劉巖，張瀟，蘇杰

（1.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 唐山 063000；2.華北理工大學(xué)，河北 唐山 063210）

奈帕芬胺對角膜組織中前列腺素E2的作用研究*

劉巖1，張瀟2，蘇杰1

（1.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 唐山 063000；2.華北理工大學(xué)，河北 唐山 063210）

目的 通過復(fù)制兔眼前節(jié)缺血（ASI）模型，檢測模型角膜中前列腺素E2（PGE2）的表達(dá)，探討奈帕芬胺在角膜組織中對PGE2的抑制作用。方法 將54只已排除眼疾的健康雄性純種大耳白兔隨機(jī)分成對照組（18只兔，36只眼）和手術(shù)組（36只兔，72只眼）。手術(shù)組36只兔的左眼（36只眼）為缺血組，右眼（36只眼）為治療組。不同時間在裂隙燈顯微鏡下觀察各組角膜的變化，然后取角膜做病理學(xué)檢查和免疫組織化學(xué)檢查，觀察各時間PGE2在角膜中的表達(dá)。結(jié)果 缺血組各時間點(diǎn)PGE2表達(dá)增高（P＜0.05），治療組PGE2表達(dá)較缺血組下降（P＜0.05）。結(jié)論 在ASI的發(fā)病過程中，PGE2發(fā)揮重要作用，奈帕芬胺在角膜組織中可有效抑制PGE2。

奈帕芬胺；前列腺素E2；角膜；眼前節(jié)缺血

Abstract:Objective To set up a rabbit model of anterior segment ischemia (ASI)with the method of multi-rectus tenotomy,and to investigate the expression of PGE2 in cornea of the model and the effect of Nepafenac on corneal PGE2.Methods Fifty-four purebred health male Japanese White Rabbits without eye diseases were randomly divided into two groups.There were 18 rabbits(36 eyes)in the control group and 36 rabbits(72 eyes)in the operation group which were futher randomly divided into ischemic group(36 left eyes of the 36 rabbits)and treatment group(36 right eyes of the 36 rabbits).The changes of cornea were observed under slit-lamp in different periods in each group.Then the cornea tissue was taken for pathological and immunohistochemical examinations,the expression of PGE2 in cornea tissue was observed at different time.Results At each time point,the expression of PGE2 in the ischemic group increased (P＜0.05),the expression ofPGE2 in the treatmentgroup reduced compared to the ischemia group with statistical significance(P＜0.05).Conclusions PGE2 may play an important role during the onset of ASI.Nepafenac can effectively restrain PGE2 in the corneal tissue.

Keywords:Nepafenac;prostaglandin E2;cornea;anterior segment ischemia

眼前節(jié)缺血（anterior segment ischemia，ASI）是斜視矯正術(shù)和視網(wǎng)膜脫離術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥[1]。前列腺素 E2（prostaglandins E2，PGE2）可引起眼損傷（包括手術(shù)后的血管擴(kuò)張、血管的通透性增加、血-房水屏障瓦解及白細(xì)胞趨化等），還能導(dǎo)致炎癥、疼痛，增加眼內(nèi)壓及晶狀體性黃斑囊樣水腫的發(fā)生概率等[2]。

奈帕芬胺具有滲透力強(qiáng)、靶向作用強(qiáng)、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)[3]，近年來為國際眼科界的研究熱點(diǎn)。本實驗檢測兔眼前節(jié)缺血模型角膜中PGE2的表達(dá)，探討奈帕芬胺對其的抑制作用。

1 材料與方法

1.1 材料

排除眼疾的健康雄性純種大耳白兔54只（華北理工大學(xué)動物中心），體重（2.0±0.2）kg。飼養(yǎng)于華北理工大學(xué)動物中心動物房內(nèi)，溫度20～25℃，飼料購自華北理工大學(xué)動物中心，喂食4次/d，生長環(huán)境相同。

1.2 方法

實驗動物隨機(jī)分成對照組（18只兔，36只眼）和手術(shù)組（36只兔）。手術(shù)組再分為缺血組36只眼（左眼）和治療組36只眼（右眼）。對照組36只眼行球結(jié)膜360°剪開，未傷及肌肉和血管；手術(shù)組72只眼截斷4條直肌，燒灼閉塞渦靜脈后，將離斷的直肌后徙約5 mm，并固定縫合在淺層鞏膜上[3-4]，缺血組（左眼）結(jié)膜囊內(nèi)點(diǎn)滴平衡鹽溶液1滴/次，4次/d；治療組（右眼）結(jié)膜囊內(nèi)點(diǎn)滴0.1%奈帕芬胺混懸液1滴/次，4 次 /d。手術(shù)后 3 h、6 h、24 h、第 3 天、第 7 天及第14天摘取眼球，大量生理鹽水沖洗后固定；12 h后取角膜再固定24 h，做石蠟切片，行蘇木精-伊紅染色法（hematoxylin-eosin staining，HE）染色，免疫組織化學(xué)法檢測PGE2的表達(dá)。

