杜 娜 ，朱大艷，劉升云

1.開(kāi)封市中心醫(yī)院 腎病風(fēng)濕免疫科，河南 開(kāi)封 475000；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 鄭州 450052

應(yīng)用不同劑量甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎對(duì)血漿同型半胱氨酸濃度影響的臨床觀察

杜 娜1，朱大艷1，劉升云2

1.開(kāi)封市中心醫(yī)院 腎病風(fēng)濕免疫科，河南 開(kāi)封 475000；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 鄭州 450052

〔目的〕 旨在觀察應(yīng)用不同劑量甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，檢測(cè)血漿同型半胱氨酸濃度的改變，以了解對(duì)心血管疾病發(fā)生率的影響。〔方法〕選擇63例2015年11月-2016年5月在我院門(mén)診和住院的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，隨機(jī)分為兩組，第一組32例，治療為口服甲氨蝶呤片(15 mg/周)及應(yīng)用甲氨蝶呤后第24小時(shí)口服葉酸片(5 mg/周)，第二組31例，治療為皮下注射甲氨蝶呤針(25 mg/周)及應(yīng)用甲氨蝶呤后第24小時(shí)口服葉酸片(5 mg/周)，兩組治療同時(shí)聯(lián)用糖皮質(zhì)激素(5 mg，2次/d)口服，一月后減量為(5 mg, 1次/d)，兩月后停用糖皮質(zhì)激素。兩組患者分別在治療前、初始應(yīng)用甲氨蝶呤后第24 h、初始應(yīng)用甲氨蝶呤后第48 h、治療3個(gè)月、治療半年時(shí)各采血1次，應(yīng)用HCY方法學(xué)循環(huán)酶法檢測(cè)血漿同型半胱氨酸濃度?！步Y(jié)果〕兩組患者血漿同型半胱氨酸濃度在應(yīng)用甲氨蝶呤治療后第24 h出現(xiàn)短暫的升高，在應(yīng)用甲氨蝶呤后第48小時(shí)大部分回到血漿同型半胱氨酸濃度的基線水平，兩組患者應(yīng)用不同劑量甲氨蝶呤聯(lián)合葉酸治療過(guò)程中血漿同型半胱氨酸濃度升高的差值沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?！步Y(jié)論〕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者在接受甲氨蝶呤聯(lián)合葉酸治療中，血漿同型半胱氨酸的濃度并不因?yàn)榧装钡实膭┝吭黾佣@著升高，從而導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生率增加。

甲氨蝶呤；葉酸；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；半胱氨酸

Abstract: 〔Objective〕This study was designed to investigate the application of different doses of methotrexate in the treatment of patients with rheumatoid arthritis, detection of plasma homocysteine concentration change, in order to understand the effects on the incidence of cardiovascular disease.〔Methods〕63 cases in 2013 November -2014 year in May in our hospital out-patient and hospitalization of patients with rheumatoid arthritis, were randomly divided into two groups, the first group of 32 cases, the treatment for oral Methotrexate Tablets (15 mg/w) and the application of methotrexate twenty-fourth hours after oral administration of Folic Acid Tablets (5 mg/w), the second group 31 cases, subcutaneous injection of methotrexate treatment needle (25 mg/w) and the application of methotrexate twenty-fourth hours after oral administration of Folic Acid Tablets (5 mg/w), two groups of treatment combined with Glucocorticoid (5 mg bid) orally, in January after the reduction of (5 mg QD), two months after discontinuation of corticosteroids. Two groups of patients were twenty-fourth before treatment, the initial application of methotrexate after hours, forty-eighth hours after the initial application of methotrexate, treatment for 3 months, the first half of the blood 1 times during treatment, enzymatic cycling method using HCY method for detection of plasma homocysteine concentration. 〔Results〕 the concentration of homocysteine in plasma in two groups of patients treated by methotrexate twenty-fourth hours after the transient rise, most in forty-eighth hours after the application of methotrexate returned to baseline levels of plasma homocysteine concentration, the difference of two groups of patients with different doses of methotrexate combined with folic acid during the treatment of plasma homocysteine concentration elevated not statistically significance. 〔Conclusion〕in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate combined with folic acid treatment, the plasma concentration of homocysteine is not because the dose of methotrexate increased significantly, leading to the incidence of cardiovascular events increased.

