孫永,姚凱華,李志鋒,劉永玲

(青海紅十字醫(yī)院,西寧810000)

急性腦出血患者血漿、腦脊液β-內(nèi)啡肽、GnRH水平變化對(duì)腦損傷程度及預(yù)后的影響

孫永,姚凱華,李志鋒,劉永玲

(青海紅十字醫(yī)院,西寧810000)

目的 探討急性腦出血(ICH)患者血漿和腦脊液中β-內(nèi)啡肽、促性腺激素釋放激素(GnRH)水平變化及其對(duì)腦損傷程度和預(yù)后的影響。方法 89例ICH患者為病例組，按照斯堪的納維亞卒中量表(SSS)評(píng)分將其分為輕型ICH組(SSS評(píng)分 0～15分,n=41)、中型ICH組(SSS評(píng)分 16～30分,n=28)、重型ICH組(SSS評(píng)分31～45分,n=20例)，按照格拉斯哥預(yù)后量表(GOS)評(píng)分將其分為預(yù)后良好組(GOS評(píng)分4～5分,n=63)、預(yù)后不良組(GOS評(píng)分1～3分,n=26)。采用放射免疫法對(duì)患者入院后1、3、7、14、30 d血漿和腦脊液中β-內(nèi)啡肽、GnRH水平進(jìn)行檢測(cè)。并于同期選取30例無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)疾病且行腰穿麻醉術(shù)的患者為對(duì)照組。結(jié)果 隨著入院時(shí)間延長(zhǎng)，輕型、中型、重型ICH患者血漿、腦脊液中β-內(nèi)啡肽、GnRH水平均呈逐漸下降趨勢(shì)(P均<0.05)。病例組入院后1、3、7、14 d血漿、腦脊液β-內(nèi)啡肽、GnRH水平均高于對(duì)照組(P均<0.05)，輕型、中型、重型ICH組間兩兩比較，P均<0.05。入院30 d時(shí)，中型、重型ICH組血漿、腦脊液β-內(nèi)啡肽、GnRH水平高于輕型ICH組、對(duì)照組，重型ICH組血漿、腦脊液β-內(nèi)啡肽、GnRH水平高于中型ICH組(P均<0.05)。預(yù)后良好組入院1、3、7、14、30 d血漿、腦脊液β-內(nèi)啡肽、GnRH水平均低于預(yù)后不良組(P均<0.05)。結(jié)論 ICH患者血漿和腦脊液中β-內(nèi)啡肽、GnRH水平升高，其水平升高可致腦損傷程度加重，預(yù)后變差。

