劉愛玲 周煒洵 王春耀 呂 紅*中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內科(00730) 病理科

·病例分析與個案報道·

顯微鏡下結腸炎2例

劉愛玲1周煒洵2王春耀1呂 紅1*
中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內科1(100730) 病理科2

腹瀉； 結腸炎，淋巴細胞性； 結腸炎，膠原性； 診斷； 治療

病例1：患者女性，42歲，因“間斷腹瀉18年，加重伴嘔吐2個月”于2010-09-16就診于北京協(xié)和醫(yī)院。18年前因進食生冷食物出現(xiàn)腹瀉，為黃色水樣便，量約300～500 mL/次，每日5～6 次，因夜間腹瀉而影響睡眠，伴臍周脹痛，便后緩解，無黏液膿血便，無發(fā)熱。外院曾考慮“胃腸炎”、“腸易激綜合征(IBS)”，予止瀉等對癥治療后好轉。此后間斷發(fā)作類似腹瀉，每1～2周1次。此次就診前2個月進食剩菜后出現(xiàn)腹瀉加重，伴惡心、嘔吐。外院予蒙脫石散、洛哌丁胺等止瀉治療，效果不佳。此次發(fā)病以來體質量下降約15 kg。既往史無殊。

入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏70次/min，呼吸20次/min，血壓 110/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，體質指數(shù)(BMI)16.9 kg/m2。體型消瘦，淺表淋巴結未及腫大，心肺無異常，觸診腹韌，中上腹深壓痛，無反跳痛、肌緊張，肝脾未觸及，腸鳴音5次/min，雙下肢無水腫。實驗室檢查：血、尿、糞常規(guī)正常，糞蘇丹Ⅲ染色陰性；電解質：Na+135 mmol/L，Cl-107 mmol/L，Ca2+2.43 mmol/L，K+3.2 mmol/L；肝腎功能、血脂、凝血功能、心肌酶譜、甲狀腺功能正常；紅細胞沉降率(ESR)、C反應蛋白(CRP)正常；感染指標：糞便細菌/真菌培養(yǎng)、寄生蟲、懸滴試驗、難辨梭菌毒素均陰性，T-SPOT.TB陰性，抗HIV抗體陰性；免疫指標：抗核抗體(ANA)、抗中性粒細胞胞質抗體(ANCA)、抗釀酒酵母抗體(ASCA)、抗可提取性核抗原(ENA)抗體、抗麥膠蛋白抗體、抗網(wǎng)硬蛋白抗體、抗肌內膜抗體、免疫球蛋白+補體均陰性；腫瘤指標：CA242、CEA、AFP、CA19-9、CA724均陰性；血清胃泌素正常；尿D-木糖吸收試驗1.2 g/5 h(正常參考值：>1.2 g/5 h)；血漿-糞便溶質差32 mmol/L H2O (正常參考值：<50 mmol/L H2O)。5 h胃排空排出30%(正常參考值：≥50%)，24 h胃腸通過時間(GITT)排出0%(正常參考值：≥45%)，提示非動力性腹瀉。禁食后腹瀉未見改善。生長抑素受體閃爍顯像未見異常。結腸鏡檢查：未見明顯異常(圖1)；活檢病理：小腸(回腸末端)黏膜慢性炎，固有層纖維組織增生且有較多淋巴細胞浸潤(>20個/100個上皮細胞)(圖2)。病理表現(xiàn)符合淋巴細胞性結腸炎(lymphocytic colitis, LC)，LC診斷明確。

圖1 病例1結腸鏡檢查未見明顯異常

圖2 病例1小腸黏膜固有層淋巴細胞浸潤(HE染色，×400)

確診后予口服美沙拉嗪 1 g qid，因效果不佳而改用潑尼松50 mg qd，患者腹瀉次數(shù)減少，解黃色糊狀便，每日2～3次。潑尼松規(guī)律減量后再次出現(xiàn)腹瀉，加量后復好轉，考慮激素依賴。2015年2月再次入院，調整治療為潑尼松40 mg qd、硫唑嘌呤50 mg qd，腹瀉好轉。末次隨診時間為2015年3月，患者因出現(xiàn)社區(qū)獲得性肺炎而停用硫唑嘌呤，經(jīng)抗感染治療后，繼續(xù)潑尼松減量，患者一般情況可，無腹痛、發(fā)熱等，解黃色糊狀便，每日2～3次。