1.3 免疫組織化學(xué)法

將包埋好的標(biāo)本做成與角膜虹膜睫狀體矢狀軸平行的切片，厚約2.5 μm，放置于預(yù)先用APES處理的載玻片上，60℃溫箱烤片過夜，二甲苯脫蠟，梯度酒精復(fù)水。新鮮配制3%雙氧水H2O2，室溫10min，以滅活內(nèi)源性酶，蒸餾水洗2 min/次，共3次。將切片置于0.01 mol/L枸椽酸鹽緩沖液（pH 6.0）中，微波爐120 W加溫12 min至溫度＞95℃，放置10 min后，240 W 加溫 4 min，自然冷卻，冷卻后 PBS（pH 7.2）洗滌1、2次。滴加正常山羊血清，室溫10 min，甩去多余液體，不洗。滴加抗PGE2抗體，37℃標(biāo)記2 h，PBS（pH 7.2）洗2 min/次，共3次。滴加生物素化山羊抗鼠 IgG，37℃孵育，20 min，PBS（pH 7.2）洗 2 min/次，共3次。滴加試劑辣根酶標(biāo)記鏈卵白素工作液，37℃孵育，20 min，PBS（pH 7.2）洗 5 min/次，共 4次。DAB顯色，顯微鏡下控制至顯色滿意后自來水終止顯色反應(yīng)，并充分水洗。蘇木素輕度復(fù)染，脫水，透明，封片，顯微鏡下觀察。

1.4 術(shù)后觀察及結(jié)果判定

1.4.1 術(shù)后角膜觀察 用裂隙燈顯微鏡觀察術(shù)后角膜改變，記錄每日觀察結(jié)果，并按角膜病變程度進(jìn)行評分，計分標(biāo)準(zhǔn)[4]：①角膜透明度：角膜清亮計0分；角膜輕度渾濁計1分；角膜渾濁加重，前房仍清晰可見計2分；角膜渾濁繼續(xù)加重，前房僅模糊可見計3分；角膜全水腫渾濁，前房看不到計4分；②角膜水腫程度：角膜無水腫計0分；角膜輕度基質(zhì)增厚計1分；角膜出現(xiàn)彌漫性基質(zhì)水腫計2分；角膜出現(xiàn)彌漫性基質(zhì)水腫并出現(xiàn)上皮Microcytic水腫計3分；角膜出現(xiàn)大皰性角膜病變計4分；③角膜新生血管：無角膜新生血管計0分；角膜周邊可見新生血管計1分；角膜新生血管未達(dá)瞳孔區(qū)計2分；新生血管達(dá)瞳孔區(qū)未完全覆蓋角膜計3分；全角膜均可見新生血管計4分?？偡?角膜透明度評分+角膜水腫程度評分+角膜新生血管評分。

1.4.2 定量分析免疫組織化學(xué)法結(jié)果 PGE2免疫組織化學(xué)法的陽性表達(dá)為細(xì)胞漿呈現(xiàn)黃色或棕黃色染色。顯微鏡下弱陽性表現(xiàn)為黃色或微弱的棕黃色，陽性表現(xiàn)為棕黃色，強(qiáng)陽性表現(xiàn)為棕褐色。本研究應(yīng)用半定量的積分法，在雙盲情況下每張切片隨機(jī)取2個400倍視野，依據(jù)染色強(qiáng)度評分：陰性計0分，弱陽性計1分，陽性計2分，強(qiáng)陽性計3分。陽性細(xì)胞比例則用1個視野內(nèi)的陽性染色細(xì)胞數(shù)占細(xì)胞總數(shù)的百分比來表示：1%～10%計1分，11%～50%計2分，51%～80%計3分，＜80%計4分。免疫組織化學(xué)法評分=染色強(qiáng)度×陽性細(xì)胞比例。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后角膜改變

