莫小慶+黃春+宋青青

[摘要] 目的 探討2型糖尿?。═2DM）伴非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者胱抑素C與胰島素抵抗的相關(guān)性。 方法 選擇2013年10月～2015年10月在湛江中心人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的T2DM患者65例，根據(jù)肝臟彩超結(jié)果是否有NAFLD將患者分為T2DM伴NAFLD組（n=29）和T2DM組（n=36），分析兩組患者的胱抑素C與胰島素抵抗水平及兩者的相關(guān)性。 結(jié)果 T2DM伴NAFLD組胱抑素C和胰島素抵抗指數(shù)水平高于T2DM組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。T2DM伴NAFLD組胱抑素C與胰島素抵抗的相關(guān)系數(shù)為0.79，而T2DM組胱抑素C與胰島素抵抗的相關(guān)系數(shù)為0.43（P < 0.05）。 結(jié)論 T2DM伴NAFLD組胱抑素C與胰島素抵抗呈正相關(guān)，且更易出現(xiàn)胰島素抵抗。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿病；非酒精性脂肪肝；胱抑素C；胰島素抵抗

[中圖分類號] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）08（c）-0078-03

[Abstract] Objective To investigate the association between cystatin C and insulin resistance in type 2 diabetes mellitus （T2DM） patients with non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD）. Methods According to the results of ultrasonography detection of liver， 65 cases with T2DM in Central People′s Hospital of Zhanjiang from October 2013 to October 2015 were divided into two groups， including 29 cases of T2DM patients with NAFLD （T2DM+NAFLD group） and 36 cases of only T2DM （T2DM group）. The levels of cystatin C and insulin resistance and correlation in both groups were analyzed. Results The levels of cystatin C and insulin resistance in T2DM+NAFLD group were higher than those in T2DM group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The correlation coefficient of cystatin C and insulin resistance in T2DM+NAFLD group was 0.79， while the correlation coefficient between cystatin C and insulin resistance in T2DM group was 0.43（P < 0.05）. Conclusion Cystatin C and insulin resistance in T2DM with NAFLD group is positively correlated， and more prone to insulin resistance.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus； Nonalcoholic fatty liver； Cystatin C； Insulin resistance

2型糖尿?。═2DM）是以血糖水平持續(xù)增高的一組代謝綜合征。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指在無飲酒史，除外病毒性肝炎、藥物性肝病、自身免疫性肝病等原因，表現(xiàn)由單純性肝細(xì)胞脂肪變性到非酒精性脂肪肝炎，最終發(fā)展為肝硬化或者肝癌的慢性肝病。NAFLD包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化和肝硬化其病理特征為肝細(xì)胞的脂肪蓄積及變性，肝纖維化等，是代謝綜合征的組分之一。T2DM與NAFLD兩者常常共存，是代謝綜合征的主要組成成分，T2DM可使慢性肝病惡化，肝纖維化加重。而NAFLD在糖尿病患者中的發(fā)病率也明顯增加，并且與胰島素抵抗和肥胖密切相關(guān)[1-2]。有研究發(fā)現(xiàn)，胱抑素C作為半胱氨酸蛋白酶的抑制劑，在體內(nèi)抑制半胱氨酸蛋白酶和組織蛋白酶的活性，可能與慢性肝臟疾病的肝纖維化程度相關(guān)，并且參與了NAFLD的發(fā)生及發(fā)展[3-4]。T2DM與NAFLD常同時存在，探討胱抑素C與胰島素抵抗的相關(guān)性，對于預(yù)防和治療兩者并發(fā)癥具有重要臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年10月～2015年10月在湛江中心人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的T2DM患者65例，所有患者診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)及2006年中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)會發(fā)布的NAFLD診療指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。所有患者均行肝臟B超檢查，并按照有無NAFLD，分為兩組，其中T2DM伴NAFLD患者29例（T2DM伴NAFLD組），單純T2DM患者36例（T2DM組），其中男37例，女28例，年齡45～68歲，平均（52.3±2.2）歲，并且排除如糖尿病急性并發(fā)癥、血液系統(tǒng)疾病、慢性阻塞性肺疾病、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎、惡性腫瘤以及自身免疫系統(tǒng)疾病等。入組時所有患者微量白蛋白排泄率（MAU）<30 mg/24 h（不同時間段2次，間隔3 d以上）。兩組患者空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1C）、體重指數(shù)（BMI）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、三酰甘油（TG）水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；T2DM伴NAFLD組空腹血漿胰島素（FINS）、總膽固醇（TC）水平較T2DM組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。endprint

1.2 方法及檢測指標(biāo)