急性腦出血；β-內(nèi)啡肽；促性腺激素釋放激素；腦損傷；預(yù)后

急性腦出血(ICH)是臨床常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有發(fā)病急、病情嚴(yán)重、致殘率和病死率高、預(yù)后差的特點(diǎn)[1]。頭顱CT是早期診斷腦出血的重要手段，但是其不能全面有效判斷腦損傷嚴(yán)重程度和評(píng)估預(yù)后[2]，進(jìn)而無(wú)法制定個(gè)體化的治療方案。因此，尋找有效的特異性標(biāo)志物早期輔助判斷腦損傷嚴(yán)重程度以及評(píng)估預(yù)后具有重要的臨床價(jià)值。β-內(nèi)啡肽是主要分布在下丘腦和垂體的阿片肽，廣泛參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)，與垂體功能密切相關(guān)。促性腺激素釋放激素(GnRH)是一種10肽激素，由下丘腦內(nèi)側(cè)基底神經(jīng)元所分泌，不僅維持性腺的生理功能，而且參與垂體功能[3,4]。本研究動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血漿和腦脊液中β-內(nèi)啡肽和GnRH水平，旨在探討兩者在ICH后腦損傷程度的判定以及預(yù)后評(píng)估中的作用，從而為臨床早期制定個(gè)體化的治療方案提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2014年1月～2016年12月青海紅十字醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的89例ICH患者為病例組，均符合1995年全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議有關(guān)腦出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)頭顱CT檢查證實(shí)為ICH；②發(fā)病至入院<24 h，且入院時(shí)未發(fā)生腦疝的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有重度高血壓者，即收縮壓≥180 mmHg或舒張壓≥110 mmHg；②心臟功能不全者；③肝、腎功能障礙者；④因腦外傷或腦瘤卒中等所致的繼發(fā)性腦出血；⑤多灶性腦出血；⑥混合型腦卒中；⑦其他神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾病或惡性腫瘤等；⑧系統(tǒng)疾病；⑨孕產(chǎn)婦以及哺乳期婦女。其中患者男57例、女32例，年齡39～77(53.8±11.6)歲；腦損傷原因：腦內(nèi)腫瘤37例、腦挫裂傷28例、腦血管病24例；出血部位均為基底節(jié)或者皮層下;出血量30～50 mL；病程1～9(2.33±0.68)h。按照斯堪的納維亞卒中量表(SSS)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[6]，病例組患者中輕型ICH患者(SSS評(píng)分 0～15分)(輕型ICH組)41例，中型ICH患者(SSS評(píng)分 16～30分)(中型ICH組)28例，重型ICH患者(SSS評(píng)分31～45分)(重型ICH組)20例。按照格拉斯哥預(yù)后量表(GOS)評(píng)分[7]將病例組患者分為預(yù)后良好(GOS評(píng)分4～5分，包括恢復(fù)良好和輕度殘疾)組63例，預(yù)后不良(GOS評(píng)分1～3分，包括重度殘疾、植物狀態(tài)、死亡)組26例。于同期隨機(jī)選取30例行腰穿麻醉術(shù)的患者為對(duì)照組，排除標(biāo)準(zhǔn)：①神經(jīng)系統(tǒng)疾??；②其他可能影響本研究結(jié)果的疾病。其中男19例、女11例，年齡43～79(51.5±13.0)歲。兩組性別構(gòu)成比、年齡具有可比性。

1.2 治療方法 ICH患者入院后均接受常規(guī)治療聯(lián)合高壓氧治療，常規(guī)治療包括降顱內(nèi)壓、脫水、控制血壓和血糖水平、抗感染、改善腦循環(huán)、維持水電解質(zhì)和酸堿平衡，同時(shí)提高營(yíng)養(yǎng)支持；與此同時(shí)，給予患者高壓氧治療，將高壓氧艙內(nèi)的空氣加壓至0.22 MPa，然后穩(wěn)壓，吸入純氧的時(shí)間持續(xù)60 min，停10 min后完成治療，減壓20 min出艙，1次/d，1個(gè)療程10 d，連續(xù)治療3個(gè)療程，在治療過(guò)程中密切觀察患者生命體征、面色、意識(shí)等，如出現(xiàn)異常情況采取針對(duì)性搶救措施。治療后電話(huà)和門(mén)診隨訪，并采用GOS評(píng)分評(píng)價(jià)患者的預(yù)后[7]：恢復(fù)良好計(jì)為5分，即盡管有輕度的缺陷但是恢復(fù)至正常的生活；輕度殘疾計(jì)為4分，即殘疾但是可以獨(dú)立的生活，且可以在保護(hù)下工作；重度殘疾計(jì)為3分，即殘疾，日常的生活都需要照料；植物狀態(tài)計(jì)為2分，即僅僅有最小的反應(yīng)；死亡計(jì)為1分。預(yù)后良好：GOS評(píng)分≥4分，預(yù)后不良：GOS評(píng)分<4分。