裂隙燈顯微鏡下觀察，對照組角膜未見明顯改變。缺血組術(shù)后3 h角膜未見水腫；術(shù)后6 h開始出現(xiàn)輕度水腫渾濁但前房清晰可見；術(shù)后24 h水腫程度加重，基質(zhì)層輕度增厚，前房仍可見；術(shù)后第3天水腫程度明顯加重，出現(xiàn)彌漫性的基質(zhì)水腫，前房開始模糊但仍可見（見圖1）；術(shù)后第7天水腫嚴(yán)重，表現(xiàn)為角膜全部呈現(xiàn)白色渾濁，前房已觀察不到，Microcytic水腫大量出現(xiàn)，甚至出現(xiàn)皰性角膜變性5例，新生血管3例（見圖2）。術(shù)后第14天與第7天比較，水腫減輕，在裂隙燈下可觀察到前房，2例水腫完全消退，其余仍殘余基質(zhì)水腫，角膜大皰消失，6例可觀察到角膜緣出現(xiàn)新生血管。

與缺血組比較，治療組在3、6和24 h區(qū)別不明顯，術(shù)后第3天表現(xiàn)為角膜輕度渾濁，前房清晰可見；術(shù)后第7天角膜渾濁但前房模糊可見，未觀察到角膜大皰，可觀察到角膜緣的新生血管2例；術(shù)后第14天角膜恢復(fù)透明，前房均清晰可見。1例角膜緣可見新生血管。

2.2 缺血組與治療組角膜病變評分比較

缺血組與治療組術(shù)后 3 h、6 h、24 h、3 d、7 d 和14d的角膜評分比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果：①不同時間的角膜病變評分有差異（F=18.557，P=0.007）；②缺血組與治療組的角膜病變評分有差異（F=34.362，P=0.001），治療組比缺血組角膜評分低，相對角膜病變較輕；③缺血組與治療組的角膜病變評分變化趨勢有差異（F=14.372，P=0.000）。見表1和圖3。

圖1 缺血組第3天

2.3 病理結(jié)果

2.3.1 HE染色 對照組角膜上皮細(xì)胞呈立方形，排列整齊，基質(zhì)層纖維排列整齊（見圖4）。缺血組術(shù)后3 h角膜無明顯變化；術(shù)后6 h角膜上皮細(xì)胞仍排列整齊，未見水腫，但基質(zhì)層排列輕度疏松；術(shù)后24 h角膜上皮細(xì)胞排列出現(xiàn)紊亂，角膜緣基質(zhì)排列更加疏松；術(shù)后第3天出現(xiàn)角膜上皮細(xì)胞腫脹，基質(zhì)內(nèi)有炎癥細(xì)胞浸潤；術(shù)后第7天角膜內(nèi)皮細(xì)胞腫脹更加嚴(yán)重，部分脫落，基質(zhì)層炎癥細(xì)胞增多，以淋巴細(xì)胞為主，可見紅細(xì)胞游出，3例角膜緣出現(xiàn)細(xì)小的新生血管（見圖5）；術(shù)后第14天角膜緣淺層角膜存在大量的炎癥細(xì)胞，仍以淋巴細(xì)胞為主，可見紅細(xì)胞，6例角膜緣出現(xiàn)細(xì)小的新生血管。

2.3.2 病理改變 與缺血組比較，治療組各時間角膜的病理改變明顯減輕。治療組術(shù)后3、6和24 h角膜基本正常。術(shù)后第3天角膜上皮開始水腫，但細(xì)胞排列較規(guī)整。術(shù)后第7天角膜上皮細(xì)胞輕度水腫，可見少量炎癥細(xì)胞滲出，以淋巴細(xì)胞為主。1例角膜緣出現(xiàn)細(xì)小的新生血管（見圖6）。術(shù)后第14天角膜基本恢復(fù)正常，1例角膜緣出現(xiàn)細(xì)小的新生血管。

圖2 缺血組第7天

表1 兩組角膜病變評分比較 （n=36，分，±s）

表1 兩組角膜病變評分比較 （n=36，分，±s）

組別 3 h 6 h 24 h 3 d 7 d 14 d缺血組 0.33±0.52 1.72±0.52 2.67±0.51 4.60±0.55 8.40±0.82 3.67±1.04治療組 0.20±0.45 1.05±0.45 1.73±0.55 2.54±0.84 6.60±0.89 1.40±0.87

圖3 兩組角膜病變評分變化

圖4 對照組角膜 （HE×400）

圖5 缺血組第7天角膜 （HE×400）

2.4 PG E2的免疫組織化學(xué)法結(jié)果

對照組僅角膜基質(zhì)細(xì)胞可見PGE2弱陽性表達(dá)（見圖 7）。

缺血組術(shù)后3 h，在角膜基質(zhì)可見PGE2弱陽性表達(dá)，角膜上皮細(xì)胞層基底細(xì)胞處可見PGE2弱陽性表達(dá)；6和24 h角膜基質(zhì)PGE2表達(dá)增強(qiáng)，角膜上皮細(xì)胞層基底細(xì)胞處可見PGE2弱陽性表達(dá)，同時表層細(xì)胞出現(xiàn)弱陽性表達(dá)；第3天開始細(xì)胞PGE2表達(dá)升高；第7天上皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞中PGE2變現(xiàn)為強(qiáng)陽性表達(dá)，陽性細(xì)胞數(shù)增多，呈棕褐色強(qiáng)著色，陽性血管數(shù)增加（見圖8）；第14天PGE2的染色強(qiáng)度下降。

