張瑞蘋方玉蓮Nirja LakheyMohamed Nasar Chemban吳 波蔡春泉

甲硫氨酸合酶還原酶基因A66G多態(tài)性與神經(jīng)管缺陷關(guān)系的Meta分析

張瑞蘋1方玉蓮2Nirja Lakhey1Mohamed Nasar Chemban1吳 波1蔡春泉3

目的利用Meta分析探討母親及子代甲硫氨酸合酶還原酶（MTRR）基因A66G多態(tài)性與神經(jīng)管缺陷（NTDs）發(fā)生的相關(guān)性。 方法 檢索萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、PubMed和Web of Science等中英文數(shù)據(jù)庫，檢索時間均為自建庫至2015年11月。按照納入標準選取有關(guān)母親和（或）子代MTRR基因A66G多態(tài)性與NTDs發(fā)生相關(guān)的病例對照研究的學(xué)術(shù)期刊文獻及其參考文獻，提取相關(guān)數(shù)據(jù)并應(yīng)用RevMan 5.0和STATA12.0軟件進行Meta分析。

結(jié)果 ①有關(guān)母親MTRR基因A66G多態(tài)性與NTDs發(fā)生相關(guān)的文獻11篇，包括病例組1 284例，對照組2 182例。Meta分析結(jié)果顯示，在共顯性（GG基因型vs AA基因型）及等位基因遺傳模型下合并OR（95%CI）分別為1.55（1.06～2.27）、1.22（1.01～1.47），故母親GG基因型相對AA基因型、G等位基因相對A等位基因?qū)τ谧哟鶱TDs的發(fā)生有統(tǒng)計學(xué)意義。②有關(guān)子代MTRR基因A66G多態(tài)性與NTDs發(fā)生相關(guān)的文獻11篇，包括病例組1 567例，對照組2 621例。Meta分析結(jié)果顯示，在共顯性（AG基因型vs AA基因型）遺傳模型下合并OR（95%CI）為1.47（1.05～2.05），故子代AG基因型相對AA基因型對于NTDs的發(fā)生有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 母親和子代MTRR基因A66G多態(tài)性均為NTDs發(fā)生的危險因素。

神經(jīng)管缺損；甲硫氨酸合酶還原酶（MTRR）；基因多態(tài)性；Meta分析

神經(jīng)管缺陷（neural tube defects，NTDs）是胚胎發(fā)育早期神經(jīng)管閉合不完全而導(dǎo)致的一組先天性發(fā)育缺陷，主要包括脊柱裂、腦或腦脊膜膨出、無腦畸形等。其發(fā)病率為0.1%～0.2%，病因涉及遺傳、環(huán)境等多種因素，但具體病因尚未明確［1－3］。血漿同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一種有潛在毒性的代謝產(chǎn)物，當孕婦體內(nèi)Hcy蓄積較多時可增加其子代NTDs的發(fā)生危險。甲硫氨酸合酶還原酶（methionine synthase reductase，MTRR）作為甲硫氨酸合酶的輔助因子，是同型半胱氨酸代謝通路中的關(guān)鍵酶。該酶活性降低可使Hcy復(fù)甲基化過程受阻從而導(dǎo)致機體內(nèi)Hcy濃度升高。若MTRR基因66位點發(fā)生A→G突變可導(dǎo)致編碼MTRR酶的異亮氨酸被甲硫氨酸所取代，影響酶的活性，進而引起血漿Hcy水平增高，增加NTDs發(fā)生危險［4］。有關(guān)MTRR基因A66G多態(tài)性與NTDs相關(guān)的研究較多，但結(jié)論不盡相同。為此，利用Meta分析，對已有研究進行綜合定量分析母親及子代MTRR基因A66G多態(tài)性與NTDs發(fā)生的相關(guān)性。

材料與方法

一、檢索策略

以神經(jīng)管缺陷或神經(jīng)管畸形或神經(jīng)管缺損、甲硫氨酸合酶還原酶、基因多態(tài)性為檢索詞，檢索萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫中自建庫至2015年11月期間發(fā)表的有關(guān)母親和子代MTRR基因A66G多態(tài)性與NTDs發(fā)生相關(guān)的中文學(xué)術(shù)期刊文獻及其參考文獻，并通過PubMed和Web of Science（檢索詞為“neural tube defects or NTDs or NTD“and“methionine synthase reductase or MTRR”and“gene polymorphism”）檢索相關(guān)英文文獻。

