張旭棟 范一宏 沈佳佳 何堯兒 陳 芳 馬海波 呂 賓 孟立娜浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化科(310006)

不同作用機(jī)制藥物對功能性消化不良療效特點(diǎn)的對照研究*

張旭棟#范一宏&沈佳佳 何堯兒 陳 芳 馬海波 呂 賓 孟立娜
浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化科(310006)

背景：米曲菌胰酶片是含米曲菌霉提取物和胰酶的雙層包衣復(fù)合消化酶制劑，臨床上廣泛用于治療功能性消化不良(FD)，但目前尚缺乏其與其他FD治療藥物如促動(dòng)力藥、質(zhì)子泵抑制劑(PPI)臨床療效的隨機(jī)對照研究。目的：比較米曲菌胰酶片、多潘立酮片、埃索美拉唑鎂腸溶片三種不同作用機(jī)制藥物對中國人群FD的療效和安全性。方法：浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院2015年11月—2016年6月門診FD患者82例納入研究，入選者符合羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)且幽門螺桿菌感染陰性?；颊唠S機(jī)分為3組，分別接受米曲菌胰酶片(A組)、多潘立酮片(B組)和埃索美拉唑鎂腸溶片(C組)治療，療程4周，觀察消化不良癥狀改善和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：經(jīng)4周治療后，A、B、C組FD癥狀改善的總有效率分別為 93.1%、88.9%和69.2%，3組間總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多潘立酮片改善餐后飽脹和早飽感癥狀最有效；埃索美拉唑鎂腸溶片對上腹痛、上腹灼燒感和噯氣反酸癥狀敏感性高；米曲菌胰酶片對各項(xiàng)癥狀的改善作用均介于多潘立酮片與埃索美拉唑鎂腸溶片之間。治療過程中無患者出現(xiàn)不良反應(yīng)。結(jié)論：消化酶、促動(dòng)力藥和PPI對于FD的治療各有其敏感癥狀和最佳適應(yīng)證，消化酶制劑米曲菌胰酶片總體療效最佳。

功能性消化不良； 消化酶； 米曲菌胰酶片； 多潘立酮； 質(zhì)子泵抑制劑； 隨機(jī)對照試驗(yàn)

功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)是指一種或多種起源于胃十二指腸區(qū)域的消化不良癥狀，且缺乏能解釋這些癥狀的任何器質(zhì)性、系統(tǒng)性或代謝性疾病，屬于功能性胃腸病(FGIDs)范疇。FD的病因和發(fā)病機(jī)制至今仍不清楚，大量研究提示其癥狀發(fā)生可能與多種因素有關(guān)，一般認(rèn)為胃十二指腸運(yùn)動(dòng)功能紊亂和內(nèi)臟高敏感是FD的主要病理生理學(xué)基礎(chǔ)，部分患者的癥狀可能與胃酸、幽門螺桿菌(Hp)感染有關(guān)[1-2]。FD臨床治療的主要目的是減輕或緩解疾病癥狀，針對其可能的發(fā)病機(jī)制，目前常用的藥物有促動(dòng)力藥、抑酸藥、消化酶制劑等。米曲菌胰酶片是含米曲菌霉提取物和胰酶的口服雙層包衣復(fù)合消化酶制劑，適用于各種原因引起的消化不良，臨床上廣泛用于治療FD。一項(xiàng)關(guān)于米曲菌胰酶片治療消化不良癥狀的多中心、隨機(jī)、安慰劑交叉對照臨床試驗(yàn)顯示，其總有效率顯著優(yōu)于安慰劑(89.6%對21.7%,P<0.01)[3]，但目前尚缺乏米曲菌胰酶片與其他FD治療藥物如促動(dòng)力藥、質(zhì)子泵抑制劑(PPI)臨床療效的隨機(jī)對照研究。本研究通過比較米曲菌胰酶片、促動(dòng)力藥多潘立酮片、PPI埃索美拉唑鎂腸溶片治療中國人群FD的療效和安全性，旨在明確不同作用機(jī)制藥物的最佳適應(yīng)證。