治療組在4條直肌離斷后，給予奈帕芬胺進(jìn)行干預(yù)，角膜PGE2表達(dá)強(qiáng)度變化趨勢與對照組相似，但治療組角膜PGE2表達(dá)明顯減弱（見圖9）。

2.5 3組角膜的PG E2免疫組織化學(xué)法評分比較

圖6 治療組第7天角膜 （HE×400）

圖7 對照組角膜PG E2的表達(dá) （HE×400）

缺血組、治療組與對照組術(shù)后 3 h、6 h、24 h、3 d、7 d和14 d的PGE2免疫組織化學(xué)法評分比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果：①不同時間的PGE2免疫組織化學(xué)法評分有差異（F=12.970，P=0.002）；②缺血組、治療組與對照組的PGE2免疫組織化學(xué)法評分有差異（F=17.572，P=0.000），缺血組、治療組PGE2免疫組織化學(xué)法評分較對照組高，治療組PGE2免疫組織化學(xué)法評分較缺血組低；③缺血組、治療組與對照組的角膜PGE2免疫組織化學(xué)法評分變化趨勢有差異（F=10.190，P=0.000）。見表2和圖10。

圖8 缺血組第7天角膜PG E2的表達(dá) （HE×400）

圖9 治療組第7天角膜PG E2的表達(dá) （HE×400）

圖10 3組角膜PG E2免疫組織化學(xué)法評分變化

表2 3組角膜PG E2免疫組織化學(xué)法評分比較 （n=36，分，±s）

表2 3組角膜PG E2免疫組織化學(xué)法評分比較 （n=36，分，±s）

組別 3 h 6 h 24 h 3 d 7 d 14 d對照組 2.47±0.52 3.28±0.69 3.85±0.56 4.59±0.83 5.21±0.74 3.07±0.87缺血組 10.96±0.58 16.23±0.89 28.96±1.07 49.27±1.52 72.79±1.84 36.39±1.55治療組 5.52±0.95 7.62±0.73 10.20±0.78 20.27±0.69 35.23±1.27 12.09±0.67

3 討論

眼前節(jié)缺血綜合征是潛在的致盲因素之一，可以表現(xiàn)為全身性疾病中眼部的損害，也可以表現(xiàn)為某些眼部疾病的直接反應(yīng)。當(dāng)其表現(xiàn)為眼部手術(shù)并發(fā)癥時，則更具有臨床意義[5]。本綜合征臨床表現(xiàn)為從角膜到眼內(nèi)各結(jié)構(gòu)的損害，這是眼部各個結(jié)構(gòu)出現(xiàn)非特異性組織水腫，繼而出現(xiàn)滲出甚至出血等改變的結(jié)果。

目前，國內(nèi)外對于眼前節(jié)缺血的發(fā)生機(jī)制，仍未明確，大部分人推測該病發(fā)生、發(fā)展的過程為低灌注壓引起組織缺氧，繼而導(dǎo)致細(xì)胞壞死，再引發(fā)眼內(nèi)的炎癥反應(yīng)。本實驗在裂隙燈顯微鏡下觀察角膜，對照組除結(jié)膜充血、水腫外，未發(fā)現(xiàn)角膜水腫渾濁；而缺血組和治療組發(fā)生明顯角膜水腫且角膜病變評分高于對照組。推測眼前節(jié)缺血后出現(xiàn)以上病理變化的原因是眼的血-房水屏障被破壞。該屏障為上皮型屏障，主要位于眼內(nèi)睫狀體的上皮細(xì)胞。一旦該屏障被破壞，即引起毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間的連接被打開，內(nèi)皮細(xì)胞間縫隙加大，從而導(dǎo)致血管腔內(nèi)的大分子滲漏出來，使房水的成分受到明顯影響，繼而導(dǎo)致角膜出現(xiàn)水腫等病變。