二、納入標準和排除標準

納入標準：①研究對象：育有NTDs的母親及其子代；②國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)MTRR基因A66G多態(tài)性與NTDs發(fā)生的病例對照研究；③研究中提供了各基因型頻率或直接給出OR值及95%CI；④當多篇文獻資料相同或重疊時，納入最新發(fā)表或樣本量大的研究；⑤只納入中文和英文文獻。

排除標準：①非中英文文獻；②數(shù)據(jù)不完整或無法計算出OR值和95%CI；③復(fù)雜畸形的研究；④非病例對照研究；

三、資料提取

由兩名研究者分別閱讀文獻，提取數(shù)據(jù)，如遇見不同意見經(jīng)討論解決。提取資料的內(nèi)容包括第一作者、國家、出版年、種族、哈代溫伯格定律P值、病例組和對照組例數(shù)及等位基因、基因型分布。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

母親和子代MTRR基因A66G多態(tài)性與NTDs發(fā)生間的相關(guān)性采用OR及95%CI進行描述。運用Q檢驗和I2統(tǒng)計量檢驗來評估研究間有無異質(zhì)性。以P＜0.1或I2≥50%為研究間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，否則采用固定效應(yīng)模型，研究結(jié)果用森林圖表述。運用敏感性分析來評估去除對照組中不符合遺傳平衡的研究后結(jié)果的穩(wěn)定性。采用Egger＇s和Begg＇s法檢驗評估發(fā)表偏倚。以上數(shù)據(jù)統(tǒng)計使用Rev Man 5.0和STATA12.0軟件完成。哈代溫伯格定律（Hardy－Weinberg Equilibrium，HWE）檢驗樣本是否來自同一孟德爾群體。若P≤0.05，則表示研究樣本不符合HWE遺傳平衡驗，研究樣本不是來自同一孟德爾群體，反之，則是來自同一孟德爾群體。

結(jié) 果

一、納入文獻結(jié)果

初次檢出相關(guān)文獻107篇，經(jīng)過篩選最終得到16篇相關(guān)文獻，文獻篩選流程圖見圖1，其中有關(guān)母親MTRR基因A66G多態(tài)性與NTDs發(fā)生相關(guān)的研究11篇，中文2篇，英文9篇，包括病例組1 284例，對照組2 182例；有關(guān)子代MTRR基因A66G多態(tài)性與NTDs發(fā)生相關(guān)的研究11篇，中文2篇，英文9篇，包括病例組1 567例，對照組2 621例，見表1。

二、Meta分析結(jié)果

（一）母親不同MTRR基因型與子代NTDs發(fā)生的關(guān)聯(lián)

1.基因型GG與NTDs的關(guān)聯(lián)性：異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間存在異質(zhì)性（P＝0．04，I2＝50%），采用隨機效應(yīng)模型。以GG基因型為暴露因素，AA為非暴露因素，合并OR＝1．55，95%CI為1.06～2．27，見圖2。母親GG基因型相對AA基因型對于子代NTDs的發(fā)生有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果Fig.1 Flows and outcomes of screening related articles

2.基因型AG與NTDs的關(guān)聯(lián)性：異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間存在異質(zhì)性（P＝0．03，I2＝51%），采用隨機效應(yīng)模型。以AG基因型為暴露因素，AA為非暴露因素，合并OR＝1．34，95%CI為0.98～1.85，見圖3。未發(fā)現(xiàn)母親AG基因型相對AA基因型對于子代NTDs的發(fā)生有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.等位基因G與NTDs的關(guān)聯(lián)性：異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間存在異質(zhì)性（P＝0．003，I2＝63%），采用隨機效應(yīng)模型。以等位基因G為暴露因素，A為非暴露因素，合并OR＝1．22，95%CI為1.01～1.47，見圖4。母親G等位基因相對A等位基因?qū)τ谧哟鶱TDs的發(fā)生有統(tǒng)計學(xué)意義。