病例2：患者女性，41歲，因“腹瀉2月余”于2010-10-28就診于北京協(xié)和醫(yī)院。2個月前進食后出現(xiàn)腹瀉，為黃色水樣便，每日10余次，量約2 000 mL/d，伴腹脹、臍周絞痛，便后腹痛減輕，無惡心、嘔吐、發(fā)熱等。外院考慮“胃腸炎”，予禁飲食、補液、蒙脫石散、生長抑素治療，患者出現(xiàn)腹痛、腹脹、嘔吐，排氣、排便停止，隨后出現(xiàn)咳嗽、發(fā)熱、血壓下降、意識淡漠，考慮“麻痹性腸梗阻，肺部感染，感染性休克”，收入北京協(xié)和醫(yī)院內科重癥監(jiān)護病房。予亞胺培南、萬古霉素、更昔洛韋等抗感染以及胃腸減壓、氣管插管、擴容補液、血管活性藥物等治療后，逐漸恢復自主排便、自主呼吸，血壓穩(wěn)定，拔除氣管插管后轉入消化內科病房?；颊哌M食后仍有腹瀉，性質同前。既往史無殊。

入院查體：體溫36.8 ℃，脈搏100 次/min，呼吸22次/min，血壓110/70 mm Hg。心肺無異常，左下腹壓痛，無反跳痛、肌緊張，腸鳴音5次/min。實驗室檢查：血、尿常規(guī)正常，糞隱血(+)，蘇丹Ⅲ染色(+)；肝腎功能、胰酶、甲狀腺功能正常；ESR 23 mm/h，CRP 24.8 mg/L；感染指標：糞便細菌/真菌培養(yǎng)、難辨梭菌毒素均陰性；免疫指標：ANA、ANCA、抗雙鏈DNA(dsDNA)抗體、抗ENA抗體、免疫球蛋白+補體均陰性；腫瘤指標：CEA、CA125、Hu-Yo-Ri抗體均陰性；尿D-木糖吸收試驗0.2 g/5 h。結腸鏡檢查：進鏡至回腸末端10 cm 處，見小腸絨毛變薄，血管紋理清晰(圖3)；活檢病理：小腸(回腸末端)黏膜急、慢性炎，伴淋巴組織增生，未見隱窩膿腫，上皮下膠原層增厚>10 μm(圖4)。病理表現(xiàn)符合膠原性結腸炎(collagenous colitis, CC)。CC診斷明確。

確診后予口服美沙拉嗪1 g qid，因效果不佳而改用潑尼松50 mg qd， 患者逐漸過渡至正常飲食， 排便頻率減至1～2 次/d，為黃色成形便，進食后無不適。病情好轉后出院，之后未隨診。

討論：顯微鏡下結腸炎(microscopic colitis, MC)是以慢性水樣腹瀉為主要表現(xiàn)、結腸鏡下肉眼觀察結腸黏膜大致正常而活檢病理檢查可見特異性改變的一組臨床病理綜合征，主要包括CC和LC兩個亞型。臨床醫(yī)師常因對MC缺乏認識而造成漏診和誤診。本文報道2例MC，以期提高其診治水平。