實驗室檢查采集患者空腹10～12 h的血清標(biāo)本，通過自動生化分析儀（SMT100，斯馬特）測定患者FPG、血清胱抑素C、ALT、AST、TG、TC。應(yīng)用陰離子交換樹脂微柱層析色譜-分光光度計法檢測HbA1C。FINS采用放射免疫法檢測。計算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。HOMA-IR = （FPG×FINS）/22.5。胱抑素C水平正常范圍是0.63～1.25 mg/L。BMI=體重（kg）/身高2。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 15.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，相關(guān)性采用直線相關(guān)分析，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者胱抑素C和HOMA-IR水平比較

T2DM伴NAFLD組胱抑素C和HOMA-IR水平均較T2DM組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組患者胱抑素C與HOMA-IR水平相關(guān)性分析

T2DM伴NAFLD組的胱抑素C與HOMA-IR的相關(guān)系數(shù)為0.79，而T2DM組的胱抑素C與HOMA-IR的相關(guān)系數(shù)為0.43（P < 0.05），提示兩組患者胱抑素C與HOMA-IR相關(guān)，但是T2DM伴NAFLD組相關(guān)程度越強。

3 討論

胱抑素C是一種半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白，屬于低分子蛋白質(zhì)，由人有核細(xì)胞產(chǎn)生，屬于半胱氨酸蛋白酶抑制物之一，胱抑素C高度抑制組織蛋白酶B、H、I等半胱氨酸蛋白酶。其產(chǎn)生速度和代謝速度穩(wěn)定，腎臟是惟一的代謝途徑[6-9]。研究證實，人體在1～60歲之間，胱抑素C在血液中表達(dá)相對穩(wěn)定，而胱抑素C相對分子質(zhì)量較小，經(jīng)腎小球濾過代謝，通過腎小管上皮細(xì)胞重吸收降解，此過程單向且不可逆[10]；因此，其血清濃度與腎小球濾過率密切相關(guān)，近年來大量研究表明，胱抑素C與腎臟相關(guān)疾病，如急性腎損傷、慢性腎功能不全密切相關(guān)，而且還與心血管相關(guān)疾病、高血壓的發(fā)生和發(fā)展及細(xì)菌性炎癥的發(fā)生和發(fā)展息息相關(guān)[11-12]。研究發(fā)現(xiàn)，胱抑素C與脂代謝紊亂有關(guān)，在肥胖、動脈粥樣硬化患者中，兩者的血清濃度具有相關(guān)性，而最近的研究顯示，胱抑素C水平在T2DM中水平相較正常人升高，而且與胰島素的抵抗程度呈正相關(guān)關(guān)系[10]。

胰島素抵抗是指各種原因引起機(jī)體對生理水平的胰島素敏感性降低或喪失，需要更高水平的胰島素劑量才能控制血糖的現(xiàn)象。胰島素抵抗的機(jī)制，存在多種不同學(xué)說，包括炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、線粒體功能缺陷、脂肪肝以及高胰島素血癥等[13-17]。而胰島素抵抗是現(xiàn)在已知的在NAFLD發(fā)病中非常重要的環(huán)節(jié)之一，胰島素抵抗可以通過影響脂質(zhì)代謝，導(dǎo)致外周脂肪水解增加，導(dǎo)致游離脂肪酸不間斷運送至肝，而肝臟線粒體氧化過度以及脂肪酸的氧化能力下降，導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)脂肪酸進(jìn)一步儲積，同時，高胰島素血癥可以使糖酵解增加，脂肪酸的合成增加，極低密度脂蛋白合成或分泌能力不足，使TG儲備增加；胰島素抵抗進(jìn)一步引起氧化應(yīng)激反應(yīng)和更多異常的炎癥細(xì)胞因子生成，引起肝細(xì)胞脂肪變性，肝細(xì)胞水腫、壞死甚至纖維化，導(dǎo)致了NAFLD[17-22]。

本研究通過測定在T2DM中胱抑素C的水平，研究T2DM中胰島素抵抗與NAFLD的關(guān)系以及兩者之間可供參考的指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)在T2DM伴NAFLD患者中，胱抑素C水平升高，胰島素抵抗指數(shù)上升，并且兩者的相關(guān)性為0.79，而單純T2DM僅為0.43，并且胱抑素C與胰島素抵抗相關(guān)水平密切相關(guān)，而在T2DM伴NAFLD患者中，胰島素抵抗程度相比單純T2DM患者更重，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，我們推斷，在T2DM伴NAFLD患者中，由于肝細(xì)胞的損傷導(dǎo)致胱抑素C產(chǎn)生增加，從而加重了患者本身的胰島素抵抗程度，而具體機(jī)制尚未明確，需要進(jìn)一步探討。

綜上所述，在T2DM伴NAFLD患者中胱抑素C水平較無NAFLD患者高，而且胱抑素C水平與胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)關(guān)系，胱抑素C可以作為T2DM合并NAFLD患者評估胰島素抵抗水平的指標(biāo)之一。但本研究樣本量少，胱抑素C是否作為T2DM合并NAFLD患者評估胰島素抵抗的指標(biāo)及其特異性仍需進(jìn)一步驗證。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Eriksson P，Deguchi H，Samnegrd A，et al. Human evidence that the cystatin C gene is implicated in focal progression of coronary artery disease [J]. Arterioscler Thromb Vase Biol，2004，24：551-557.