（二）子代不同MTRR基因型與NTDs發(fā)生的關(guān)聯(lián)

表1 納入文獻特征Table 1 Characteristics of studies included formeta-analysis

1.基因型GG與NTDs的關(guān)聯(lián)性：異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間存在異質(zhì)性（P＜0．001，I2＝

83%），采用隨機效應(yīng)模型。以GG基因型為暴露因素，AA為非暴露因素，合并OR＝1．37，95%CI為0.80～2.37。未發(fā)現(xiàn)人群GG基因型相對AA基因型對于NTDs的發(fā)生有統(tǒng)計學(xué)意義。剔除不符合Hardy-Weinberg遺傳平衡的文獻后再次進行效應(yīng)值統(tǒng)計。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間存在異質(zhì)性（P＝0．005，I2＝64%），采用隨機效應(yīng)模型。以GG基因型為暴露因素，AA為非暴露因素，合并OR＝ 1．75，95%CI為1．17～2．62，見圖5。人群GG基因型相對AA基因型對于NTDs的發(fā)生有統(tǒng)計學(xué)意義。

續(xù)表1 納入文獻特征Table 1 Characteristics of studies included formeta-analysis

圖2 母親MTRR A66G基因多態(tài)性與子代NTDs關(guān)系的共顯性模型的森林圖（GG vs AA）Fig.2 Forest plot for correlation betweenmaternal MTRR A66G polymorphism and NTDs from co－dominantmodel（GG vs AA）

圖3 母親MTRR A66G基因多態(tài)性與子代NTDs關(guān)系的共顯性模型的森林圖（AG vs AA）Fig.3 Forest plot for correlation ofmaternal MTRR A66G polymorphism and NTDs from co－dominantmodel（AG vs AA）

圖4 母親MTRR A66G基因多態(tài)性與子代NTDs關(guān)系的等位基因的森林圖（G vs A）Fig.4 Forest plot for correlation betweenmaternal MTRR A66G polymorphism and NTDs from allele（G vs A）

2.基因型AG與NTDs的關(guān)聯(lián)性：異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間存在異質(zhì)性（P＝0．000 1，I2＝72%），采用隨機效應(yīng)模型。以AG基因型為暴露因素，AA為非暴露因素，合并OR＝1．47，95%CI為1.05～2.05，見圖6。人群AG基因型相對AA基因型對于NTDs的發(fā)生有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖5 剔除不符合HWE文獻后子代MTRR A66G基因多態(tài)性與NTDs關(guān)系的共顯性模型的森林圖（GG vs AA）Fig.5 Forest plot for correlation between offsprings’MTRR A66G polymorphism and NTDs from co-dominantmodel（GG vs AA）after excluding non-HWE studies

圖6 子代MTRR A66G基因多態(tài)性共顯性模型的森林圖（AG vs AA）Fig.6 Forest plot for correlation between offsprings′MTRR A66G polymorphism and NTDs from co-dominantmodel（AG vs AA）

3.等位基因G與NTDs的關(guān)聯(lián)性：異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝88%），采用隨機效應(yīng)模型。以等位基因G為暴露因素，A為非暴露因素，合并OR＝1.23，95%CI為0.91～1.65。未發(fā)現(xiàn)人群G等位基因相對A等位基因?qū)τ贜TDs的發(fā)生有統(tǒng)計學(xué)意義。剔除不符合Hardy-Weinberg遺傳平衡的文獻后再次進行效應(yīng)值統(tǒng)計。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間存在異質(zhì)（P＝0.000 2，I2＝73%），采用隨機效應(yīng)模型。以等位基因G為暴露因素，A為非暴露因素，合并OR＝1.41，95%CI為1.13～1.75，見圖7。人群G等位基因相對A等位基因?qū)τ贜TDs的發(fā)生有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖7 剔除不符合HWE文獻后的子代MTRR A66G基因多態(tài)性與NTDs關(guān)系的等位基因的森林圖（G vs A）Fig.7 Forest plot for correlation between offsprings’MTRR A66G polymorphism and NTDs from allele（G vs A）after excluding studies not in HWE

