陳文武，毛良平，牟方紅，王鑫，饒文明

(1重慶開州區(qū)人民醫(yī)院，重慶405400；2萬州區(qū)三峽中心醫(yī)院)

克唑替尼靶向治療的非小細胞肺癌患者血清腫瘤標志物水平變化及意義

陳文武1，毛良平2，牟方紅1，王鑫1，饒文明1

(1重慶開州區(qū)人民醫(yī)院，重慶405400；2萬州區(qū)三峽中心醫(yī)院)

目的 觀察非小細胞肺癌(NSCLC)患者接受間變性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制劑(ALK-TKI)克唑替尼靶向治療前后血清腫瘤標志物水平變化，并探討其與療效及臨床病理參數(shù)的關系。方法 經熒光原位雜交技術檢測為ALK融合基因陽性的晚期NSCLC患者82例，均給予克唑替尼靶向治療。治療前及治療2、6個月分別檢測患者血清腫瘤標志物水平，包括神經元特異性烯醇化酶(nNSE)、癌胚抗原(CEA)、細胞角蛋白19片段(Cyfra21-1)和人鱗狀細胞癌相關抗原(SCCAg)，并進行比較。分析血清腫瘤標志物水平與臨床療效及臨床病理參數(shù)的關系。結果 82例晚期NSCLC患者中，克唑替尼治療后完全緩解2例，部分緩解50例，病情穩(wěn)定18例，疾病進展12例。治療有效(完全緩解+部分緩解)率63.4%，疾病控制(部分緩解+穩(wěn)定)率85.4%。治療后2個月完全緩解患者和部分緩解患者血清腫瘤標志物水平均較治療前降低(P均<0.05)。病情穩(wěn)定患者治療前與治療后2個月除CEA差異有統(tǒng)計學意義外，其余血清標志物水平比較，P均>0.05。疾病進展患者治療后2個月血清腫瘤標志物水平較治療前升高(P均<0.05)。治療6個月后，完全緩解和部分緩解患者血清腫瘤標志物水平較治療前和治療后2個月降低(P均<0.05);病情穩(wěn)定患者的CEA水平較治療后2個月升高(P均<0.05)，但仍低于治療前;疾病進展患者血清腫瘤標志物水平均較治療前升高，CEA、NSE較治療后2個月升高(P均<0.05)。血清CEA與組織學類型、TNM臨床分期、外轉移部位數(shù)量有關，CYFRA21-1與組織學類型有關，NSE與外轉部位數(shù)量有關，SCCAg與TNM臨床分期、外轉移部位數(shù)量有關(P均<0.05)。結論 NSCLC患者克唑替尼靶向治療后獲得完全與部分緩解者血清腫瘤標志物CEA、CY-FRA21-1、NSE和SCCAg水平下降，其水平與組織學分型或TNM臨床分期或外轉移部位數(shù)量有關。

非小細胞肺癌；腫瘤標志物；間變淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制劑；克唑替尼；靶向治療

肺癌是全球發(fā)病率最高的肺部原發(fā)性惡性腫瘤，非小細胞肺癌(NSCLC)居肺癌發(fā)病率之首，約80%以上[1]。近年肺癌靶向治療發(fā)展迅速，尤其針對晚期NSCLC患者的靶向治療，顯著提高了患者生活質量并延長了中位生存期。2007年，研究發(fā)現(xiàn)染色體倒位形成棘皮動物微管相關類蛋白4基因與間變性淋巴瘤激酶(EML4-ALK)基因的重排可導致人罹患肺癌并促進其病程進展[2]。NSCLC是ALK基因陽性的主要群體，約占肺癌總量的3%～5%。由于NSCLC患者中 EML4-ALK基因重排發(fā)生率較低，對其進行篩選，并進行靶向治療，對于患者意義重大[3]。2014年1月～2015年12月，本研究通過檢測ALK-酪氨酸激酶抑制劑(TKI)靶向治療的NSCLC患者的血清細胞角蛋白19片段 (Cyfra21-1)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、癌胚抗原(CEA)和人鱗狀細胞癌相關抗原(SCCAg)水平變化，分析其與療效及臨床病理參數(shù)的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 NSCLC患者82例，均經病理檢查確診。男53例、女29例，年齡29～73(40.5±15.7)歲，病程3～6個月。TNM分期為Ⅲ期48例，Ⅳ期34例;淋巴結轉移75例，遠處轉移34例。納入標準：①經組織病理學診斷，組織學分級為Ⅲ級的NSCLC患者，經熒光原位雜交(FISH)檢測確認為ALK融合基因陽性的患者，在確診前未應用其他抗腫瘤藥物進行治療；②一般情況良好，既往無煙草暴露史，評估后確定患者能夠承受2個周期以上的克唑替尼方案化療；③其他重要臟器功能正常。排除標準：①接受其他藥物抗腫瘤藥物治療；②化療同時進行其他治療；③有神經系統(tǒng)轉移；④未完成2個周期化療；⑤臨床信息不全面者。

