金亮 閆天生 馬少華 梁正 宋金濤 王通 賀未 白潔

·病例報告·

以雙側血氣胸首發(fā)的肺原始神經(jīng)外胚層腫瘤一例

金亮 閆天生 馬少華 梁正 宋金濤 王通 賀未 白潔

肺； 腫瘤； 神經(jīng)外胚層瘤

原始神經(jīng)外胚層腫瘤(primitive neuroectodermal tumors, PNET)由Hart于1973年首次描述報道，是一種向神經(jīng)方向分化的小圓形細胞惡性腫瘤，起源于自主神經(jīng)系統(tǒng)外的神經(jīng)嵴胚胎殘余，具有多方向分化能力，可發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)[1]。作為一種罕見腫瘤，該病的臨床表現(xiàn)和影像檢查缺乏特異性，容易漏診，只能通過病理學診斷，尚無明確治療方案，且預后極差，生存期短。我院2015年11月10日收治1例女性患者，以雙側血氣胸為首發(fā)表現(xiàn)，國內(nèi)外尚無報道?，F(xiàn)結合國內(nèi)外文獻復習，以提高對此腫瘤的認識及診療水平。

病歷資料

患者女性，34歲，祖籍山東濟南，建材營銷商，長期接觸大理石等石材，平素體健，無腫瘤家族史，二胎剖宮產(chǎn)后11個月，女兒9歲，兒子11個月。因咳嗽伴雙側血氣胸復發(fā)1個月入急診，近1個月內(nèi)3次發(fā)作雙側氣胸，左側較重，在左側共放置3次胸腔閉式引流管，其中2次氣胸與月經(jīng)周期有關。查體：心率145次/min，血壓117/89 mmHg，全身淺表淋巴結無腫大，雙側呼吸音減低，雙側語音震顫減弱，雙下肺叩診濁音。雙肺未聞及干濕啰音及胸膜摩擦音，余查體未見異常。胸部正側位X線示：雙側液氣胸，右側較重，壓縮70%，左側壓縮20%，見圖1，血紅蛋白153 g/L。行右側胸腔閉式引流，引出暗紅色血性液400 ml。初步懷疑月經(jīng)相關性氣胸。

圖1 術前胸部正側位X線片

急診行全麻雙腔氣管插管下胸腔鏡手術治療，先后行左側及右側胸腔探查，術中可見雙肺臟層胸膜表面，散在分布糜爛樣小結節(jié)，伴廣泛點片狀出血，切除部分結節(jié)送病理，電灼部分結節(jié)至萎陷，見圖2。行胸膜摩擦固定，左右側胸腔分別置前后兩根多孔胸腔引流管。術中胸腔共出血500 ml，左側400 ml，右側100 ml。

圖2 術中散在分布糜爛樣小結節(jié)，伴廣泛點片狀出血

病理檢測提示，肺組織中見多灶腫瘤，可疑原始神經(jīng)外胚層腫瘤(PNET)，見圖3。免疫組化CD10(-)，CK20(-)，CK(7)，ER(部分細胞+)，Ki-67(10%+)，Napsin A(-)，PR(-)，TTF-1(-)CK5/6(-)，P40(-)，CD31(+)，CD4(-)，CK混(+)，EMA(+)，CgA(-)，Syn(弱+)，GATA-3(-)，Calretinin(-)，F(xiàn)LI-1(+)，WT-1(-)，CD99(+)。后行18氟-脫氧葡萄糖(18F-FDG)正電子發(fā)射型計算機斷層掃描顯像(PET-CT)示：①右側腎上腺軟組織密度影，3.1 cm×2.0 cm，右頸部、雙側鎖骨上區(qū)、縱隔、雙肺門、腹膜后多發(fā)淋巴結，胸骨旁及左側乳腺內(nèi)內(nèi)側結節(jié)，L1-L3骨質改變，代謝不同程度增高，以及雙側胸膜、雙側膈肌腳、肝包膜及左側臀大肌代謝活躍灶，均考慮惡性；②右肺多發(fā)小結節(jié)，代謝不高，轉移不除外。