近年來MC發(fā)病率呈上升趨勢，逐漸引起人們的重視。據(jù)文獻報道，MC占慢性腹瀉病因的10%～15%，西方國家CC和LC發(fā)病率分別為1.1～5.2/10萬和3.1～5.5/10萬。MC好發(fā)于60歲以上的人群，女性多見[1-2]，但約25%的患者確診時年齡小于45歲。本文報道的2例患者均為女性，年齡分別為42歲和41歲。MC是慢性腹瀉的重要原因，但我國對其報道較少，僅有個案報道或樣本量較小的回顧性研究，尚無相關流行病學數(shù)據(jù)。原因可能在于國內常規(guī)認為慢性腹瀉患者如結腸鏡檢查肉眼觀察無異常發(fā)現(xiàn)則無需行活檢病理檢查，致使部分MC漏診。MC的病因和發(fā)病機制不明，目前認為可能與腸道黏膜異常免疫、感染、自身免疫性疾病、吸煙、人類白細胞抗原(HLA)基因多態(tài)性、藥物[非甾體消炎藥(NSAIDs)、質子泵抑制劑(PPIs)等]、膽汁酸吸收異常等因素有關[1]。本文2例患者均無特殊用藥史和吸煙史，發(fā)病原因不明。

圖3 病例2結腸鏡檢查見小腸絨毛變薄

圖4 病例2小腸黏膜上皮下膠原層增厚(HE染色，×400)

MC臨床表現(xiàn)缺乏特異性，以慢性或間歇性水樣腹瀉為主，程度輕重不一，大多起病隱匿，但約40%為急性起病?；颊呙咳崭篂a4～9次，少數(shù)情況下可超過15次，或達到2 000 mL/d，可伴腹痛、里急后重、便失禁、消瘦等，腸外表現(xiàn)包括關節(jié)炎、關節(jié)痛、結膜炎等。30%～50%的MC患者可合并其他自身免疫性疾病，包括乳糜瀉、Ⅰ型糖尿病、橋本甲狀腺炎、類風濕關節(jié)炎等。實驗室檢查無特異性，可有貧血、ESR增快，約半數(shù)患者可有自身抗體陽性，包括類風濕因子(RF)、ANA、抗線粒體抗體(AMA)、ANCA、ASCA、抗甲狀腺過氧化物酶(TPO)抗體等。少數(shù)患者可因腸道丟失蛋白質引起低白蛋白血癥。MC腹瀉的機制尚未完全明確，目前認為分泌性和滲透性腹瀉同時存在[3]。本文2例患者均表現(xiàn)為水樣腹瀉，伴腹痛、腹脹，無腸外表現(xiàn)，未合并其他自身免疫性疾病，實驗室檢查結果無特異性。病例1病程長，慢性起病，D-木糖吸收試驗結果為正常臨界值，禁食后腹瀉未見改善，血漿-糞便溶質差<50 mmol/L H2O，支持分泌性腹瀉；病例2病程較短，急性起病，糞蘇丹Ⅲ染色陽性，D-木糖吸收試驗檢測值降低，考慮小腸吸收不良，支持滲透性腹瀉。

MC的診斷主要依靠內鏡和活檢病理檢查。內鏡下肉眼觀察結腸黏膜正常，或僅表現(xiàn)為紅斑、水腫。多數(shù)情況下，HE染色和其他傳統(tǒng)染色如Masson染色、Van Gieson膠原纖維染色結果足以確診MC[2]。主要組織病理學特征為腸上皮下和固有層內CD8+T細胞浸潤，伴或不伴黏膜結構輕度破壞，其中CC指連續(xù)的上皮下膠原層異常增厚超過10 μm(正常值為3～7 μm)；LC指表面上皮內淋巴細胞(IELs)數(shù)量增加，診斷標準為>20個IELs /100個上皮細胞。本文2例患者均經(jīng)內鏡活檢病理檢查確診。

因MC病變嚴重程度由近及遠逐漸減輕，故右半結腸活檢陽性率較高。目前對活檢部位和數(shù)目尚未達成共識。美國胃腸病學會指出，應于升結腸、橫結腸、降結腸、乙狀結腸、直腸多點取活檢，每處取2～4塊活檢，以提高診斷率[4]。