對象與方法

一、研究對象

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院2015年11月—2016年6月門診FD患者82例納入研究。入選者符合羅馬Ⅲ FD診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：必須符合①以下一項(xiàng)或多項(xiàng)：a. 餐后飽脹不適，b. 早飽感，c. 上腹痛，d. 上腹燒灼感；②沒有可解釋上述癥狀的器質(zhì)性疾病的證據(jù)。診斷前癥狀出現(xiàn)至少6個(gè)月，近3個(gè)月符合上述標(biāo)準(zhǔn)。合并Hp感染、糖尿病、結(jié)締組織疾病、精神疾病以及有腹部手術(shù)史的患者予以剔除。

二、分組和治療方案

82例FD患者隨機(jī)分為3組，分別接受米曲菌胰酶片(A組)、多潘立酮片(B組)和埃索美拉唑鎂腸溶片(C組)治療。A組服用米曲菌胰酶片(商品名：慷彼申，每片含胰酶220 mg、米曲菌霉提取物24 mg，NORDMARK ARZNEIMITTEL GmbH & Co. KG)1片/次，每日3次，餐中服用；B組服用多潘立酮片(商品名：嗎丁啉，10 mg/片，西安楊森制藥有限公司)1片/次，每日3次，餐后服用；C組服用埃索美拉唑鎂腸溶片(商品名：耐信，20 mg/片，阿斯利康制藥有限公司)1片/次，每日1次，餐前服用。各組療程均為4周，治療期間停服一切可能影響療效觀察的藥物。

三、療效評價(jià)

于試驗(yàn)流程的第1 d、第28 d評估患者的消化不良癥狀，包括餐后飽脹、早飽感、上腹痛、上腹燒灼感和噯氣反酸。癥狀嚴(yán)重程度計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)：0分，無癥狀；1分，經(jīng)提醒方能回憶起有癥狀出現(xiàn)；2分，有癥狀主訴，但不影響日常生活；3分，癥狀影響日常生活。總分為5項(xiàng)癥狀評分之和。

癥狀積分改善百分率=(治療前癥狀積分-治療后癥狀積分)/治療前癥狀積分×100%，75%～100%(含75%)為有效，50%～75%(含50%)為改善，<50%為無效。總有效率=(有效+改善)/總例數(shù)×100%。

四、安全性評價(jià)

安全性參數(shù)設(shè)定為研究過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)。不良反應(yīng)癥狀按輕、中、重三個(gè)等級(jí)，以及與研究藥物可能有關(guān)、可能無關(guān)、肯定有關(guān)、肯定無關(guān)記錄。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般資料

82例FD患者中有餐后飽脹、早飽感、上腹痛、上腹燒灼感、噯氣反酸癥狀者的例數(shù)分別為62、35、46、44和44例。A、B、C組患者例數(shù)分別為29、27和26例。A組男性12例，女性17例，年齡23～75歲，平均(51.87±12.97)歲；B組男性12例，女性15例，年齡22～70歲，平均(48.48±12.43)歲；C組男性13例，女性13例，年齡21～70歲，平均(48.58±13.96)歲。三組間性別構(gòu)成、年齡等人口學(xué)資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

二、3種藥物對各項(xiàng)消化不良癥狀的臨床療效比較

經(jīng)4周治療后，3種藥物對各項(xiàng)消化不良癥狀的有效、改善、無效例數(shù)和總有效率見表1～5。A、B、C組各項(xiàng)癥狀改善總有效率分別為：餐后飽脹：88.0%、88.9%和52.6%；早飽感：83.3%、88.9%和42.9%；上腹痛：62.5%、53.3%和93.3%；上腹燒灼感：62.5%、53.8%和93.3%；噯氣反酸：66.7%、50.0%和92.3%。各項(xiàng)癥狀3組間總體差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。根據(jù)上述結(jié)果，米曲菌胰酶片和多潘立酮片改善餐后飽脹、早飽感癥狀的療效優(yōu)于埃索美拉唑鎂腸溶片；埃索美拉唑鎂腸溶片對于改善上腹痛、上腹燒灼感、噯氣反酸癥狀較米曲菌胰酶片和多潘立酮片更具優(yōu)勢；米曲菌胰酶片對餐后飽脹和早飽感癥狀的療效與多潘立酮片相近，對上腹痛、上腹燒灼感、噯氣反酸癥狀的療效雖低于埃索美拉唑鎂腸溶片，但高于多潘立酮片。