[2] 劉婢，張琳，洪天配，等.2011年糖尿病學(xué)領(lǐng)域的研究進(jìn)展和熱點回顧[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志，2011，3（6）：27-31.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.非酒精性脂肪性肝病診療指南[J].中華肝臟病雜志，2006（3）：161-163.

[4] 金啟輝，鮑曉峰，答衛(wèi).胱抑素C與早期2型糖尿病患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度的相關(guān)性[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012，28（3）：29-31.

[5] Mameli C. An update on the assessment and management of metabolic syndrome，a growing medical emergency in paediatric populations [J]. Pharmacol Res，2017，119：p.99-p.117.

[6] Hoste L，Dubourg L，Selistre L，et al. A new equation to estimate the glomerular filtration rate in children，adolescents and young adults [J]. Nephrol Dial Transplant，2013， 29：944-947.endprint

[7] Bokenkamp A，Domanetzki M，Zinck R，et al. Reference values for cystatin C serum concentrations in children [J]. Pediatr Nephrol，1998，12：125-129.

[8] Tsai HT，Wang PH，Tee YT，et al. Imbalanced serum concentration between cathepsin B and cystatin C in patients with pelvic inflammatory disease [J]. Fertil Steril，2009， 91：549-555.

[9] Jung CH. Association of grade of non-alcoholic fatty liver disease and glycated albumin to glycated hemoglobin ratio in patients with type 2 diabetes mellitus [J]. Diabetes Res Clin Pract，2017，125：p.53-p.61.

[10] 趙玲，杜娟，徐勉，等.Ⅱ型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病與胰島素抵抗及血脂代謝紊亂的關(guān)系[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012，28（1）：16-20.

[11] 劉殊，李強，劉猶，等.視黃醇結(jié)合蛋白4、脫抑素C與2型糖尿病下肢動脈病變的關(guān)系[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2013，29（6）：768-771.

[12] Cusi K，Sanyal AJ，Zhang S，et al. Non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）prevalence and its metabolic associations in patients with type 1 diabetes and type 2 diabetes [J]. Diabetes Obes Metab，2017. Doi：10.1111/dom.12973. [Epub ahead of print].

[13] Rule AD，Bailey KR，Lieske JC，et al. Estimating the glo？鄄merular filtration rate from serum creatinine is better than from cystatin C for evaluating risk factors associated with chronic kidney disease [J]. Kidney Int，2013，83：1169-1176.

[14] Feldman HI，Appel LJ，Chertow GM，et al. The chronic renal insufficiency cohort（CRIC）study：design and methods [J]. J Am Soc Nephrol，2003，14：S148-S153.

[15] Athyros VG，Alexandrides TK，Bilianou H，et al. The use of statins alone，or in combination with pioglitazone and other drugs，for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease/non-alcoholic steatohepatitis and related cardiovascular risk. An Expert Panel Statement [J]. Metabolism，2017，71：p.17-p.32.

[16] Schwartz GJ，Schneider MF，Maier PS，et al. Improved equations estimating GFR in children with chronic kidney disease using an immunonephelometric determination of cystatin C [J]. Kidney Int，2012，82：445-453.

[17] 畢宇芳，劉宇.非酒精性脂肪性肝病與2型糖尿病：關(guān)系及研究進(jìn)展[J].內(nèi)科理論與實踐，2011，6（4）：265-269.

[18] Grubb A，Simonsen O，Stfeit G，et al. Serum concentration of cystatin C，factor D and β mincroglbulin as ameasure of glomerular filtration rate [J]. Acta Meed Scand，2006， 218：499.

[19] 李明珍，郝久營，孫麗榮.2型糖尿病患者血尿酸水平與非酒精性脂肪肝的相關(guān)性研究[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012，28（3）：215-216.

[20] Bj？觟rkstr？觟m K，St？覽l P，Hultcrantz R，et al. Histologic scores for fat and fibrosis associate with development of type 2 diabetes in patients with non-alcoholic fatty liver disease [J]. Clin Gastroenterol Hepatol，2017. Doi：10.1016/j.cgh.2017.04.040. [Epub ahead of print].

[21] Poege U，Stoschus B，Stoffelwagner B，et al. Cystatin C as an endogenous marker of glomerular filtration rate in renal transplant patients [J]. Kidney Blood Pressure Res，2008， 26（1）：55-60.

[22] 黃紅革，楊華.Ⅱ型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病患者同型半胱氨酸與胱抑素C的相關(guān)性研究[J].山西醫(yī)藥雜志，2013，42（3）：325-326.

（收稿日期：2017-02-24 本文編輯：李亞聰）endprint