1.3 血漿、腦脊液β-內(nèi)啡肽、GnRH水平的檢測(cè) 于病例組患者入院后1、3、7、14、30 d的清晨，收集空腹肘靜脈血5 mL，同時(shí)采集腦脊液3 mL，并將血液標(biāo)本和腦脊液標(biāo)本裝于EP管中，置于80 ℃的溫水浴鍋中，持續(xù)5 min；對(duì)照組患者于入院時(shí)收集肘靜脈血5 mL，并在腰穿麻醉術(shù)過(guò)程中收集腦脊液3 mL。血液標(biāo)本以3 000 r/min離心30 min，棄去上清液后將剩余血漿標(biāo)本置于-40 ℃環(huán)境下保存，留待檢測(cè)。采用放射免疫法對(duì)兩組血漿、腦脊液中β-內(nèi)啡肽、GnRH水平進(jìn)行檢測(cè)，其中β-內(nèi)啡肽試劑盒由上海斯信生物科技有限公司提供，GnRH試劑盒由上海杏宜生物科技有限公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒上的說(shuō)明進(jìn)行相關(guān)操作。

2 結(jié)果

2.1 不同腦損傷程度ICH患者不同時(shí)間血漿中β-內(nèi)啡肽、GnRH水平比較 輕型組入院后1、3、7、14 、30 d血漿β-內(nèi)啡肽水平分別為(290.92±43.37)、(265.45±44.63)、(218.75±39.98)、(189.22±42.38)、(165.28±43.37)ng/L，血漿GnRH水平分別為(463.38±45.14)、(418.52±39.16)、(373.24±42.21)、(321.28±38.82)、(297.37±40.52)ng/L；中型ICH組血漿β-內(nèi)啡肽水平分別為(377.65±51.06)、(326.33±50.02)、(279.58±46.62)、(227.93±41.56)、(189.20±37.62)ng/L，血漿GnRH水平分別為(723.51±39.92)、(632.38±44.39)、(549.60±46.34)、(479.86±41.29)、(385.06±45.60)ng/L；重型ICH組血漿β-內(nèi)啡肽水平分別為(482.24±38.79)、(419.92±42.28)、(366.34±45.19)、(328.97±47.23)、(249.51±45.58)ng/L，血漿GnRH水平分別為(988.76±51.33)、(856.24±45.11)、(761.85±40.07)、(655.89±45.55)、(549.34±43.27)ng/L；對(duì)照組血漿β-內(nèi)啡肽水平為(157.11±49.60)ng/L，血漿GnRH水平為(289.73±38.65)ng/L。入院后1、3、7、14 d病例組血漿β-內(nèi)啡肽、GnRH水平均高于對(duì)照組，輕型、中型、重型ICH組間兩兩比較，P均<0.05；入院30 d，中型、重型ICH組血漿β-內(nèi)啡肽、GnRH水平高于輕型ICH組、對(duì)照組，且重型ICH組高于中型ICH組(P均<0.05)。隨著入院時(shí)間的延長(zhǎng)，輕型、中型、重型ICH患者血漿β-內(nèi)啡肽、GnRH水平均呈逐漸下降趨勢(shì)(P均<0.05)。

2.2 不同腦損傷程度ICH患者不同時(shí)間腦脊液中β-內(nèi)啡肽、GnRH水平比較 輕型組入院后1、3、7、14 、30 d腦脊液β-內(nèi)啡肽水平分別為(138.37±10.75)、(115.50±11.24)、(98.75±9.62)、(87.34±9.78)、(80.68±10.26)ng/L，腦脊液GnRH水平分別為(245.70±11.35)、(192.79±12.23)、(168.34±11.52)、(145.33±11.09)、(134.72±12.23)ng/L；中型ICH組腦脊液β-內(nèi)啡肽水平分別為(217.56±9.68)、(179.28±10.75)、(131.43±8.89)、(119.98±11.56)、(109.57±8.95)ng/L，腦脊液GnRH水平分別為(378.23±13.21)、(322.81±12.99)、(276.82±12.90)、(221.26±12.24)、(178.59±10.05)ng/L；重型ICH組腦脊液β-內(nèi)啡肽水平分別為(272.43±11.12)、(234.65±10.33)、(208.15±9.56)、(178.36±8.93)、(131.09±10.11)ng/L，腦脊液GnRH水平分別為(492.34±11.08)、(406.83±13.57)、(349.27±11.76)、(289.35±14.13)、(234.61±11.78)ng/L；對(duì)照組腦脊液β-內(nèi)啡肽水平為(77.68±9.65)ng/L，腦脊液GnRH水平為(130.24±12.35)ng/L。入院后1、3、7、14 d病例組腦脊液β-內(nèi)啡肽、GnRH水平均高于對(duì)照組，輕型、中型、重型ICH組間兩兩比較，P均<0.05；入院30 d時(shí)，中型、重型ICH組腦脊液β-內(nèi)啡肽、GnRH水平高于輕型ICH組、對(duì)照組，且重型ICH組高于中型ICH組(P均<0.05)。隨著入院時(shí)間延長(zhǎng)，輕型、中型、重型ICH患者腦脊液β-內(nèi)啡肽、GnRH水平均呈逐漸下降趨勢(shì)(P均<0.05)。

