李 平，卜書紅，周 佳，姚慧娟，劉昕竹（上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院藥學部，上海 200092）

·藥師與藥學服務·

β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物臨床交叉過敏反應的發(fā)生機制及美國相關處理流程介紹

李 平＊，卜書紅#，周 佳，姚慧娟，劉昕竹（上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院藥學部，上海 200092）

目的：了解β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物在臨床使用中發(fā)生交叉過敏反應的機制，為臨床合理用藥提供參考。方法：結(jié)合筆者在美國伊利諾伊大學芝加哥分校（UIC）附屬醫(yī)院進修期間的學習心得，同時根據(jù)美國拉什大學醫(yī)學中心對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏史者的安全用藥管理經(jīng)驗，總結(jié)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物發(fā)生交叉過敏反應的機制，并介紹美國UIC附屬醫(yī)院對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏患者的處理流程。結(jié)果：β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物發(fā)生交叉過敏反應的主要原因是由于藥物之間存在相同或相似的側(cè)鏈，人體內(nèi)免疫球蛋白E通過識別這些側(cè)鏈而產(chǎn)生交叉過敏反應。美國UIC附屬醫(yī)院對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏患者的處理流程，包括對患者是否有β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物使用指征進行評估，根據(jù)評估結(jié)果進行規(guī)范的青霉素皮試，并采用謹慎漸進式流程用藥和快速誘導藥物耐受流程進行抗感染治療。結(jié)論：美國UIC附屬醫(yī)院對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物交叉過敏反應患者的處理方法，可為國內(nèi)臨床藥師處理可疑β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏史者，尤其是針對孕婦、兒童等特殊人群提供新的思路。

β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物；頭孢菌素；青霉素；過敏史；交叉過敏

近年來，隨著臨床藥學工作的深入開展以及《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015年版）》的頒布實施，我國醫(yī)療機構的抗菌藥物合理使用率明顯提高。但在臨床實踐中，對使用范圍極廣的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物中的青霉素類、頭孢菌素類藥物過敏反應指征的管理仍舊沿用的是以前的規(guī)定：對青霉素G或青霉素類藥物過敏者，禁用；對任何一種頭孢菌素類抗菌藥物有過敏史及有青霉素過敏性休克史者，禁用（國衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2015〕43號文件）。由于擔心發(fā)生交叉過敏反應帶來的風險，大部分醫(yī)務人員會直接選用氟喹諾酮類或碳青霉烯類抗菌藥物。然而筆者認為，這種過度謹慎的選藥策略有待商榷。

筆者于2015年到美國伊利諾伊大學芝加哥分校（University of Iuinois at Chicago，UIC）附屬醫(yī)院進修學習。在學習過程中發(fā)現(xiàn)，該院電子病歷系統(tǒng)中對患者的過敏史有一個較為詳細的記錄，不僅記錄可疑的過敏藥物、食物，還對過敏的類型和程度進行了記錄?；颊叩倪^敏史一般按如下格式記錄：青霉素（皮疹，嚴重）、慶大霉素（頭暈、耳鳴）、阿司匹林（氣促，輕微）等。這種詳細的過敏史記錄，有助于醫(yī)務人員在后續(xù)治療過程中對過敏類型進行判斷，因為有些患者口頭主訴的過敏并非真正的藥物特異質(zhì)過敏反應，不少患者將一些特有的藥品不良反應（ADR），甚至治療中不愉快的經(jīng)歷也當作過敏史匯報。作為醫(yī)務人員，要對患者匯報的藥物過敏史加以鑒別后才能有針對性地選擇藥物治療方案。以β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物為例，如果過敏史記錄頭孢吡肟（煩躁，中度）則不能判斷為特異質(zhì)過敏反應，只能作為藥品相關的神經(jīng)系統(tǒng)ADR處理。為了進一步了解類似患者今后能否使用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，筆者結(jié)合學習心得，并根據(jù)與UIC附屬醫(yī)院相鄰的美國拉什大學醫(yī)學中心（Rush University Medical Center，RUMC）對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏史者的安全用藥管理經(jīng)驗，總結(jié)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物發(fā)生交叉過敏反應的機制，為臨床合理用藥提供參考。