（三）發(fā)表偏倚評價

對納入Meta分析有關(guān)母親MTRR基因A66G多態(tài)性的研究和子代MTRR基因A66G多態(tài)性的研究，分別進行發(fā)表偏倚評價，以AG vs AA為例，Begg′s漏斗圖結(jié)果顯示基本對稱，見圖8、圖9；Egger’s定量檢驗顯示P母親＝0．252，P患兒＝0．386，證實發(fā)表偏倚較小。

圖8 母親基因型AG發(fā)表偏倚漏斗圖Fig.8 Funnel plot ofmaternal AG genotype publication bias

圖9 子代基因型AG發(fā)表偏倚漏斗圖Fig.9 Funnel plot of offsprings’AG genotype publication bias

討 論

鄭梅玲等［13］發(fā)現(xiàn)MTRR基因A66G位點的純合突變可引起血漿Hcy水平顯著增高。此外，有研究表明孕婦血漿中低葉酸水平與高Hcy水平是NTDs發(fā)生的危險因素［20，21］。MTRR是參與體內(nèi)葉酸及甲硫氨酸代謝的關(guān)鍵酶，可催化鈷胺素Ⅱ還原為Hcy復(fù)甲基化過程中的甲基中間載體甲鈷胺素Ⅲ。MTRR基因66位點發(fā)生A→G突變可導(dǎo)致編碼MTRR酶的異亮氨酸被甲硫氨酸取代［22］，從而使該酶活性降低，Hcy復(fù)甲基化為甲硫氨酸這一反應(yīng)受阻，血漿Hcy水平增高，可能增加NTDs的發(fā)生。

無限大的群體，在隨機婚配、沒有突變、沒有遷移、沒有遺傳漂變的條件下，群體內(nèi)一個位點上的基因型頻率和基因頻率將代代保持不變，處于遺傳平衡狀態(tài)。而本次Meta分析納入的文獻中，Gos等［8］、Naushad等［12］、鄭梅玲等［13］、Relton等［7］4篇研究的HWE檢驗P≤0.05，其不符合哈代溫伯格遺傳平衡的原因可能是由研究對象在樣本量、種族、人群及環(huán)境等方面的差異所致。

本研究采用Meta分析方法，對母親MTRR基因A66G位點多態(tài)性與NTDs間的關(guān)聯(lián)進行定量分析，在等位基因遺傳模式下，其合并OR（95%CI）為1.22（1.01～1.47），表明母親MTRR基因A66G多態(tài)性是子代發(fā)生NTDs的危險因素。剔除Gos等［8］、Naushad等［12］和鄭梅玲等［13］這3篇不符合哈代溫伯格遺傳平衡的研究后，其合并OR（95%CI）為1.28（1.01～1.62），結(jié)果并沒有發(fā)生明顯的改變；對于NTDs患兒而言，在共顯性（AG vs AA）遺傳模式下，其合并OR（95%CI）為1.47（1.05～2.05），表明患兒MTRR基因A66G位點多態(tài)性是發(fā)生NTDs的危險因素，剔除Gos等［8］和Relton等［7］這2篇不符合哈代溫伯格遺傳平衡的研究后，合并OR（95%CI）為1.61（1.15～2.26），剔除前后結(jié)果無明顯差異，說明本次Meta分析的結(jié)果較為可靠。

在本次Meta分析中，將不符合哈代溫伯格遺傳平衡的研究剔除后重新進行合并效應(yīng)值統(tǒng)計，母親GG基因型對AA基因型比較中結(jié)論發(fā)生改變，提示母親攜帶GG基因型可能是其子代發(fā)生NTDs的危險因素，這與之前Meta分析的結(jié)果一致［12］。子代GG基因型對AA基因型和G等位基因?qū)等位基因比較中結(jié)論均發(fā)生改變，提示子代攜帶GG基因型及G等位基因可能是其發(fā)生NTDs的危險因素。