進(jìn)一步橫向比較3種藥物對各項(xiàng)消化不良癥狀的療效，發(fā)現(xiàn)多潘立酮片對餐后飽脹和早飽感癥狀敏感性高，總有效率均接近90%，對上腹痛、上腹燒灼感和噯氣反酸癥狀敏感性較低，總有效率僅約50%；埃索美拉唑鎂腸溶片對上腹痛、上腹燒灼感和噯氣反酸癥狀敏感性高，總有效率均在90%以上，對餐后飽脹和早飽感癥狀敏感性較低，總有效率在50%左右；米曲菌胰酶片對各項(xiàng)癥狀的敏感性均介于多潘立酮片與埃索美拉唑鎂腸溶片之間，對餐后飽脹和早飽感癥狀的敏感性較理想，總有效率在85%左右(表6)。

表1 3種藥物改善餐后飽脹癥狀臨床療效比較

表2 3種藥物改善早飽感癥狀臨床療效比較

表3 3種藥物改善上腹痛癥狀臨床療效比較

表4 3種藥物改善上腹燒灼感癥狀臨床療效比較

表5 3種藥物改善噯氣反酸癥狀臨床療效比較

表6 3種藥物對各項(xiàng)消化不良癥狀的總有效率比較

三、3種藥物總有效率比較

A、B、C組藥物改善FD癥狀的總有效率分別為 93.1%、88.9%和69.2%，3組間總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表7)。

表7 3種藥物治療FD總體臨床療效比較

四、3種藥物安全性比較

A、B、C組患者均完成整個(gè)治療和隨訪過程，無患者出現(xiàn)不良反應(yīng)。

討 論

據(jù)報(bào)道，一般人群中約1/3受到消化不良癥狀的困擾，以消化不良癥狀為主訴或伴隨癥狀就診者超 過消化內(nèi)科門診量的75%[5]，其中FD約占20%～40%。消化不良癥狀不僅影響患者的日常生活，而且造成相對較高的醫(yī)療費(fèi)用和衛(wèi)生資源消耗，已成為現(xiàn)代社會(huì)中一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題。

盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已對FD進(jìn)行了大量的研究工作，然而對其認(rèn)知和理解仍十分有限，盡管一些國家制訂、發(fā)布了FD相關(guān)共識(shí)和指南[1，6]，但至今未能建立起一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的治療策略。目前認(rèn)為FD的病因和發(fā)病機(jī)制與多種因素有關(guān)，2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《中國功能性消化不良專家共識(shí)意見》指出，這些因素包括以胃排空延遲和胃容受性舒張功能下降為主要表現(xiàn)的胃十二指腸運(yùn)動(dòng)功能紊亂、內(nèi)臟高敏感、胃酸、Hp感染、精神心理因素以及遺傳、飲食、生活方式等[1]。由于FD發(fā)病相關(guān)因素的多樣性和不確定性，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對FD的治療主要遵循綜合治療和個(gè)體化治療原則，一般治療包括少食多餐、養(yǎng)成良好的飲食習(xí)慣、適度鍛煉等，藥物治療主要有促動(dòng)力藥、抑酸藥、消化酶、抗焦慮抑郁藥、中醫(yī)藥以及根除Hp治療。我國FD專家共識(shí)意見推薦，抑酸藥如PPI、H2受體拮抗劑(H2RA)可作為FD尤其是其上腹痛綜合征(EPS)亞型的經(jīng)驗(yàn)治療，而促動(dòng)力藥是餐后不適綜合征(PDS)亞型的首選經(jīng)驗(yàn)治療，消化酶制劑則可作為FD的輔助治療[1]。

本研究目的在于觀察不同作用機(jī)制藥物治療FD的療效和安全性。研究納入符合羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)的非Hp感染FD患者，分別予消化酶制劑(米曲菌胰酶片)、促動(dòng)力藥(多潘立酮片)和PPI(埃索美拉唑鎂腸溶片)治療，結(jié)果顯示多潘立酮片和米曲菌胰酶片對FD癥狀有較好的療效，米曲菌胰酶片總有效率最高，達(dá)到90%以上，埃索美拉唑鎂腸溶片總有效率相對較低，僅約70%?？紤]消化酶制劑的良好療效可能與消化酶存在并作用于整個(gè)消化道有關(guān)。人體攝入的淀粉、脂肪、蛋白質(zhì)須經(jīng)消化酶加工才能轉(zhuǎn)化為可被腸道吸收的小分子物質(zhì)，因此消化酶分泌減少或活性降低是消化不良癥狀產(chǎn)生的重要環(huán)節(jié)[7]。既往多項(xiàng)臨床研究證明消化酶制劑對FD有較好的療效[3,8]，本研究結(jié)果也證實(shí)了這一點(diǎn)。