1.2 治療方法 根據(jù)NCCN指南、ESMO指南結合患者病情評估后，選擇適合患者的治療方案?？诉蛱婺?00 mg，口服，2次/d，21 d為1個周期，共治療2個周期。

1.3 觀察指標及療效判定方法 記錄患者的臨床特征(包括組織學類型、TNM分期、是否外轉)，記錄化療前，化療后2、6個月患者血清CEA、CY-FRA21-1、NSE和SCCAg水平(采用電化學發(fā)光法檢測)。第1、2周期化療后對所有參加實驗患者進行影像學檢查，根據(jù)RESIST標準判定患者靶向治療療效，腫瘤組織完全消失視為完全緩解(CR)；腫瘤組織體積減少30%以上視為部分緩解(PR)；腫瘤體積減少未達到30%，腫瘤體積增加未達到20%者，視為穩(wěn)定(SD)；病灶體積增加20%以上，或增加未達到20%，但同時有新增病灶者，視為疾病進展(PD)。對不同臨床療效患者進行血清標志物水平比較，并分析血清腫瘤標志物水平與臨床病理參數(shù)的關系。

2 結果

2.1 臨床療效 82例晚期NSCLC患者中，克唑替尼治療后CR 2例，PR 50例(PR組)，SD 18例(SD組)，PD 12例(PD)。PR、SD和PD比例分別為63.4%、22.0%和14.6%，治療有效率(CR+PR所占比例)為63.4%，病情控制率(PR+SD所占比例)為85.4%。

2.2 不同時間各組患者血清腫瘤標志物水平比較 見表1。

表1 不同時間各組患者血清腫瘤標志物水平比較±s)

注：與同組治療前比較，*P<0.05;與同組治療后2個月比較，#P<0.05。

2.3 血清腫瘤標志物水平與NSCLC患者臨床病理參數(shù)的關系 見表2。

表2 血清腫瘤標志物水平與NSCLC患者臨床病理參數(shù)的關系

注：分別與同組中的鱗癌、TNM分期Ⅳ期、外轉移部位≥3個比較，*P<0.05。

3 討論

早期肺癌患者大多癥狀不明顯，大部分患者確診時已處于晚期，導致肺癌治愈率低下，生存率及患者生活質量降低[4]。對于ALK基因陽性的肺癌患者進行靶向治療后，可顯著改善患者生存質量和預后。但在ALK融合基因陽性NSCLC患者靶向治療療效及病情判斷方面尚缺乏特異指標。既往研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤標志物在癌癥的早期診斷、療效和預后評估方面具有重要意義[5]。

既往研究表明，癌組織和胚胎組織中CEA表達水平增高，可能與細胞的增殖分化具有相關性，而CEA在多種腫瘤組織中都有表達，其判斷癌癥的特異性不高，在部分炎癥患者中也有升高，但大量臨床資料證實血清CEA水平在健康人群和良性疾病患者中表達水平較低[6]。有報道指出腺癌患者血清CEA水平較其他類型更高，目前CEA在監(jiān)測肺癌治療效果以及預測腫瘤復發(fā)和轉移方面應用廣泛[7]。研究報道CEA升高的NSCLC患者，腫瘤復發(fā)的危險性增加，對評估肺癌患者的預后具有重要意義[8]。本研究結果也證實，組織學類型為腺癌、TNM分期Ⅳ期和有遠處轉移多于3個部位的患者血清CEA水平更高，且其在疾病進展的患者中表達量更高，治療后病情緩解的患者中水平降低，提示其在療效評估中有重要作用。CYFRA21-1是針對NSCLC特異性腫瘤標志物。有研究報道肺癌患者CYFRA21-1水平與腫瘤大小及增殖速度相關，且其在鱗癌患者中較腺癌表達水平高[9]。本研究結果顯示，CYFRA21-1在靶向治療后病情緩解的患者中水平降低，且在鱗癌患者中高于腺癌。提示其在ALK-TKI靶向治療NSCLC患者的療效判斷及鱗癌與腺癌的鑒別中有重要價值。

