朱文嫻，王 軍，王群松，季向東，袁國楨

針刺抗抑郁增效作用及其對外周血炎性細胞因子的影響

朱文嫻，王 軍，王群松，季向東，袁國楨

目的 驗證針刺對選擇性五羥色胺再攝取抑制藥(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRI)的抗抑郁增效作用，并探討針刺對外周血炎性細胞因子的影響。方法 將61例抑郁癥患者隨機分成針刺組(n=30，接受針刺聯(lián)合SSRI治療)和對照組(n=31，僅接受SSRI治療)。在基線、治療3周末、治療6周末進行漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評定，并在治療6周末進行Asberg抗抑郁藥不良反應(yīng)量表(SERS)評定。在基線、治療6周末檢測空腹靜脈血血清IL-6、TNF-α的濃度，比較兩組間的差異。結(jié)果 (1)兩組的HAMD評分均隨治療時間推移而顯著降低；在基線水平組間差異無統(tǒng)計學意義，但在治療3周末及6周末時針刺組的HAMD評分均低于對照組(P均<0.05)；(2)兩組治療前外周血IL-6、TNF-α濃度無統(tǒng)計學差異，治療6周后兩組IL-6、TNF-α濃度均顯著降低且針刺組低于對照組(P均<0.05)；(3)兩組SERS評分無統(tǒng)計學差異。結(jié)論 針刺對SSRI具有抗抑郁增效作用，且不增加藥物不良反應(yīng)，這一作用可能與針刺的抗炎作用有關(guān)。

針刺；抑郁癥；白介素；腫瘤壞死因子；選擇性五羥色胺再攝取抑制藥

抑郁癥(major depressive disorder, MDD)是一種高發(fā)病率、高病死率和高致殘率精神疾病，據(jù)WHO預(yù)測，至2030年抑郁癥將成為繼HIV/AIDS之后全球第二大疾病負擔[1]?？挂钟羲幨钱斍爸委熞钟舭Y的主要手段，但起效較慢，而且對約1/3的患者效果不佳[2, 3]。越來越多的證據(jù)表明，炎性反應(yīng)與抑郁癥的關(guān)系密切[2, 4, 5]。抑郁癥患者普遍存在高炎性反應(yīng)水平，而患慢性炎性疾病者發(fā)生抑郁癥的比例顯著高于非慢性炎性疾病者[4, 5]。陸續(xù)展開的臨床研究發(fā)現(xiàn)，米諾環(huán)素、塞來昔布等具有抗炎作用的藥物都顯示了抗抑郁效果[6]，而抑郁癥患者治療前的高炎性反應(yīng)水平，是療效不佳的一個重要預(yù)測指標[7]。循證醫(yī)學證據(jù)表明，針刺具有抗抑郁作用及抗抑郁增效作用[8-10]，但生物學機制尚不明確。既往研究結(jié)果也表明，針刺具有降低外周血炎性細胞因子水平、減輕炎性反應(yīng)的作用[11, 12]。針刺的抗抑郁作用與其抗炎作用的相互關(guān)系如何，回答這一問題對于進一步解釋針刺抗抑郁作用的生物學機制具有重要意義。

1 對象與方法

1.1 對象 招募2015-06至2016-12在無錫市精神衛(wèi)生中心住院的抑郁癥患者作為研究對象。納入標準：(1)符合中國精神障礙分類與診斷標準第3版(CCMD-3)中“抑郁癥”的診斷標準，且不共病其他精神疾?。?2)漢密爾頓抑郁量表(24項版本，HAMD-24)評分>20分；(3)年齡18～60歲的中國漢族居民，男女不限；(4)未曾服用抗抑郁藥物治療或入組前停藥2周以上。排除標準：(1)有腦器質(zhì)性疾病或控制不佳的高血壓病、糖尿病、甲狀腺功能異常等軀體疾病者；(2)近1個月內(nèi)明確有感染性疾病，或有慢性炎性疾病、風濕免疫系統(tǒng)疾病者；(3)妊娠或哺乳期婦女。所有患者在入組前簽署知情同意書。本項目經(jīng)由無錫市精神衛(wèi)生中心倫理委員會審核批準。