本研究發(fā)現(xiàn)促動(dòng)力藥多潘立酮片對餐后飽脹和早飽感兩大癥狀的改善作用最明顯，優(yōu)于消化酶和PPI。多潘立酮是一種外周性多巴胺受體拮抗劑，可直接作用于胃腸壁，通過阻斷多巴胺D2受體促進(jìn)上消化道蠕動(dòng)，恢復(fù)其張力，促進(jìn)胃排空，增加胃竇和十二指腸運(yùn)動(dòng)，協(xié)調(diào)幽門收縮，同時(shí)增強(qiáng)食管蠕動(dòng)和下食管括約肌張力，從而改善上消化道動(dòng)力障礙，緩解餐后飽脹不適、早飽感、惡心嘔吐、噯氣等癥狀。結(jié)合本研究結(jié)果，多潘立酮片的適應(yīng)證為羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)中FD的PDS亞型，與我國FD專家共識(shí)意見中的推薦一致。

PPI、H2RA一直以來都是所謂的非潰瘍性消化不良的主要治療藥物，與安慰劑相比療效顯著[9]。日本一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲交叉對照研究[10]發(fā)現(xiàn)，健康人空腹胃內(nèi)注入稀鹽酸可引發(fā)顯著的動(dòng)力障礙樣消化不良癥狀，提示胃酸確實(shí)與消化不良癥狀的發(fā)生有關(guān)。另有文獻(xiàn)報(bào)道十二指腸酸化可使健康個(gè)體對胃擴(kuò)張的敏感性增高，引發(fā)或加重飽脹、惡心、上腹燒灼感、上腹痛等消化不良癥狀[11]。上述結(jié)果提示，胃十二指腸對胃酸等化學(xué)性刺激高敏感可能是產(chǎn)生消化不良癥狀的機(jī)制之一，從另一個(gè)角度解釋了抑酸藥對FD的療效。本研究結(jié)果顯示，以PPI埃索美拉唑鎂腸溶片治療FD，敏感癥狀為上腹痛、上腹燒灼感和噯氣反酸，療效明顯優(yōu)于消化酶和促動(dòng)力藥，表明PPI適用于羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)中FD的EPS亞型。但本研究結(jié)果顯示PPI對餐后飽脹、早飽感癥狀療效相對較低，既往研究亦發(fā)現(xiàn)PPI對以胃腸動(dòng)力障礙為主的FD患者療效不佳[2]。因此在臨床實(shí)踐中，根據(jù)羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)對FD患者進(jìn)行分型以選擇合適的治療藥物至關(guān)重要。

本研究結(jié)果顯示，與促動(dòng)力藥和PPI相比，消化酶制劑米曲菌胰酶片改善FD癥狀的臨床療效最為全面，對餐后飽脹、早飽感癥狀總有效率在85%左右，對上腹痛、上腹燒灼感、噯氣反酸癥狀總有效率亦均在60%以上，優(yōu)于多潘立酮片。推測米曲菌胰酶片對FD癥狀的改善作用較為全面可能與其藥物成分和特殊制作工藝有關(guān)。本研究所用米曲菌胰酶片制劑為含有標(biāo)準(zhǔn)植物性酶和胰酶的雙層包衣片劑，其外層胃溶衣在胃內(nèi)溶解后迅速(15 min內(nèi))釋放出活性較強(qiáng)的植物性酶——米曲菌酶，可有效分解蛋白質(zhì)、淀粉和纖維素，改善早飽、噯氣反酸、上腹痛等上消化道癥狀，而其內(nèi)層腸溶衣則能對核心酶——胰酶起較好的保護(hù)作用，使其免受胃液破壞而在腸道內(nèi)釋放，對食物充分發(fā)揮酶解作用，改善腹脹、腹瀉等腸源性癥狀[3,7]。因此，胃源性、腸源性、胰源性FD均可將米曲菌胰酶片作為輔助治療的選擇。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示消化酶、促動(dòng)力藥和PPI對于FD的治療各有其敏感癥狀和最佳適應(yīng)證，其中消化酶制劑米曲菌胰酶片總體療效最佳，可緩解各種原因引起的消化不良癥狀，同時(shí)其對淀粉和蛋白質(zhì)的促消化作用可明顯改善患者營養(yǎng)狀況，值得在臨床上推廣應(yīng)用。2007年和2015年版我國FD專家共識(shí)均推薦消化酶可用于FD的輔助治療[1,12]?？诜a(bǔ)充消化酶是目前FD治療中最接近生理學(xué)途徑的方法，多項(xiàng)臨床研究表明其單獨(dú)使用可明顯改善消化不良癥狀，故消化酶制劑在FD治療中的地位應(yīng)引起臨床醫(yī)師的重視，而不是簡單地將其視為一種可有可無的輔助手段。盡管消化酶、促動(dòng)力藥和PPI對FD癥狀的臨床療效在本研究中均得到肯定，但在臨床實(shí)踐中，仍應(yīng)根據(jù)患者的主要癥狀選擇基礎(chǔ)藥物，并結(jié)合年齡、病史等情況聯(lián)合用藥，必要時(shí)輔以抗焦慮抑郁治療，并建議患者養(yǎng)成健康的生活方式和良好的飲食習(xí)慣，多途徑結(jié)合實(shí)施個(gè)體化治療，從而有效改善疾病癥狀，提高患者生活質(zhì)量。

