-chun Ji,Ting-xian Yang
(Department of Nuclear Medicine,the Affiliated Hospital of Qinghai University,Xining,Qinghai 810001,China)

R738.3

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.23.022

1005-8982（2017）23-0106-06

2016-03-23