1 β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物發(fā)生交叉過敏反應概述

β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物發(fā)生交叉過敏反應，指的是對于某一種β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏的患者，由于其體內(nèi)免疫球蛋白（Ig）E可識別特定的β-內(nèi)酰胺結(jié)構或相同/相似的側(cè)鏈結(jié)構，從而增加對其他β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏的可能性[1]。在美國，約有10%的患者對青霉素類藥物過敏，但其中約80%～90%并未進行IgE特異性青霉素皮膚敏感試驗（以下簡稱“皮試”）[2]。這些患者出現(xiàn)的藥物過敏反應，很多僅僅是由于ADR或疾病本身的特性（如病毒疹）造成的。如果某患者在某次青霉素皮試結(jié)果呈陽性之后不再接觸該類藥物，那么其今后發(fā)生陽性反應的概率則是以每年10%的速度下降的；如果在10年之內(nèi)不再接觸該類藥物，那么有78%的患者青霉素皮試結(jié)果將由陽性轉(zhuǎn)為陰性[3]。靜脈用藥發(fā)生過敏反應的概率較高，因而需要皮試；口服青霉素類藥物導致過敏復發(fā)是極為罕見的，因此口服阿莫西林前無需皮試[1，3]。如果能清除由β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物誘導所產(chǎn)生的特異性IgE，那么今后在青霉素類藥物重復、周期性使用中幾乎不會再發(fā)生過敏反應[3]。為了進一步了解常用藥物過敏反應的機制及其相關特點，筆者結(jié)合醫(yī)學免疫學中對超敏反應的Gell-Coombs分類法[4]進行了總結(jié)與歸納，詳見表1。

表1 常用藥物過敏反應的Gell-Coombs分類法Tab 1 Gell-Coombs classfication of allergic reaction induced by common drugs

2 β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物交叉過敏反應的發(fā)生率與具體機制

青霉素類藥物與頭孢菌素類藥物的交叉過敏反應發(fā)生率，在未進行青霉素皮試的患者中低于1.0%，其中嚴重交叉過敏反應發(fā)生率低于0.1%，在青霉素皮試陽性患者中交叉過敏反應發(fā)生率低于2.0%[1]；青霉素類藥物與碳青霉烯類藥物交叉過敏反應發(fā)生率低于1.0%[1]。

雖然β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物在化學結(jié)構方面擁有共性，存在發(fā)生交叉過敏反應的風險[1，4]，但是不同類型藥物α環(huán)的多樣性造成了在體循環(huán)中與蛋白結(jié)合形成半抗原時會產(chǎn)生不同的抗原決定簇[5-6]，因而青霉素類、頭孢菌素類藥物之間的交叉過敏反應發(fā)生率較低。青霉素類藥物帶有四氫噻唑環(huán)，頭孢菌素類藥物帶有四氫六元環(huán)，碳青霉烯類藥物則將四氫噻唑環(huán)中的硫替換成碳，單環(huán)類藥物并無α環(huán)。因而，共同的側(cè)鏈是發(fā)生交叉過敏反應的重要原因[1]，同類藥物中的交叉過敏反應發(fā)生率高于不同類藥物之間的交叉過敏反應。其中，交叉過敏反應發(fā)生率最高的是青霉素類藥物[1]。

為了在臨床實踐中能夠更好地利用藥品的化學結(jié)構特點來指導臨床合理用藥，減少發(fā)生交叉過敏反應的風險，筆者結(jié)合相關藥品說明書及文獻資料，將我國與美國常用的、享有共同或相似側(cè)鏈的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物進行了匯總，詳見表2（注：由于我國與美國上市的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物有所差異，因此表中帶“＊”的藥品是指僅在我國批準上市的藥品；帶“1”的表明藥品之間在R1位置存在相同或相似的基團，青霉素類藥物以及單環(huán)類藥物只有R1側(cè)鏈基團；帶“2”的表明藥品之間在R2位置存在相同或相似的基團，頭孢菌素類藥物、碳青霉烯類藥物有R1和R2側(cè)鏈基團；帶“#”的表示與頭孢曲松R1基團相同的藥品，包括頭孢甲肟、頭孢地嗪、頭孢他美、頭孢唑肟、頭孢妥侖、頭孢吡肟、頭孢噻肟、頭孢泊肟、頭孢洛林等）。

需要注意的是，未列入表2中的藥品如替卡西林、美洛西林等半合成青霉素，以及頭孢唑林、頭孢替安之間不存在相同或相似的側(cè)鏈。對絕大部分頭孢菌素類藥物而言，R1側(cè)鏈造成的交叉過敏反應發(fā)生率遠高于R2側(cè)鏈造成的交叉過敏反應，這是因為R2側(cè)鏈與蛋白結(jié)合時作為一個離去基團，不會產(chǎn)生IgE結(jié)合所需的抗原決定簇[7]，因此相同或相似的R1側(cè)鏈是造成β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物發(fā)生交叉過敏反應的重要預測因子[1，8]。