圖3 病理切片染色(HE ×100)

患者診斷明確，考慮原發(fā)病灶腎上腺來源可能較大，TNM分期為T4N1MI，屬于Ⅳ期。術后16 d雙肺基本復張，拔除雙側胸腔閉式引流管，于12月2日順利出院。后規(guī)律隨訪，至多家醫(yī)院就診，行中藥治療，未行放療及化療，治療效果不佳，于2016年3月10日因呼吸衰竭死亡。

討 論

一、臨床特點

近年來隨著免疫組化、電鏡、細胞遺傳和分子生物學技術的應用發(fā)展，PNET診斷率得到不斷提高。PNET根據(jù)基因及表型屬于尤文氏(Ewing′s)肉瘤家族，根據(jù)起源不同分為中樞性PNET(central nervous system PNET, cPNET)和外周性PNET(peripheral PNET, pPNET)[2]。cPNET主要指起源于幕上大腦組織及脊髓的一類小圓細胞惡性原始神經(jīng)上皮腫瘤；而起源于顱外軟組織、骨骼系統(tǒng)和原始神經(jīng)溝早期細胞成分的殘留或原始基質小圓細胞，則稱為pPNET[3]。本病例為pPNET。PNET屬于較為罕見的惡性腫瘤，多見于兒童和青少年，且男性多于女性。發(fā)生在青少年胸肺部的PNET稱為Askin瘤，成人和肺原發(fā)的PNET相當少見[4]。該病惡性程度高，易復發(fā)，預后差，術后生存期多在12個月左右。腫瘤多發(fā)生于胸壁、肺、腎臟、腎上腺、前例腺、鼻咽部、外陰、骨、皮膚等部位，其中以胸腔、腹腔及軀干多見，約占全部病例的70%左右[5-10]。PNET起病隱匿，臨床上多表現(xiàn)為生長迅速的腫塊，以及腫塊壓迫及骨質破壞時引起的疼痛。肺部PNET最常見的臨床表現(xiàn)是胸痛、呼吸性窘迫、胸部包塊及胸腔的血性積液[11-12]。本例患者因血氣胸反復發(fā)作1個月，可能與肺部PNET轉移至胸膜有關，證實了其為高度侵襲性和易轉移的惡性腫瘤。

二、影像特點

PNET的影像學表現(xiàn)缺乏特征性，診斷比較困難。CT平掃密度均勻，小于胸壁肌肉密度。增強掃描為早期輕至中度強化，并有延遲強化的傾向。當腫瘤壞死、液化時，腫瘤密度不均，呈混雜密度影，腫瘤的邊緣常較清楚，可區(qū)分于肺部常見腫瘤，如肺癌及肺錯構瘤。PET-CT在保留PET功能顯像特色的同時，結合了CT精確的解剖顯像，在PNET的診斷上發(fā)揮了重要的作用，SUVmax≥2.5為攝取增高，作為鑒別良、惡性腫瘤的閾值[13]。本例患者PET-CT提示該病變?yōu)閻盒阅[瘤，腎上腺原發(fā)灶來源可能，已有全身多發(fā)轉移。Demir等[14]認為PET-CT在PNET患者的評估上起著重要作用。

三、病理特點

病理檢查是PNET診斷和鑒別的唯一方法。PNET的病理特點為光鏡下見大量形態(tài)單一的原始小圓細胞，瘤細胞小且密集，排列成實性、片狀、分葉狀、腺泡狀、條索狀或巢狀，核濃染、胞漿少，核漿比例高，可見纖維結締組織分隔成小葉狀。PNET可見典型的Homer-Wright菊形團結構或菊形團排列趨勢，局部區(qū)域可見明顯神經(jīng)細胞分化，部分區(qū)域瘤細胞的胞質透亮，是與Ewing′s肉瘤鑒別的重要依據(jù)[15-16]。免疫組織化學檢查對CD99、EMA、Syn、NSE、Vimentin等多種標記呈陽性，其中CD99具有較高特異性，90%以上PNET表達，敏感性較高[17]。另外檢測CD99還可用于PNET與其他小圓細胞腫瘤的鑒別[18]。確診PNET的病理學依據(jù)為Homer-Wright菊形團結構的形成及2項以上的神經(jīng)標記物陽性[19]。本例患者手術中取肺組織病理，行免疫組化檢測顯示CD99、EMA、Syn呈陽性表現(xiàn)，均符合PNET的診斷標準?？梢奝NET診斷困難，尤其是活檢標本，需行多種免疫標志物檢測，在排除其他惡性腫瘤后才能考慮這一診斷。