2.3 不同預(yù)后患者不同時(shí)間血漿及腦脊液中β-內(nèi)啡肽、GnRH水平比較 預(yù)后良好組入院后1、3、7、14、30 d血漿β-內(nèi)啡肽、GnRH水平均低于預(yù)后不良組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組不同時(shí)間血漿及腦脊液β-內(nèi)啡肽、GnRH水平比較±s)

注：與預(yù)后不良組同時(shí)間比較，*P<0.05。

3 討論

下丘腦是連接神經(jīng)系統(tǒng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要樞紐，生理功能極為復(fù)雜，神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞受到刺激后可促進(jìn)垂體分泌細(xì)胞分泌不同類(lèi)型且能夠調(diào)控靶腺激素代謝的促激素釋放因子，因此，垂體分泌的活性物質(zhì)經(jīng)神經(jīng)通路以及體液通路介導(dǎo)了機(jī)體內(nèi)環(huán)境的生理過(guò)程[8,9]。β-內(nèi)啡肽是前阿黑皮素的31肽酶裂解片段，主要由下丘腦基底內(nèi)側(cè)弓狀核內(nèi)神經(jīng)元所分泌，與阿片受體的親和力較強(qiáng)，可使大腦中小動(dòng)脈血流量減少、凝血因子活性增加、血液濃縮以及血栓素含量增加，并且參與垂體功能[10,11]。GnRH是一種10肽神經(jīng)激素，由下丘腦內(nèi)側(cè)基底神經(jīng)元合成和分泌，通過(guò)調(diào)控性腺軸各級(jí)水平活動(dòng)而維持性腺的正常生理功能，與垂體功能密切相關(guān)[12]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，β-內(nèi)啡肽、GnRH存在于血液和腦脊液中，不僅參與機(jī)體正常的生理功能，還介導(dǎo)了損傷應(yīng)激反應(yīng)，使神經(jīng)元發(fā)生水腫、腦組織血流灌注下降，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，加重意識(shí)障礙。

ICH嚴(yán)重威脅患者健康，早期制定個(gè)體化治療方案對(duì)緩解患者病情、改善預(yù)后有重要意義。患者腦出血后血腫周?chē)M織發(fā)生水腫以及血腫的占位性效應(yīng)導(dǎo)致顱內(nèi)壓急劇升高、腦組織結(jié)構(gòu)破壞，使下丘腦功能受到直接或間接影響。由于β-內(nèi)啡肽、GnRH與垂體功能密切相關(guān)，下丘腦功能受到影響是否會(huì)干擾血液、腦脊液中β-內(nèi)啡肽、GnRH水平，目前相關(guān)的研究相對(duì)較少。本研究動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血漿和腦脊液中β-內(nèi)啡肽和GnRH水平，旨在探討其在腦出血后腦損傷程度判定以及預(yù)后評(píng)估中的作用。