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胃腸動(dòng)力學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胃腸功能性疾病協(xié)作組.中國功能性消化不良專家共識(shí)意見(2015年，上海)[J]. 中華消化雜志, 2016, 36 (4): 217-229.

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(2017-02-07收稿；2017-05-22修回)

Efficacy of Drugs with Different Mechanisms of Action on Functional Dyspepsia: A Comparative Study

ZHANGXudong,FANYihong,SHENJiajia,HEYaoer,CHENFang,MAHaibo,LüBin,MENGLina.

DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofZhejiangChineseMedicalUniversity,Hangzhou(310006)

FAN Yihong, Email: yhfansjr@163.com

Functional Dyspepsia; Digestive Enzymes; Oryz-Aspergillus Enzyme And Pancreatin Tablet; Domperidone; Proton Pump Inhibitors; Randomized Controlled Trial

Oryz-Aspergillus Enzyme and Pancreatin Tablet (group A), Domperidone Tablet (group B) and Esomeprazole Magnesium Enteric-coated Tablet (group C) orally for 4 weeks, respectively. The improvement of dyspeptic symptoms and adverse events were observed and recorded. Results: After 4 weeks treatment, the overall efficacies for global symptoms in group A, group B and group C were 93.1%, 88.9% and 69.2%, respectively, statistically significant difference was existed among the three groups (P<0.05). Domperidone Tablet was effective for postprandial fullness and early satiety; Esomeprazole Magnesium Enteric-coated Tablet was sensitive for epigastric pain, epigastric burning, and belching and regurgitation; the efficacies of Oryz-Aspergillus Enzyme and Pancreatin Tablet for all five dyspeptic symptoms were in between. No adverse events were observed during treatment course. Conclusions: Digestive enzymes, prokinetics and PPI have different sensitive symptoms and optimal indications for treatment of FD. The overall efficacy of Oryz-Aspergillus Enzyme and Pancreatin Tablet is superior to that of prokinetics and PPI.

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.08.006

國家自然科學(xué)基金(81473506)，浙江省自然科學(xué)基金(LY17H29009)，浙江省中醫(yī)藥科技計(jì)劃項(xiàng)目(2016ZB047, 2017ZA056)

#Email: tonny1992@163.com

&本文通信作者，Email: yhfansjr@163.com

Background: Oryz-Aspergillus Enzyme and Pancreatin Tablet is a double-deck digestive enzyme pellet containing Oryz-Aspergillus enzyme and pancreatin that has been widely used for treatment of functional dyspepsia (FD) in clinical practice. However, there is no randomized controlled trial focusing on the efficacy of this agent versus other drugs used for treatment of FD such as prokinetics and proton pump inhibitors (PPI). Aims: To compare the efficacy and safety among Oryz-Aspergillus Enzyme and Pancreatin Tablet, Domperidone Tablet and Esomeprazole Magnesium Enteric-coated Tablet, three drugs with different mechanisms of action on FD, in Chinese population. Methods: A total of 82Helicobacterpylori-negative outpatients fulfilling the diagnostic criteria of FD in Rome Ⅲ were recruited from Nov. 2015 to Jun. 2016 at the First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University. These patients were randomly allocated into 3 groups, and