最終共納入受試者61例，采用隨機數(shù)字表方法分為針刺組(n=30)和對照組(n=31)。參照Hayasaka等[14]所報道的折算方式，將兩組患者所用SSRI的劑量都折合成氟西汀劑量。兩組年齡、性別構(gòu)成、病程、抑郁發(fā)作次數(shù)、所用SSRI種類，以及折合氟西汀劑量的比較，差異均無統(tǒng)計學意義(表1)。兩組中無人接受氟伏沙明治療，接受氟西汀治療的僅1例。

比較指標針刺組(n=30)對照組(n=31)t/χ2P年齡(歲)42．3±4．6 41．9±4．8 0．3290．743性別構(gòu)成(男/女)9/218/230．1330．715病程(月)32．4±18．634．7±14．30．5380．593發(fā)作次數(shù)(次)3．3±1．43．5±1．20．6400．525SSRI(F/P/FV/S/C/EC)0/8/0/7/6/91/6/0/6/8/101．6850．793折合氟西汀劑量(mg/d)32．5±10．833．2±9．7 0．2710．791

注：F為氟西汀，P為帕羅西汀，F(xiàn)V為氟伏沙明，S為舍曲林，C為西酞普蘭，EC為艾司西酞普蘭

1.2 治療方案 研究周期為6周。

1.2.2 針刺組 在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合針刺治療。參照文獻[8, 13]，選取百會、印堂、內(nèi)關(guān)、太沖、神門、三陰交、足三里為主穴，并根據(jù)中醫(yī)辨證分型選擇配穴，如肝氣郁結(jié)者配期門、陽陵泉，心脾兩虛者配心俞、脾俞，肝腎陰虛者配太溪、心俞、腎俞，痰盛者配豐隆。選用無錫佳健醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的0.3 mm×40 mm規(guī)格毫針，采用提插捻轉(zhuǎn)補瀉法進行針刺治療，1次/d，每次30 min，每周5次，6周為一個療程。

1.3 臨床評定 分別在基線、治療3周末、治療6周末采用HAMD-24評估患者抑郁癥狀，分數(shù)越高代表抑郁癥狀越嚴重。通過計算治療前后的HAMD減分率來評估治療效果，減分率越高代表療效越好，計算公式為：HAMD減分率(%)=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%。于療程結(jié)束時采用Asberg抗抑郁藥不良反應(yīng)量表(SERS)評估藥物不良反應(yīng)情況，分數(shù)越高代表藥物不良反應(yīng)越嚴重。上述評定由同一名高年資精神科主治醫(yī)師進行，且患者的分組情況對該評定者施盲。

1.4 炎性因子檢測 分別于治療前及治療6周末，抽取患者空腹靜脈血5 ml，采用免疫酶聯(lián)吸附法(ELISA)測定其外周血血清中白介素6(IL-6)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)濃度，所用試劑盒購置于武漢博士德生物工程有限公司。為排除不同試劑批次對結(jié)果的影響及降低檢測成本，在抽取靜脈血后先將血清分離放置于超低溫冰箱內(nèi)凍存，直至所有樣本收集完畢后再統(tǒng)一檢測IL-6及TNF-α的濃度。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 針刺組有1例于治療第4周提前出院，對照組有1例于治療第5周提前出院。根據(jù)ITT的原則，兩例脫落患者均使用治療3周末的HAMD評分作為治療6周末的評分進行統(tǒng)計分析。兩組的HAMD評分均隨治療時間顯著下降(P<0.05)；組間比較顯示：基線水平時兩組的HAMD評分無統(tǒng)計學差異(P=0.881)，而治療3周末及治療6周末，針刺組的HAMD評分均低于對照組(均P<0.05)。比較兩組治療6周末的HAMD減分率發(fā)現(xiàn)，針刺組高于對照組(41.3%±9.9%vs35.3%±7.8%，t’=2.618，P=0.011)，提示針刺組療效更佳(表2)。

表2 兩組抑郁癥患者治療前后HAMD評分情況 (分；

注：與治療前比較，①P<0.01；與對照組比較，②P<0.01

2.2 外周血炎性因子濃度及變化特點 根據(jù)ITT的原則，對于脫落被試均使用基線水平的測值作為治療6周末的測值以進行統(tǒng)計分析。如表3所示，治療前兩組的外周血血清IL-6及TNF-α濃度皆無統(tǒng)計學差異；治療6周后，兩組IL-6及TNF-α濃度均顯著降低(P均<0.05)，且此時針刺組的測值低于對照組(P分別為0.045、0.026)。兩組治療6周后IL-6及TNF-α濃度的降低幅度(治療前后差值/基線值×100%)進行比較發(fā)現(xiàn)，針刺組高于對照組(P分別為0.028、0.009)。