本研究結(jié)果顯示，隨著入院時(shí)間逐漸延長(zhǎng)，不同嚴(yán)重程度腦損傷的ICH患者血漿、腦脊液中β-內(nèi)啡肽、GnRH水平均呈逐漸下降趨勢(shì)，可能與ICH患者入院后經(jīng)過(guò)治療，腦損傷得到一定程度控制有關(guān)。此外，ICH患者入院后1、3、7、14 d，β-內(nèi)啡肽、GnRH水平均高于對(duì)照組，可能是因?yàn)槟X出血時(shí)，ICH周?chē)X組織的血液循環(huán)發(fā)生障礙以及血腫出現(xiàn)占位性效應(yīng)，明顯損傷腦組織，進(jìn)而刺激垂體釋放大量的β-內(nèi)啡肽、GnRH進(jìn)入到血液和腦脊液中，導(dǎo)致患者血漿和腦脊液中β-內(nèi)啡肽、GnRH水平升高。此外，本研究結(jié)果表明，入院后1、3、7、14、30 d，中型、重型ICH患者血液、腦脊液中β-內(nèi)啡肽、GnRH水平高于輕型ICH患者，并且重型ICH患者血漿、腦脊液中β-內(nèi)啡肽、GnRH水平高于中型ICH患者，說(shuō)明血漿、腦脊液中β-內(nèi)啡肽、GnRH水平與腦損傷嚴(yán)重程度有關(guān)，血漿、腦脊液中β-內(nèi)啡肽、GnRH水平越高，腦損傷越嚴(yán)重，這對(duì)臨床指導(dǎo)醫(yī)生制定個(gè)體化治療方案有重要意義。大多數(shù)腦出血患者預(yù)后較差，早期評(píng)估臨床預(yù)后，并采取有效措施進(jìn)行干預(yù)，可以明顯改善預(yù)后。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，預(yù)后良好組入院后1、3、7、14、30 d，血漿、腦脊液中β-內(nèi)啡肽、GnRH水平均低于預(yù)后不良組，提示血漿、腦脊液中β-內(nèi)啡肽、GnRH水平可有效評(píng)估ICH患者預(yù)后，腦出血后血漿、腦脊液β-內(nèi)啡肽、GnRH水平越高，腦損傷越嚴(yán)重，預(yù)后越差。

綜上所述，β-內(nèi)啡肽、GnRH參與了腦出血的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血漿、腦脊液中β-內(nèi)啡肽、GnRH水平有助于早期評(píng)估患者腦損傷嚴(yán)重程度以及預(yù)后，從而為臨床醫(yī)生制定個(gè)體化治療方案提供指導(dǎo)。

[1] Shrestha GS. Intensive blood-Pressure lowering in cerebral hemorrhage[J]. N Engl J Med, 2016,375(23):e48.

[2] 王小蓉,杜曉渝,陳婭,等.S-100B檢測(cè)對(duì)急性腦出血患者臨床預(yù)后的評(píng)估價(jià)值研究[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2013,10(15):58-59,62.

[3] Mukhomedzyanov AV, Maslov LN, Tsibulnikov SY, et al. Endomorphins and β-Endorphin do not affect heart tolerance to the pathogenic effect of reperfusion[J]. Bull Exp Biol Med, 2016,162(1):23-26.

[4] Brown JL, Roberson M. Novel insights into gonadotropin-releasing hormone action in the pituitary gonadotrope[J]. Semin Reprod Med, 2017,35(2):130-138.

[5] 中華神經(jīng)科學(xué)會(huì),中華神經(jīng)外科學(xué)會(huì).各類(lèi)腦血管疾病診斷要點(diǎn)[J].中華神經(jīng)科雜志,1996,29(6):379.

[6] Askim T, Bernhardt J, Churilov L, et al. The scandinavian stroke scale is equally as good as the national institutes of health stroke scale in identifying 3-month outcome[J]. J Rehabil Med, 2016,48(10):909-912.

[7] Ward Fuller G, Hernandez M, Pallot D, et al. Health state preference weights for the Glasgow outcome scale following traumatic brain injury: a systematic review and mapping study[J]. Value Health, 2017,20(1):141-151.

[8] 肖杰文,李學(xué)偉,朱礪,等.促性腺激素釋放激素受體的結(jié)構(gòu)及其生物學(xué)功能[J].生理科學(xué)進(jìn)展,2008,39(2):175-178.