四、治療方法

PNET目前主要采用手術根治性切除及放療和化療。臨床上大多數(shù)患者就診時已為晚期，PNET尚無成熟有效的治療方案，對于局部病灶，手術切除是首選，有研究顯示手術切除局部病灶的患者，其總生存期長于不手術者[20]。此外根治性的腫瘤切除，能減少局部復發(fā)和消除腫瘤細胞的耐藥阻抗，從而可有效提高術后放療和化療效果[21]。雖然臨床檢查PNET多表現(xiàn)為局限性腫瘤，但多已存在遠處微轉移病灶，因此輔助治療是必須的。常用的化療方案主要推薦輪替使用CAV方案(長春新堿+阿霉素+環(huán)磷酰胺)及IE方案(異環(huán)磷酰胺+依托泊苷)[20]。研究發(fā)現(xiàn)，化療患者合并放療對原始神經(jīng)外胚層腫瘤的生存有明顯的改善，病死率降低[22]。對于腫瘤無法完整切除的患者，術后應行輔助放療，可延長生存期。高強度化療及造血干細胞支持有可能延長化療敏感患者的生存期，但對于已發(fā)生轉移者不能延長生存期[23]。研究報道，運用融合基因EWS-FLll的反義寡核苷酸或小RNA干擾技術下調融合基因EWS-FLll的表達可以分別在細胞和動物水平上抑制Ewing′s肉瘤的生長[24]?？梢灶A測，分子靶向治療有望在不久的將來從基因水平上治療PNET。PNET是高度侵襲性腫瘤，易復發(fā)、轉移，以血行轉移為主，最常見轉移部位依次為骨、肺、肝，25%～50%的病例初診時就有遠處轉移，導致生存期明顯縮短，5年生存率<25%。由于影響預后的主要因素是臨床分期，初診時應針對骨、肺、肝3大常見轉移部位進行篩查，將有助于判斷患者預后和確定治療方案[25]。

本例患者為中年女性，長期接觸大理石及二胎后，免疫功能紊亂，以雙側血氣胸為臨床表現(xiàn)，心率快，屬急診危重癥，非常罕見。需急診手術治療，無法及時行PET-CT檢查及穿刺病理活檢明確診斷，急診術中發(fā)現(xiàn)肺部異常情況，取病理行免疫組化確診，后PET-CT檢查時已發(fā)現(xiàn)腫瘤多發(fā)遠處轉移，腫瘤分期較晚，即使行新輔助化療，亦不能改善患者預后。急診手術方案有效抑制出血，緩解雙側氣胸，改善患者癥狀。隨訪患者預后不佳，于多家醫(yī)院就診，并無有效治療方式，于術后4個月死亡。

綜上所述，PNET是一種高度侵襲，惡性度極高的腫瘤，以血氣胸發(fā)病極罕見。臨床表現(xiàn)不具特異性，術前診斷困難，診斷主要依賴病理形態(tài)、免疫組化檢測。目前治療采用手術結合放化療的綜合療法，但預后仍較差。胸外科醫(yī)師在診斷肺部腫瘤時應考慮此種類型，早期診斷和綜合治療可以改善癥狀，是提高生存率的關鍵，分子靶向治療有望為PNET的治療提供嶄新思路。

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(本文編輯：黃紅稷)

金亮，閆天生，馬少華，等. 以雙側血氣胸首發(fā)的肺原始神經(jīng)外胚層腫瘤一例[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(4)： 497-499.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.04.034

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2016-09-25)