Keywords: Methotrexate; rheumatoid arthritis; folic acid; cysteine

甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)在風(fēng)濕病特別是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)的現(xiàn)代治療中占有舉足輕重的地位，20世紀(jì)80年代初期，成為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的改善病情藥物(disease-modifying antirheumatic drug，DMARD)，也用于其他許多風(fēng)濕性疾病。RA患者比普通人群的心血管疾病發(fā)生率更高[1]，高同型半胱氨酸血癥現(xiàn)在被認(rèn)為是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]，甲氨蝶呤在發(fā)揮藥物效應(yīng)的代謝途徑中影響了血漿同型半胱氨酸的濃度，這可能導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生率增加。然而，接受甲氨蝶呤治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者是否增加心血管疾病發(fā)生率的研究并沒(méi)有結(jié)論。我們實(shí)驗(yàn)?zāi)康闹荚谟^察應(yīng)用不同劑量甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，檢測(cè)血漿同型半胱氨酸濃度的改變，以了解不同劑量甲氨蝶呤治療對(duì)心血管疾病發(fā)生率的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年11月-2016年5月在我院門(mén)診和住院的63例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，男4例，女59例，年齡48～70歲，平均60.27歲：病程8個(gè)月～10 a，平均59.67個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合2009年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)[3]，簽署知情同意書(shū)。血肌酐、尿素氮、血谷丙轉(zhuǎn)氨酶及血谷草轉(zhuǎn)氨酶檢測(cè)值均在正常范圍。排除標(biāo)準(zhǔn)：血葉酸及血維生素B12檢測(cè)值低于正常范圍；兩周內(nèi)應(yīng)用過(guò)糖皮質(zhì)激素及改善病情的抗風(fēng)濕藥物治療。

1.2 方法

1.2.1 分組干預(yù) 隨機(jī)將63例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者分為2組，第一組(32例)治療為口服甲氨蝶呤片(上海信誼藥廠有限公司，生產(chǎn)批號(hào)036131010)(15 mg/周)及應(yīng)用甲氨蝶呤后第24小時(shí)口服葉酸片(天津亞寶藥業(yè)科技有限公司，生產(chǎn)批號(hào)1312023)(5 mg/周)，第二組(31例)治療為皮下注射甲氨蝶呤針(上海華聯(lián)制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20121014,5 mg/支)(25 mg/周)及應(yīng)用甲氨蝶呤后第24 h口服葉酸片(5 mg/周)[4]，兩組治療同時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(浙江仙琚制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)140288)(5 mg,2次/d)口服，一月后減量為(5 mg,1次/d)，兩月后停用糖皮質(zhì)激素。

1.2.2 指標(biāo)測(cè)定 兩組患者分別在治療前、初始應(yīng)用甲氨蝶呤后第24 h、初始應(yīng)用甲氨蝶呤后第48 h、治療3個(gè)月、治療半年時(shí)各采血1次。應(yīng)用HCY方法學(xué)循環(huán)酶法(儀器型號(hào)COBAS C702，波音特生物科技有限公司)檢測(cè)血漿同型半胱氨酸濃度。

1.2.3 主要觀察指標(biāo)

1.2.3.1 每組患者分別在治療前、初始應(yīng)用甲氨蝶呤后第24 h、初始應(yīng)用甲氨蝶呤后第48 h、治療3個(gè)月、治療半年時(shí)血漿同型半胱氨酸濃度測(cè)定值的比較。

1.2.3.2 兩組間患者在治療前、初始應(yīng)用甲氨蝶呤后第24 h、初始應(yīng)用甲氨蝶呤后第48 h、治療3個(gè)月、治療半年時(shí)血漿同型半胱氨酸濃度測(cè)定值的比較。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 統(tǒng)計(jì)學(xué)采用spss17.0統(tǒng)計(jì)軟件數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料中采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

我們從2015年11月至2016年5月，按入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，共有63例患者入選。研究過(guò)程中因出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)較重而中止治療2例，因監(jiān)測(cè)血谷丙轉(zhuǎn)氨酶及血谷草轉(zhuǎn)氨酶檢測(cè)值高于正常范圍中止治療1例，共脫落3例。最后完成研究的患者共60例。第一組男3例，女29例，年齡平均59.75歲；病程平均4.71年；第二組男1例，女30例; 年齡平均60.80歲; 病程平均5.22 a；兩組在性別、年齡、病程等方面比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

兩組患者分別在治療前、初始應(yīng)用甲氨蝶呤后第24 h、初始應(yīng)用甲氨蝶呤后第48 h、治療3個(gè)月、治療半年時(shí)血漿同型半胱氨酸濃度測(cè)定值的比較。兩組患者在應(yīng)用甲氨蝶呤治療后第24 h出現(xiàn)短暫的升高，在應(yīng)用甲氨蝶呤后第48 h大部分回到血漿同型半胱氨酸濃度的基線水平。

第一組患者在治療前、初始應(yīng)用甲氨蝶呤后第24 h、初始應(yīng)用甲氨蝶呤后第48 h、治療3個(gè)月、治療半年時(shí)血漿同型半胱氨酸濃度測(cè)定值資料。用藥24 h、48 h、3個(gè)月、半年后血漿同型半胱氨酸濃度測(cè)定值與治療前相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表1 兩組患者的基線資料比較

表2 第一組患者治療前后血漿同型半胱氨酸比較

第二組患者在治療前、初始應(yīng)用甲氨蝶呤后第24 h、初始應(yīng)用甲氨蝶呤后第48 h、治療3個(gè)月、治療半年時(shí)血漿同型半胱氨酸濃度測(cè)定值資料。用藥24 h、48 h、3個(gè)月、半年后血漿同型半胱氨酸濃度測(cè)定值與治療前相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 第二組患者治療前后血漿同型半胱氨酸比較