[9] 王廣,羅超,彭形狀,等.腦出血與蛛網(wǎng)膜下腔出血后β-內(nèi)啡肽和促性腺激素釋放激素水平變化研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2017,20(6):673-677.

[10] Ciechanowska M, Lapot M, Mateusiak K, et al. The central effect of β-Endorphin and naloxone on the biosynthesis of GnRH and GnRH receptor (GnRHR) in the hypothalamic-pituitary unit of follicular-phase ewes[J]. Reprod Domest Anim, 2016,51(4):555-561.

[11] 李娟,唐朝亮,康芳,等.帕瑞昔布鈉用于顱腦手術(shù)患者的鎮(zhèn)痛效果及對(duì)血漿β-內(nèi)啡肽的影響[J].臨床麻醉學(xué)雜志,2012,28(6):537-539.

[12] Bedaiwy MA, Allaire C, Alfaraj S. Long-term medical management of endometriosis with dienogest and with a gonadotropin-releasing hormone agonist and add-back hormone therapy[J]. Fertil Steril, 2017,107(3):537-548.

Changes in levels of β-endorphin and GnRH in blood and cerebrospinal fluid of patients with acute intracerebral hemorrhage and its influence on the degree and prognosis of brain injury

SUNYong,YAOKaihua,LIZhifeng,LIUYongling

(QinghaiRedCrossHospital,Xining810000,China)

Objective To investigate the changes in levels of β-endorphin and gonadotropin releasing hormone (GnRH) in the blood and cerebrospinal fluid of patients with acute intracerebral hemorrhage (ICH) and its influence on the degree and prognosis of brain injury.Methods Eighty-nine patients with acute ICH were selected as the case group. According to the Scandinavian Stroke Scale (SSS) score, the patients in the case group were divided into the mild ICH group (SSS: 0-15,n=41), moderate ICH group (SSS: 16-30,n=28), and severe ICH group (SSS: 31-45,n=20). According to the Glasgow prognosis scale (GOS), the patients in the case group were divided into the good prognosis group (GOS: 4-5,n=63) and poor prognosis group (GOS: 1-3,n=26). The β-endorphin and GnRH levels in the blood and cerebrospinal fluid on day 1, 3, 7, 14, and 30 after admission were detected by the radioimmunoassay. Thirty patients without neurological diseases undergoing lumbar anesthesia were selected as the control group. Results The β-endorphin and GnRH levels in the blood and cerebrospinal fluid in the mild ICH group, moderate ICH group, and severe ICH group showed a decreasing trend with the gradual extension of admission time (P<0.05). The β-endorphin and GnRH levels in the blood and cerebrospinal fluid of the case group on day 1, 3, 7, and 14 after admission were higher than those of the control group, and the difference was statistically significant between groups of mild ICH group, moderate ICH group, and severe ICH group (bothP<0.05). On day 30 after admission, the β-endorphin and GnRH levels in the blood and cerebrospinal fluid of the moderate ICH group and severe ICH group were higher than those of the mild ICH group and control group, and those of the severe ICH group were higher than those of the moderate ICH group (bothP<0.05). The β-endorphin and GnRH levels in the blood and cerebrospinal fluid of the good prognosis group on day 1, 3, 7, 14, and 30 after admission were lower than those of the poor prognosis group, and the difference was statistically significant (bothP<0.05).Conclusion The β-endorphin and GnRH levels in the blood and cerebrospinal fluid of ICH patients increase, which can cause the severer brain injury and poorer prognosis.

brain injury; β-endorphin; gonadotropin releasing hormone; brain injury; prognosis

青海省衛(wèi)生計(jì)生指導(dǎo)性基金資助項(xiàng)目(2015KRB02964)。

孫永(1975-)，男， 副主任醫(yī)師，主要研究方向?yàn)轱B內(nèi)創(chuàng)傷、高血壓腦出血的基礎(chǔ)及臨床診治。E-mail: sunyong245@163.com

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.29.008

R743.3

A

1002-266X(2017)29-0026-04

2017-04-11)