在20世紀80年代以前，青霉素類藥物和頭孢菌素類藥物之間的交叉過敏反應率達10%～20%[1]。一方面，可能是由于當時使用的主要是頭孢噻吩和頭孢噻定，它們與青霉素類藥物享有共同的芐基側(cè)鏈；另一方面，可能是由于當時頭孢菌素類藥物的生產(chǎn)線被殘留的微量青霉素類藥物污染所致[9]。進入20世紀80年代之后，對青霉素類藥物過敏或皮試呈陽性者，接受頭孢菌素類藥物治療時的交叉過敏反應發(fā)生率下降至1.1%～4.4%[1]。藥品上市后的研究表明，對青霉素類藥物過敏患者在使用第二、三代頭孢菌素類藥物時的交叉過敏反應發(fā)生率并未增加[10]。

表2 我國與美國常用的、享有共同側(cè)鏈的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物Tab 2 Commonly used β-Lactam antibiotics with similar side chain in China and USA

目前，尚無法準確評估碳青霉烯類抗菌藥物與其他β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物之間的交叉過敏反應發(fā)生率。相關前瞻性研究顯示，其交叉過敏反應發(fā)生率為0.9%～1.0%[11-12]。而單環(huán)類抗菌藥物，如氨曲南的免疫原性更弱，這是由于其缺少α環(huán)結(jié)構，因此氨曲南與載體蛋白結(jié)合后更加穩(wěn)定，極少產(chǎn)生易被IgE識別的抗原決定簇[13]。除頭孢他啶之外，氨曲南與其他β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物之間是否會發(fā)生交叉過敏反應尚未被發(fā)現(xiàn)。

3 美國UIC附屬醫(yī)院推薦的對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏患者的處理流程

在美國UIC附屬醫(yī)院，對曾經(jīng)有β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏史的患者，首先會評估患者是否有β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的使用指征，詢問患者是否有β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏史或ADR史。如果患者使用同類藥物時未發(fā)生過敏反應，僅僅出現(xiàn)消化道不適等癥狀，則可排除患者有β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏史。若患者確實有過敏史，則需按照下述情況進行分類處理——（1）非嚴重、非IgE介導反應、紅斑、丘疹樣皮疹、可疑的ADR（72 h后發(fā)生）：根據(jù)對現(xiàn)有β-內(nèi)酰胺類藥物的過敏史，可換用另一種β-內(nèi)酰胺類藥物，如改用側(cè)鏈結(jié)構不同的β-內(nèi)酰胺類藥物。對青霉素類藥物過敏者，宜首選頭孢菌素類藥物，次選碳青霉烯類藥物；對頭孢菌素類藥物過敏者，宜首選青霉素類藥物，次選碳青霉烯類藥物；對碳青霉烯類藥物過敏者，宜選擇青霉素類藥物或頭孢菌素類藥物；對氨曲南過敏者，宜首選青霉素類藥物或頭孢菌素類藥物，次選碳青霉烯類藥物。需要注意的是，如果選用同類藥物，需要有過敏性疾病診治經(jīng)驗的專家會診。（2）72 h內(nèi)出現(xiàn)的、可能由IgE介導的皮疹反應（可伴發(fā)蕁麻疹）：在按照上述流程處理的前提下，通過謹慎漸進式流程（Graded challenge）用藥。（3）24 h內(nèi)出現(xiàn)的、可能由IgE介導的蕁麻疹、血管神經(jīng)水腫過敏反應：宜首選非β-內(nèi)酰胺類藥物，次選青霉素、頭孢菌素或碳青霉烯類藥物。如果選擇青霉素類藥物，需要由專家會診后進行規(guī)范的青霉素皮試，所有藥物必須遵循脫敏治療流程。（4）嚴重的非IgE介導反應（如溶血反應、SJS、TEN）：宜選用非β-內(nèi)酰胺類藥物，如果患者近期有明確的過敏史，可以按照謹慎漸進式流程用藥（分為口服流程和靜脈流程）。通常，重癥監(jiān)護室（ICU）、急診科、血液科、腫瘤科、骨髓移植科可執(zhí)行該方案，其他科室按照謹慎漸進式流程用藥需要由有經(jīng)驗的專家進行會診。在實施謹慎漸進式流程用藥的過程中，需要準備好抗過敏搶救藥品，如鹽酸腎上腺素注射液、鹽酸異丙嗪注射液、鹽酸苯海拉明注射液、醋酸地塞米松注射液、注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉等。在給藥前還需告知患者，如果發(fā)生過敏反應時需及時按鈴呼叫護士。