NSE在糖酵解途徑中發(fā)揮重要作用，在體內主要分布在神經內分泌系統(tǒng)組織中[10]。研究發(fā)現(xiàn)，其在不同組織中活性不盡相同，在腦細胞、外周神經組織和內分泌組織、非神經組織、血清和脊髓液中的活性依次降低。因此，神經內分泌組織來源的腫瘤細胞中NSE表達量高于正常組織，此類腫瘤患者血清中檢出的NSE水平高于健康人群。而在NSCLC中表達量升高并不顯著。本研究發(fā)現(xiàn)NSE在ALK陽性的NSCLC患者中升高程度并不顯著，但是在靶向治療后患者血清NSE水平降低。提示其有利于ALK-TKI靶向治療NSCLC患者的療效判斷。

SCCAg是原TA-4的亞型，是一種糖蛋白。人體內眾多組織表達SCC，其中生殖系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)以及神經系統(tǒng)來源的鱗狀上皮細胞癌組織中表達量顯著增高，其中非角化細胞癌組織中表達量高于其他組織。研究表明，SCC水平升高可見于83%的宮頸癌、25%～75%的肺鱗狀細胞癌、30%的Ⅰ期食道癌、89%的Ⅲ期食道癌；此外，卵巢癌、子宮癌和頸部鱗狀上皮細胞癌患者的血清SCC水平升高較其他腫瘤顯著。因此，SCC對以上惡性腫瘤的療效評估、復發(fā)監(jiān)測以及預后判斷具有重要的應用價值。本研究發(fā)現(xiàn)，NSCCL患者在靶向治療后血清SCCAg水平下降，且在TNM分期Ⅳ患者和外轉移>3個部位的患者中分別高于Ⅲ期患者和外轉移<3個部位的患者，說明SCCAg在評估ALK-TKI靶向治療NSCLC患者的療效及病情預測方面具有一定價值。

綜上所述，在ALK-TKI靶向治療的NSCLC患者中，病情緩解者治療后血清腫瘤標志物CEA、CY-FRA21-1、NSE和SCCAg水平降低，其在評價ALK陽性NSCLC患者靶向治療的療效、病情及病理分型鑒別診斷方面具有一定臨床意義。

[1] 張實，吳學玲．小細胞肺癌神經內分泌起源標志物的研究進展[J]．中華肺部疾病雜志，2014，7(2)：80-86．

[2] Eberlein CA, Stetson D, Markovets AA, et al. Acquired resistance to the mutant-selective EGFR inhibitor AZD929 is associated with increased dependence on RAS signaling in preclinical models[J]. Cancer Res, 2015,75(12):2489-2500.

[3] Wang S, Song Y, Yan F,el al. Mechanisms of resistance to third-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors[J]. Front Med, 2016,10(4):383-388.

[4] Katayama R, Shaw AT, Khan TM, el al. Mechanisms of acquired crizotinib resistance in ALK rearranged lung cancers[J]. Sci Transl Med, 2012,4(1201):120.

[5] Kim TM, Song A, Kim DW, et al. Mechanisms of acquired resistance to AZD9291, a mutation-selective, irreversible EGFR inhibitor[J]. J Thorac Oncol, 2015,10(12):1736-1744.

[6] Ou SH, Kwak EL, Siwak-Tapp C, et al. Activity of crizotinib(PF02341066), a dual mesenchymal-epithelial transition(MET) and anaplastic iymphoma kinase(ALK) inhibitor, in a non-small cell lung cancer patient with de novo MET amplification[J]. J Thorac Oncol, 2011,6(5):942-946.

[7] Perez CA, Velez M, Raez LE, et al. Overcoming the resistance to crizotinib in patients with non-small cell lung cancer harboring EML4/ALK translocation[J]. Lung Cancer, 2014,84(2):110-115.

[8] Gandhi L, Jnne PA. Crizotinib for ALK-rearranged non-small cell lung cancer: a new targeted therapy for a new target[J]. Clin Cancer Res, 2012,18(14):3737-3742.

[9] Minca EC, Portier BP, Wang Z, et al. ALK status testing in non small cell lung carcinoma: correlation between ultrasensitive IHC and FISH[J]. J Mol Diagn, 2013,15(3):341-346.

[10] 段昕，賈春芳，段敏．CAl99、NSE、CYFRA21-1和CEA聯(lián)合檢測在肺癌診斷中的應用價值[J]．中國實驗診斷學，2014，18(2)：231-233．

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.29.021

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1002-266X(2017)29-0062-03

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