2.3 不良反應(yīng)情況 兩組常見不良反應(yīng)為惡心、口干、便秘、失眠等，多發(fā)生于治療初期，均無需特殊處理便自行耐受，或經(jīng)對癥處理后消失，均無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。治療6周末針刺組SERS評分為(3.03±0.73)分，對照組為(2.93±0.87)分, 組間差異無統(tǒng)計學意義(t=0.483,P=0.631)。

指標針刺組(n=30)對照組(n=31)tPIL?6(pg/ml) 基線水平9．0±2．78．7±2．60．3660．716 治療6周末5．2±1．9①6．3±2．2①2．0470．045 平均降幅(%)32．9±18．221．9±19．92．2480．028TNF?α(pg/ml) 基線水平12．0±2．711．8±2．90．2190．827 治療6周末6．8±2．0①8．0±2．0①2．2880．026 平均降幅(%)42．0±16．831．4±13．62．7140．009

注：與基線水平比較，①P<0.05

3 討 論

本研究以成年抑郁癥患者為對象，發(fā)現(xiàn)針刺組治療后的HAMD評分顯著低于對照組，而HAMD減分率顯著高于對照組，這驗證了針刺對于SSRI類抗抑郁藥的增效作用，與循證醫(yī)學證據(jù)相符[8, 10]。

針刺抗抑郁的機制尚不明確。中醫(yī)學把抑郁癥歸為“郁證”范疇，情志不舒、氣機郁滯、肝失疏泄、氣血失調(diào)是其主要病機[15]。而針刺相關(guān)穴位可以起到調(diào)神解郁、理氣疏肝、寧心安神之效，這可能是其有抗抑郁作用[16]。基于西醫(yī)學角度發(fā)現(xiàn)，針刺可提高抑郁模型大鼠海馬及下丘腦的5-HT、NE、DA等神經(jīng)遞質(zhì)的水平，并可降低ACTH、CORT含量[17-19]，而單胺類神經(jīng)遞質(zhì)不足及HPA軸紊亂都是抑郁癥的重要病理機制假說[3]。因此，針刺的上述作用可能是其抗抑郁的生物學機制。

抑郁癥與炎性反應(yīng)的關(guān)系是近年來的研究熱點，盡管兩者孰因孰果尚不明確，但現(xiàn)有研究表明炎性反應(yīng)不僅是抑郁癥的伴隨表現(xiàn)，而且可以影響到抑郁的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后[2-5, 7]。臨床研究表明具有抗炎作用的多種手段都可以起到抗抑郁效果，甚至包括SSRI在內(nèi)的抗抑郁作用都可能與其抗炎作用有關(guān)[20, 21]。針刺在調(diào)節(jié)免疫功能、降低炎性反應(yīng)水平等方面的作用已經(jīng)得到了不少研究結(jié)果的支持[11, 12]，鑒于抑郁癥與炎性反應(yīng)的密切關(guān)系，針刺的抗炎作用很可能也是其抗抑郁的重要生物學基礎(chǔ)。

本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過治療后抑郁癥患者外周血IL-6及TNF-α的濃度均顯著降低，且針刺組的下降幅度更加明顯，這與針刺具有抗炎作用的特點相符。先前的研究報道也支持本研究的結(jié)果，動物實驗發(fā)現(xiàn)針刺可顯著降低抑郁癥模型大鼠血清、海馬及額葉皮層中IL-1β、IL-6及TNF-α的含量[22, 23]，而以抑郁癥患者為對象的臨床研究也發(fā)現(xiàn)針刺聯(lián)合SSRI能夠更有效地調(diào)節(jié)包括IL-6在內(nèi)的多種細胞因子的平衡[24]。本結(jié)果與上述報道相符，并進一步豐富了針刺的抗抑郁作用可能與其抗炎作用相關(guān)的研究證據(jù)。

本研究還存在一些不足。首先，受條件限制未能采用假針刺作為對照，盡管炎性細胞因子屬于客觀指標，且采用了評定者盲法來減少偏倚，但仍無法完全排除安慰劑效應(yīng)對結(jié)果的影響。其次，本研究并非針對某一種抗抑郁藥或某一特定辨證分型的抑郁癥患者，因此針刺對特定藥物及特定類型患者的影響有無差異尚待進一步研究。最后，本項目的樣本量偏小，屬單中心研究，故所得結(jié)果有待更高質(zhì)量的研究加以證實。

總之，本研究結(jié)果表明，針刺對于SSRI類抗抑郁劑具有增效作用，且不增加藥物不良反應(yīng)，并發(fā)現(xiàn)針刺的抗抑郁作用可能與其抗炎作用有關(guān)，這為進一步揭示針刺抗抑郁作用的生物學機制提供了新的實驗證據(jù)。

[1] Mathers C D, Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030[J]. PLoS Med, 2006,3(11):e442.