在對角膜PGE2表達(dá)強(qiáng)度進(jìn)行組間同一時間及組內(nèi)不同時間分析時發(fā)現(xiàn)，缺血組和治療組表現(xiàn)為各相鄰時間有差異，PGE2的表達(dá)從術(shù)后3 h即開始升高，到術(shù)后第7天達(dá)峰值，術(shù)后第14天又較前下降。由此推測由于眼前節(jié)組織血液供應(yīng)障礙，組織內(nèi)低灌注引起缺血缺氧，PGE2表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致眼內(nèi)炎癥。據(jù)此提示PGE2在眼前節(jié)缺血的發(fā)病中發(fā)揮作用，尋找能有效抑制PGE2的藥物可能成為治療眼前節(jié)缺血的方法之一。

奈帕芬胺是眼科新研發(fā)的非甾體類解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥。奈帕芬胺不僅滲透力、靶向作用較傳統(tǒng)非甾體類解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥強(qiáng)，而且毒副作用較其明顯減小[6]，近年來已經(jīng)成為國際眼科用藥的研究熱點(diǎn)，主要用于白內(nèi)障術(shù)后疼痛和炎癥的治療。奈帕芬胺極性較小，離子影響相關(guān)的角膜上皮吸收減少[3]，增加期對特定組織的滲透性[10-12]。實驗表明，期能夠比溴芬酸和酮咯酸更迅速地滲透過兔離體角膜組織[10，12]，并分散到房水、虹膜、睫狀體、視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜中[1]。而奈帕芬胺在角膜內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化是可以忽略不計的[12]，這使其在角膜的毒性最小。奈帕芬胺是僅有的能生物轉(zhuǎn)化為氨芬酸的物質(zhì)。氨芬酸是一種芳基乙酸衍生物，通過抑制前列腺素H合成酶（環(huán)氧化酶-2），阻斷前列腺素的合成，來發(fā)揮抗炎止痛的作用。體外對奈帕芬胺、氨芬酸、吡鉻酸及溴芬酸的藥效學(xué)研究顯示，氨芬酸對環(huán)氧化酶-2的抑制活性最強(qiáng)[7]。而奈帕芬胺可通過抑制環(huán)氧化酶-2，抑制血管內(nèi)皮生長因子，從而抑制新生血管生成[13]。應(yīng)用于糖尿病視網(wǎng)膜病變的奈帕芬胺滴眼液正在愛爾康公司進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗[14]。目前其在眼前節(jié)缺血治療方面尚無報道。本實驗在兔眼球結(jié)膜囊內(nèi)點(diǎn)滴0.1%奈帕芬胺混懸液進(jìn)行治療。在觀察結(jié)果時發(fā)現(xiàn)，當(dāng)對照組、缺血組及治療組在各時間進(jìn)行比較時，缺血組、治療組的角膜病變評分和角膜PGE2免疫組織化學(xué)法評分高于對照組，而治療組角膜病變評分和PGE2免疫組織化學(xué)法評分低于缺血組。結(jié)果證實，在眼前節(jié)缺血的發(fā)病過程中，通過結(jié)膜囊內(nèi)點(diǎn)滴奈帕芬胺即可明顯抑制角膜組織中PGE2的含量，改善角膜水腫癥狀，抑制角膜新生血管。說明奈帕芬胺可有效穿透角膜，抑制PGE2的作用，及時控制炎癥反應(yīng)，抑制角膜新生血管，取得滿意的效果。

有研究表明，局部應(yīng)用奈帕芬胺15 min即可起效，且作用持續(xù)≥8 h[7]。本實驗結(jié)果證實，治療組術(shù)后3 h奈帕芬胺即開始顯效，3 d作用顯著，7 d效果達(dá)高峰，14 d治療仍有效。奈帕芬胺抑制PGE2的作用機(jī)制為其可以在眼內(nèi)水解酶的作用下轉(zhuǎn)換成更具有活性的氨芬酸[8]。氨芬酸是一種芳基乙酸衍生物，通過抑制前列腺素H合成酶來阻斷前列腺素的合成，以發(fā)揮抗炎止痛的作用。

總之，結(jié)膜囊內(nèi)點(diǎn)滴奈帕芬胺治療對保護(hù)眼前節(jié)缺血時角膜組織的形態(tài)和功能起到重要的作用。

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（童穎丹 編輯）

Effect of Nepafenac on prostaglandin E2 in corneal tissue*

Yan Liu1,Xiao Zhang2,Jie Su1
(1.The Affiliated Hospital,North China University of Science and Technology,Tangshan,Hebei 063000,China;2.North China University of Science and Technology,Tangshan,Hebei 063210,China)

R772.2

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.23.002

1005-8982（2017）23-0007-06

2016-12-01

河北省衛(wèi)計委課題（No：20170198）；河北省唐山市科技局課題（No：13130292z）；華北理工大學(xué)教改課題（No：z1516-07）