本研究分別對母親和子代MTRR基因A66G多態(tài)性與NTDs發(fā)生的相關(guān)性進行綜合定量的Meta分析，為NTDs的預(yù)防提供了客觀的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但本研究仍存在局限性：①本次納入的文獻只涉及公開發(fā)表的中英文文獻，未包含其他語種，可能存在語言偏倚；②本研究未對父親MTRR與子代NTDs發(fā)生的相關(guān)性進行評價。此外，本研究僅對單一基因和單一位點進行探討，不能代表整個基因的全貌。因此，開展大規(guī)模的基因－基因、基因－環(huán)境因素交互作用的研究將更有助于了解NTDs的發(fā)生和防治。

1 Li Z，Huo W，Li Z，et al.Association between titanium and silver concentrations inmaternal hair and risk of neural tube defects in offspring：A case-control study in north China［J］.Reprod Toxicol，2016，66：115—121.DOI：10.1016／j. reprotox.2016.10.006.

2 徐織，王劍，傅啟華，等.中國人群神經(jīng)管缺陷VANG L1基因突變的篩查及關(guān)聯(lián)研究［J］.臨床小兒外科雜志，2011，10（2）：94—97.DOI：10.3969／j.issn.1671—6353. 2011.02.005. Xu Z，Wang J，F(xiàn)u QH，et al.Mutation screening and associated study of VANGL1 gene in Chinese patients with neural tube defects［J］.J Clin Ped Sur，2011，10（2）：94—97. DOI：10.3969／j.issn.1671—6353.2011.02.005.

3 李旭，梁平.兒童神經(jīng)管缺陷的病因及危險因素分［J］.臨床小兒外科雜志，2015，14（3）：241—243.DOI：10.3 969／j.issn.1671—6353.2015.03.022. Li X，Liang P.Analysis of etiology and risk factors for neural tube defects in children［J］.J Clin Ped Sur，2015，14（3）：241—243.DOI：10.3969／j.issn.1671—6353.2015. 03.022.

4 Wilson A，Platt R，Wu Q，et al.A common variant in methionine synthase reductase combined with low cobalamin（vitamin B12）increases risk for spina bifida［J］.Mol Genet Metab，1999，67（4）：317—323.DOI：10.1006／mgme. 1999.2879.

5 Pietrzyk JJ，Bik-Multanowski M，Sanak M，et al.Polymorphisms of the 5，10-methylenetetrahydrofolate and themethionine synthase reductase genes as independtent risk factors for spina bifida［J］.JAppl Genet，2003，44（1）：111—113.

6 Relton CL，Wilding CS，Laffling AJ，et al.Low erythrocyte folate status and polymorphic variation in folate-related genes are associated with risk of neural tube defect pregnancy［J］. Mol GenetMetab，2004，81（4）：273—281.DOI：10.1016／j.ymgme.2003.12.010.

7 Relton CL，Wilding CS，Pearce MS，et al.Genegene interaction in folate-related genes and risk of neural tube defects in a UK population［J］.JMed Genet，2004，41（4）：256—260. 8 Gos M，Sliwerska E，Szpecht-Potocka A.Mutation incidence in folate metabolism genes and regulatory genes in Polish families with neural tube defects［J］.JAppl Genet，2004，45（3）：363—368.

9 O’Leary VB，Mills JL，Pangilinan F，et al.Analysis ofmethionine synthase reductase polymorphisms for neural tube defects risk association［J］.Mol Genet Metab，2005，85（3）：220—227.DOI：10.1016／j.ymgme.2005.02.003.

10 Van der Linden IJ，den Heijer M，Afman LA，et al.The methionine synthase reductase 66A＞G polymorphism is a maternal risk factor for spina bifida［J］.J Mol Med（Berl），2006，84（12）：1047—1054.DOI：10.1007／s00109—006—0093—x.

11 Candito M，Rivet R，Herbeth B，et al.Nutritional and genetic determinants of vitamin B and homocysteine metabolisms in neural tube defects：a multicenter case-control study［J］.Am JMed Genet A，2008，146A（9）：1128—1133.DOI：10.1002／ajmg.a.32199.