MC需與引起慢性腹瀉的其他原因進行鑒別，如腹瀉型IBS(IBS-D)、炎癥性腸病早期、乳糜瀉等。Abboud等[5]的一項前瞻性研究顯示，38%～58%的MC患者符合IBS診斷標準，故符合IBS診斷標準不足以排除MC。本文2例患者中，病例1曾被誤診為胃腸炎和IBS，長期未獲得病因針對性的治療，患者生活質量受到嚴重影響。因此對于高度懷疑MC的患者(年齡>50歲，夜間腹瀉，近期開始服藥或合并自身免疫性疾病)，如經(jīng)IBS對癥治療無效，應考慮MC并行結腸活檢。

MC治療的目標是達到臨床緩解(每日排便<3次或1次 水樣便)，提高生活質量[4]。建議停用NSAIDs等與MC相關的藥物，提倡戒煙。已確診MC的患者首選口服布地奈德治療以誘導臨床緩解[4]，如布地奈德使用不便，可改用潑尼松或潑尼松龍。一項以人群為基礎的隊列研究[6]顯示，MC患者對潑尼松的完全應答率顯著低于布地奈德(52.9%對82.5%)，停藥后復發(fā)率高。對于激素耐藥的MC患者，可考慮加用免疫抑制劑(硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤等)，有效率約為50%。洛哌丁胺、次水楊酸鉍、考來烯胺、美沙拉嗪等屬于二線藥物，對于癥狀較輕的MC患者可優(yōu)先選用。對于腹瀉量大造成水電解質紊亂的患者，可短期使用生長抑素類似物如奧曲肽等以控制癥狀，但應注意需緩慢減量至停藥，以防突然停藥后腹瀉復發(fā)甚至加重。對于難治性病例，可考慮使用抗腫瘤壞死因子(TNF)抗體如英夫利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)或行回腸造口術[1]。本文2例患者使用蒙脫石散、洛哌丁胺、生長抑素等止瀉無效，美沙拉嗪效果亦不佳，改用潑尼松后達到臨床緩解。病例1出現(xiàn)激素依賴，加用硫唑嘌呤治療后好轉。

綜上所述，MC臨床和結腸鏡表現(xiàn)無特異性，確診依靠內鏡活檢病理結果，因其癥狀持續(xù)、易復發(fā)而嚴重影響患者生活質量，應引起臨床醫(yī)師的重視。對于難治性慢性腹瀉患者，需考慮MC可能并及時行結腸鏡檢查，活檢應于多部位取材，強調全科醫(yī)師、消化科醫(yī)師、內鏡醫(yī)師和病理醫(yī)師合作，以利于早期診斷和治療。

1 Park T, Cave D, Marshall C. Microscopic colitis: A review of etiology, treatment and refractory disease[J]. World J Gastroenterol, 2015, 21 (29): 8804-8810.

3 Bürgel N, Bojarski C, Mankertz J, et al. Mechanisms of diarrhea in collagenous colitis[J]. Gastroenterology, 2002, 123 (2): 433-443.

4 Nguyen GC, Smalley WE, Vege SS, et al; Clinical Guidelines Committee. American gastroenterological associ-ation institute guideline on the medical management of microscopic colitis[J]. Gastroenterology, 2016, 150 (1): 242-246.

5 Abboud R, Pardi DS, Tremaine WJ, et al. Symptomatic overlap between microscopic colitis and irritable bowel syndrome: a prospective study[J]. Inflamm Bowel Dis, 2013, 19 (3): 550-553.

6 Gentile NM, Abdalla AA, Khanna S, et al. Outcomes of patients with microscopic colitis treated with corti-costeroids: a population-based study[J]. Am J Gastroenterol, 2013, 108 (2): 256-259.

(2017-04-19收稿；2017-05-08修回)

Microscopic Colitis: Report of 2 Cases

LIUAiling1,ZHOUWeixun2,WANGChunyao1,LüHong1.
1DepartmentofGastroenterology,2DepartmentofPathology,PekingUnionMedicalCollegeHospital,PekingUnionMedicalCollege,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing(100730)

Lü Hong, Email: honglv2006@hotmail.com

Diarrhea; Colitis, Lymphocytic; Colitis, Collagenous; Diagnosis; Therapy

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.08.016

*本文通信作者，Email: honglv2006@hotmail.com