兩組間患者分別在治療前、初始應(yīng)用甲氨蝶呤后第24 h、初始應(yīng)用甲氨蝶呤后第48 h、治療3個(gè)月、治療半年時(shí)血漿同型半胱氨酸濃度測(cè)定值的比較。兩組患者血漿同型半胱氨酸濃度升高的差值沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表4。

表4 兩組組患者治療前后血漿同型半胱氨酸的比較

3 討論

我們觀察了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者應(yīng)用不同劑量甲氨蝶呤治療對(duì)血漿同型半胱氨酸濃度的影響。

2013年10月歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(the European League Against Rheumatism ,EULAR)制定了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎應(yīng)用合成的DMARDs和生物的DMARDs治療推薦更新[5]，14條治療推薦中指出，甲氨蝶呤是用于活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者初始治療階段的一部分，甲氨蝶呤作為單藥治療和聯(lián)合治療(包括與糖皮質(zhì)激素、其他合成的DMARDs及生物的DMARDs)都是非常有效的藥物，因此繼續(xù)擔(dān)任在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中作為“錨”藥物的作用地位[6]，按照美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(the American College of Rheumatology，ACR)制定的緩解標(biāo)準(zhǔn)，未接受過(guò)DMARDs藥物治療的早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，大約25%-50%在應(yīng)用甲氨蝶呤單藥治療或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療后6-12個(gè)月，達(dá)到低疾病活動(dòng)度或者達(dá)到70%的緩解率[7-9]，其中重要的方面包括：甲氨蝶呤劑量的合理性，合理地應(yīng)用葉酸，及認(rèn)識(shí)到甲氨蝶呤的最大療效發(fā)揮是在應(yīng)用藥物4-6個(gè)月后獲得[8-10]：其中，甲氨蝶呤應(yīng)用的理想的劑量(每周25-30mg聯(lián)合葉酸制劑)至少維持8周才可以達(dá)到最后的治療成功[11]。

MTX的抗炎和抗增值作用可通過(guò)其對(duì)轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)的抑制。MTX能夠抑制二氫葉酸還原酶，導(dǎo)致四氫葉酸耗竭。四氫葉酸參與同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸的多個(gè)化學(xué)反應(yīng)，在其中作為一種近端甲基供體。甲硫氨酸又轉(zhuǎn)化為S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine,SAM),后者能為RNA、DNA、氨基酸、蛋白、磷脂類甲基化和多胺精脒、精胺的合成提供甲基。SAM去甲基后轉(zhuǎn)化為S-腺苷同型半胱氨酸(S-adenosylhomocysteine,SAH)，而SAH又再次分解為腺苷和同型半胱氨酸。因此，上述甲基化產(chǎn)物直接依賴于SAM,間接依賴于二氫葉酸轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，它們是細(xì)胞生存和實(shí)現(xiàn)功能所必須的[12]。

我們觀察了60例RA患者應(yīng)用MTX治療的血漿同型半胱氨酸濃度，結(jié)果表明，兩組患者血漿同型半胱氨酸濃度在應(yīng)用甲氨蝶呤治療后第24小時(shí)出現(xiàn)短暫的升高，在應(yīng)用甲氨蝶呤后第48小時(shí)大部分回到血漿同型半胱氨酸濃度的基線水平，研究的結(jié)果和M Hoekstra的研究[13]結(jié)果相符，兩組患者應(yīng)用不同劑量MTX聯(lián)合葉酸治療過(guò)程中血漿同型半胱氨酸濃度升高的差值沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，我們認(rèn)為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者在接受甲氨蝶呤聯(lián)合葉酸治療中，血漿同型半胱氨酸的濃度并不因?yàn)榧装钡实膭┝吭黾佣@著升高，從而導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生率增加。然而因我們的樣本量有限，及應(yīng)用甲氨蝶呤(25 mg/w)皮下注射時(shí)間尚短，需要有更多的實(shí)驗(yàn)來(lái)指導(dǎo)我們?cè)陬愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中如何更加合理的應(yīng)用甲氨蝶呤，及尋找更多的臨床檢測(cè)手段來(lái)指導(dǎo)我們合理用藥。

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[責(zé)任編輯李武營(yíng)]

Clinicalobservationoneffectofapplicationofdifferentdosesofm-ethotrexateforthetreatmentofrheumatoidarthritisonplasmaho-mocysteineconcentration

Du Na1， Zhu Dayan1， Liu Shengyun

1.nephropathy Department of Rheumatology Central Hospital of Kaifeng， Henan Kaifeng 475000, China；2.the Affiliated Hospital Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, China

R593.2

A

1672-7606(2017)03-0197-04

2017-03-17

杜娜(1975-)，女，河南開(kāi)封人，主治醫(yī)師，研究方向：風(fēng)濕類風(fēng)濕疾病。