3.1 規(guī)范的青霉素皮試

大約有95%的青霉素類藥物會降解成青霉噻唑類物質(zhì)，其中青霉烯酰聚賴氨酸是造成青霉素類藥物過敏的主要因素，其余的青霉噻唑鹽為次要因素[1，13]。一次規(guī)范的青霉素皮試應進行4個部位的皮內(nèi)注射，注射的藥品分別為：青霉烯酰聚賴氨酸、稀釋的青霉素G、組胺（陽性對照）、0.9%氯化鈉注射液（陰性對照）。皮試前應首先進行皮膚點刺過敏試驗，如果結(jié)果為陰性再進行皮內(nèi)稀釋注射試驗。采用這種方法的青霉素皮試陰性預測率達97%～99%[14]。

3.2 謹慎漸進式流程

口服給藥流程為：首劑給予患者10%的治療劑量，60 min后給予剩余的90%的治療劑量。在用藥過程中、用藥后的觀察總共需要120 min，期間至少要在給藥10%治療劑量后、60 min后、120 min后觀察患者的生命體征，不能少于3次[1]。

靜脈給藥流程為：首劑給予患者1%的治療劑量，然后在接下來的30～60 min內(nèi)給予10%的治療劑量，再間隔30～60 min給予剩余的劑量。靜脈給藥總時間為180 min，期間至少要在給藥1%后、10%后、給藥完畢、180 min后觀察患者的生命體征，不能少于4次[1]。

如果患者有發(fā)生過敏反應的跡象和/或癥狀，需要進行治療方案討論并進一步加強監(jiān)測。如果在按照謹慎漸進式流程用藥中出現(xiàn)了嚴重過敏反應，并且確定患者仍需使用抗菌藥物，則應考慮采用快速誘導藥物耐受治療流程（簡稱“脫敏法”）繼續(xù)進行治療[1]。

有藥物過敏史者按照謹慎漸進式流程用藥時，其發(fā)生速發(fā)藥物過敏反應的風險其實是很低的[1]。謹慎漸進式流程用藥雖然并不能誘導藥物耐受，但是可避免患者對抗菌藥物發(fā)生急性過敏反應。謹慎漸進式流程，主要包括漸進地增加藥物劑量直至達到全量，其用藥劑量和滴注時間比快速誘導藥物耐受的治療方案要小得多。如果用藥期間患者發(fā)生過敏反應，則需使用脫敏法。在上述謹慎漸進式流程用藥中，如果患者未發(fā)生過敏反應則可排除藥物過敏史。在回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，采用謹慎漸進式流程用藥的患者將來的過敏反應發(fā)生率并不會增高，但該用藥方案不能用于曾經(jīng)有過嚴重非IgE介導的過敏反應史的患者（如藥物性溶血、SJS、TEN）[1]。

3.3 脫敏法

脫敏法治療方案通過創(chuàng)建一個臨時免疫耐受的條件，使得患者可以安全地使用帶有抗原性藥物的治療。藥物劑量的增加過程需要從極小劑量開始，用以將釋放炎癥介質(zhì)的肥大細胞消耗掉而不至于誘發(fā)過敏反應。

目前，可成功進行脫敏法治療的抗菌藥物有：青霉素類、頭孢菌素類、磺胺類、糖肽類、氨基糖苷類、林可酰胺類以及抗結(jié)核藥。其他可成功進行脫敏法治療的藥物還包括：化療藥、促腎上腺皮質(zhì)激素、黃體生成素釋放激素、抗蛇毒血清、麻疹疫苗、（動物源）血清、破傷風抗毒素、青霉胺、卡馬西平等。

脫敏法的初始劑量可由皮試陰性的劑量起步，皮內(nèi)注射0.02 mL質(zhì)量濃度為1 mg/mL的某種藥液后如果未發(fā)生陽性反應，則該藥口服初始劑量就可使用20 μg的藥物進行初始滴定，而腸外注射用藥則需從皮試劑量的1/10或1/100開始。

脫敏治療一般需要數(shù)小時，每隔15 min進行生命體征觀察并且給予2倍劑量。脫敏過程通常有1/3的患者會出現(xiàn)中等程度的過敏樣反應，如皮疹、瘙癢。出現(xiàn)這種反應后需延長用藥時間間隔、降低劑量并及時對癥處理。如果脫敏期間出現(xiàn)更為嚴重的并發(fā)癥如氣管痙攣、低血壓，則下一次劑量應小于原劑量的1/10，重復多次直至不再發(fā)生系統(tǒng)性過敏癥狀。在一些極端情況下，必須中斷脫敏治療，此外，還需注意，撤藥后患者對藥物的敏感性很可能會再次恢復[14-15]。