12 Naushad SM，Devi AR.Role of parental folate pathway single nucleotide polymorphisms in altering the susceptibility to neural tube defects in South India［J］.JPerinat Med，2010，38（1）：63—69.DOI：10.1515／JPM.2009.119.

13 鄭梅玲，王剛?cè)A，張桂林.血漿同型半胱氨酸（HCY）及其代謝酶基因多態(tài)性與神經(jīng)管畸形的關(guān)系［J］.中國優(yōu)生優(yōu)育，2007，13（4）：158—161.DOI：10.3969／j. issn.1007—3434.2007.04.003. Zheng ML，Wang GH，Zhang GL.Relationship of plasma homocysteine（HCY）and gene polymorphism of metabolic enzymeswith neural tube defects［J］.Chinese Journal of Healthy Birth＆Child Care，2007，13（4）：158—161.DOI：10.3969／j.issn.1007—3434.2007.04.003.

14 李鷹，陳波，付錦艷，等.MTRR A66G基因多態(tài)性與胎兒NTDs的相關(guān)性［J］.山東醫(yī)藥，2012，52（19）：16—18. DOI：10.3969／j.issn.1002—266X.2012.19.006. Li Y，Chen B，F(xiàn)u JY，et al.Relationship between maternal genetic polymorphism of methionine synthetase reductase and neural tube defects［J］.Shandong Med J，2012，52（19）：16—18.DOI：10.3969／j.issn.1002—266X.2012. 19.006.

15 Zhu H，Wicker NJ，Shaw GM，et al.Homocysteine reme-thylation enzyme polymorphisms and increased risks for neural tube defects［J］.Mol GenetMetab，2003，78（3）：216—221.

16 Doudney K，Grinham J，Whittaker J，et al.Evaluation of folate metabolism gene polymorphisms as risk factors for open and closed neural tube defects［J］.Am JMed Genet A，2009，149A（7）：1585—1589.DOI：10.1002／ajmg.a. 32937.

17 Wang Y，Liu Y，JiW，et al.Analysis of MTR and MTRR polymorphisms for neural tube defects risk association［J］. Medicine（Baltimore），2015，94（35）：e1367.DOI：10. 1097／MD.0000000000001367.

18 周媛，王麗，任英美，等.同型半胱氨酸代謝相關(guān)酶基因多態(tài)性與先天神經(jīng)管缺陷的關(guān)系［J］.中國婦幼保健，2008，23（13）：1868—1870.DOI：10.3969／j.issn.1001—4411.2008.13.056. Zhou Y，Wang L，Ren YM，et al.Relationship between genetic polymorphism of homocysteine metabolizing enzyme and congenital neural tube defects［J］.Chinese Journal of Maternal＆Child Health，2008，23（13）：1868—1870. DOI：10.3969／j.issn.1001—4411.2008.13.056.

19 任英美，周媛，陳沫.蛋氨酸合成酶還原酶基因多態(tài)性與先天神經(jīng)管缺陷的關(guān)系［J］.中國實驗診斷學(xué)，2011，15（6）：1030—1032.DOI：10.3969／j.issn.1007—4287. 2011.06.031. Ren YM，Zhou Y，Chen M.Relationship between genetic polymorphism of MTRR and congenital neural tube defects［J］.Chin JLab Diagn，2011，15（6）：1030—1032.DOI：10.3969／j.issn.1007—4287.2011.06.031.

20 Zhang RP，F(xiàn)ang YL，Wu B，et al.Gene-gene interaction between VANGL1，F(xiàn)ZD3 and FZD6 correlated with neural tube defects in Han population of Northern China［J］. Genet Molecul Res，2016，15（3）：15039010.DOI：10. 4238／gmr.15039010.

21 方玉蓮，馬世坤，石鷗燕，等.MTHFR基因C677T多態(tài)性與神經(jīng)管缺陷相關(guān)性的Meta分析［J］.天津醫(yī)藥，2015，43（5）：552—558.DOI：10.11958／j.issn.0253—9896.2015.05.028. Fang YL，Ma SK，ShiOY，et al.Association betweenmaternal MTHFR C677T polymorphism and neural tube defects in offsprings：a Meta-analysis［J］.Tianjin Med J，2015，43（5）：552—558.DOI：10.11958／j.issn.0253—9896.2015. 05.028.

22 石鷗燕，吳波，張瑞蘋，等.葉酸代謝關(guān)鍵酶基因多態(tài)性與兒童神經(jīng)管缺陷的相關(guān)性［J］.中華實用兒科臨床雜志，2016，31（10）：779—782.DOI：10.3760／cma.j. issn.2095—428X.2016.10.014. ShiOY，Wu B，Zhang RP，et al.Association between single nucleotide polymorphisms of folate metabolism pathway genes and neural tube defects in children［J］.Chin JAppl Clin Pediatr，2016，31（10）：779—782.DOI：10.3760／cma.j.issn.2095—428X.2016.10.014.

Association of gene polymorphism of methionine synthase reductase A66G w ith neural tube defectsa：ameta-analysis.

Zhang Ruiping1，F(xiàn)ang Yulian2，Nirja Lakhey1，Mohamed Nasar，Chemban1，Wu Bo1，Cai Chunquan31.Graduate School，Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China；2.Institute of Pediatrics，Tianjin Children’s Hospital，Tianjin 300074，China；3.Department of Neurosurgery，Tianjin Children’s Hospital，Tianjin 300074，China.Corresponding author：Cai Chunquan，Email：tjpns＠126.com

Ob jectiveTo evaluate the associations between gene polymorphism of maternal and offsprings’methionine synthase reductase（MTRR）A66G and neural tube defects（NTDs）.Methods Based on inclusion criteria and retrieval strategy，the relevant literatures were identified by searches for case－control studies on the correlations between gene polymorphism of maternal and（or）offsprings’MTRR A66G with NTDs in the following databases ofWangfang，China National Knowledge Infrastructure（CNKI），China Biology Medical Literature Database（CBM），Database of Chinese Scientific and Technical Periodicals（VIP），PubMed and Web of Science from initial setup to November 2015.And the data were quantitatively analyzed by Rev Man 5.0 and STATA 12.0 software.Results Among 16 eligible studies，11 studies（1 284 cases and 2 182 controls）were onmaternal MTRR A66G polymorphism and 11 studies（1 567 cases and 2 621 controls）about offsprings’MTRR A66G polymorphism.Combined OR（95%CI）onmaternal MTRR A66G co－dominantmodel（GG vs AA）and allele（G vs A）were 1.55（1.06～2.27）and 1.22（1.01～1.47）respectively and those on offsprings＇co-dominantmodel（AG vs AA）were 1.47（1.05～2.05）.The results were significantly different.Conclusion Bothmaternal and offsprings’MTRR gene A66G polymorphism are risk factors of NTDs.

Neural Tube Defects；Methionine Synthase Reductase；Gene Polymorphism；Meta-Analysis

2017—04—08）
（本文編輯：王愛蓮）

10.3969／j.issn.1671—6353.2017.04.009.

10.3969／j.issn.1671－6353.2017.04.009

1.天津市應(yīng)用基礎(chǔ)與前沿技術(shù)研究計劃（14JCYB JC25000）；2.天津市衛(wèi)計委重點項目（2015KR12）；3.天津市衛(wèi)生行業(yè)重點攻關(guān)項目（16KG166）

1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院（天津市，300070）；2.天津市兒童醫(yī)院兒科研究所（天津市，300074）；3.天津市兒童醫(yī)院神經(jīng)外科（天津市，300074）

蔡春泉，Email：tjpns＠126.com

本文引用格式：張瑞蘋，方玉蓮，Nirja Lakhey.甲硫氨酸合酶還原酶基因A66G多態(tài)性與神經(jīng)管缺陷關(guān)系的Meta分析［J］.臨床小兒外科雜志，2017，16（4）：347—354.

Citing this article as：Zhang RP，F(xiàn)ang YL，Nirja Lakhey，et al.Association of gene polymorphism ofmethionine synthase reductase A66G with neural tube defects：ameta－analysis［J］.JClin Ped Sur，2017，16（4）：347—354.DOI：10.3969／j.issn.1671—6353.2017.04.009.