4 討論

僅僅因為患者主訴對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏而換成其他類型的抗菌藥物，這對患者的治療來說是極為不利的。換成其他類型的抗菌藥物，很可能導致療效不佳、增加副作用、誘導耐藥、增加治療費用等[16-17]。目前，國內(nèi)在頭孢菌素類藥物是否需要做皮試方面還存在不少困惑[16-17]，美國UIC附屬醫(yī)院的處理流程可為國內(nèi)在處理可疑β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏史患者合理用藥方面提供新的思路。該思路特別適用于有主訴頭孢菌素類、青霉素類藥物過敏史的孕婦和兒童，這是因為可供孕婦和兒童使用的抗菌藥物品種較少。

通過學習美國UIC附屬醫(yī)院的經(jīng)驗，同時根據(jù)美國RUMC對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏史患者安全用藥管理方面的內(nèi)容，不難發(fā)現(xiàn)其“藥品的化學結(jié)構決定藥品的性質(zhì)”的中心思想。這可為我國臨床藥師在解決β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物發(fā)生交叉過敏反應時提供新的思路。如，筆者回國后曾參與我院1例病歷中標示“青霉素、頭孢菌素類藥物、卡那霉素過敏反應陽性”的尿路鏈球菌感染孕婦會診，該患者幾乎面臨無藥可用的困境。通過詳細問診發(fā)現(xiàn)，該患者20年前青霉素皮試結(jié)果呈弱陽性，18年前還因扁桃體炎口服阿莫西林1周，口服阿莫西林后未出現(xiàn)任何過敏癥狀；15年前靜脈滴注頭孢拉定3 d，僅僅是拔針后貼醫(yī)用膠布處出現(xiàn)輕微瘙癢，當時未發(fā)生皮疹；20年前注射卡那霉素后出現(xiàn)耳鳴、頭暈為典型耳毒性ADR，卻被當?shù)蒯t(yī)療機構認定為藥物過敏。筆者的會診意見是，取消患者對上述3種藥品過敏的說法，出于減少藥物發(fā)生交叉過敏反應風險的考慮，原則上選用與青霉素、頭孢拉定無共同側(cè)鏈的頭孢唑林進行抗感染治療，并按照謹慎漸進式流程用藥。隨后的臨床效果顯示，該患者的尿路感染得到了有效控制，用藥后患者也未出現(xiàn)任何過敏反應癥狀。

（致謝：感謝中國藥房雜志社資助本次美國UIC的訪學活動；同時感謝美國UIC的Alan Lau教授以及帶教老師Peggy Choye和美國RUMC的臨床藥師）

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（編輯：楊小軍）

Mechanism of Clinical Cross Allergy Reaction of β-lactam Antibiotics and Introduction of Related Treatment Processes in USA

LI Ping，BU Shuhong，ZHOU Jia，YAO Huijuan，LIU Xinzhu（Dept.of Pharmacy，Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200092，China）

OBJECTIVE：To investigate the mechanism of cross allergy reaction during the application of β-lactam antibiotics，and to provide reference for rational drug use in clinic.METHODS：Based on study experience of author in UIC and its affiliated hospital during advanced study，according to the experience of drug use safety management in patients allergic to β-lactam antibiotics from Rush University Medical Center，the mechanism of cross allergy reaction during the application of β-lactam antibiotics was summarized，and the disposal procedure for patients allergic to β-lactam antibiotics in the Affiliated Hospital of UIC was introduced.RESULTS：The principal reason for cross allergy reaction induced by β-lactam antibiotics were same or similar side chains between drugs.Cross allergy reaction occurred when IgE recognized these side chains.The disposal procedure for patients allergic to β-lactam antibiotics in the Affiliated Hospital of UIC included that the indication of β-lactam use was evaluated；standard penicillin skin testing according to evaluation results，anti-infection treatment by Grade challenge β-lactam antibiotics and course and rapid drug tolerance induction.CONCLUSIONS：The disposal method for patients allergic to β-lactam antibiotics in the Affiliated Hospital of UIC can provide new thought for domestic clinical pharmacists in rational drug use among the patiens with reported allergies to special group as pregnant women，children.

β-lactam antibiotics；Cephalosporin；Penicillin；Allergy history；Cross allergy

R969.3

A

1001-0408（2017）26-3711-05

2016-05-29

2017-05-20）

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.26.32

＊主管藥師。研究方向：心血管、抗感染臨床藥學。電話：021-20577158。E-mail：le_corsaire@sohu.com

#通信作者：副主任藥師。研究方向：臨床藥學。電話：021-25077155。E-mail：sophia5237@126.com