[2] Hodes G E, Kana V, Menard C,etal. Neuroimmune mechanisms of depression[J]. Nat Neurosci, 2015,18(10):1386-1393.

[3] Krishnan V, Nestler E J. The molecular neurobiology of depression[J]. Nature, 2008,455(7215):894-902.

[4] Miller A H, Raison C L. The role of inflammation in depression: from evolutionary imperative to modern treatment target[J]. Nat Rev Immunol, 2016,16(1):22-34.

[5] Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W,etal. A meta-analysis of cytokines in major depression[J].Biol Psychiatry, 2010,67(5):446-457.

[6] K?hler O, Benros M E, Nordentoft M,etal. Effect of anti-inflammatory treatment on depression, depressive symptoms, and adverse effects: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials[J]. JAMA Psychiatry, 2014,71(12):1381-1391.

[7] Strawbridge R, Arnone D, Danese A,etal. Inflammation and clinical response to treatment in depression: ameta-analysis[J]. Eur Neuro Psychopharmacol, 2015,25(10):1532-1543.

[8] Wu J, Yeung A S, Schnyer R,etal. Acupuncture for depression: a review of clinical applications[J]. Can J Psychiatry, 2012,57(7):397-405.

[9] 王 瓏,孫冬瑋,鄒 偉,等.針刺治療抑郁癥療效與安全性的系統(tǒng)評價[J]. 中國針灸, 2008, 28(5): 381-386.

[10] Chan Y Y, Lo W Y, Yang S N,etal. The benefit of combined acupuncture and antidepressant medication for depression: a systematic review and meta-analysis [J]. J Affect Disord, 2015, 176: 106-117.

[11] Zijlstra F J, van den Berg-de Lange I, Huygen F J,etal. Anti-inflammatory actions of acupuncture [J]. Mediators Inflamm, 2003,12(2):59-69.

[12] Kavoussi B, Ross B E. The neuroimmune basis of anti-inflammatory acupuncture [J]. Integr Cancer Ther, 2007,6(3):251-257.

[13] 呂 梅, 王玲玲. 針刺治療抑郁癥選穴頻次的分析[J]. 針灸臨床雜志, 2003,19(8): 15-16.

[14] Hayasaka Y, Purgato M, Magni L R,etal. Dose equivalents of antidepressants: evidence-based recommendations from randomized controlled trials[J]. J Affect Disord, 2015,180:179-184.

[15] 曲 淼, 唐啟盛. 抑郁癥與中醫(yī)“郁證”的關(guān)系探討[J]. 北京中醫(yī)藥大學學報, 2004,27(1): 11-13.

[16] 劉 洋,董 杰,鄧永志. 針刺治療抑郁癥的理論基礎(chǔ)[J]. 中國康復(fù), 2004,19(6): 373-374.

[17] 姜默琳,張 捷. 針刺多靶點治療抑郁癥的作用機制研究概述[J]. 中醫(yī)雜志, 2016, 57(4): 347-352.

[18] Lu J, Shao R H, Hu L,etal. Potential antiinflammatory effects of acupuncture in a chronic stress model of depression in rats[J]. Neurosci Lett, 2016,618:31-38.

[19] 婁 冉,張 紅,陳華德,等.百會穴長留針法對慢性應(yīng)激抑郁大鼠中樞5-HT和DA水平的影響[J]. 中華中醫(yī)藥學刊,2014,32(7): 1702-1704.

[20] Kubera M, Lin A H, Kenis G,etal. Anti-Inflammatory effects of antidepressants through suppression of the interferon-gamma/interleukin-10 production ratio[J]. J Clin Psychopharmacol, 2001, 21(2):199-206.

[21] Tynan R J, Weidenhofer J, Hinwood M,etal. A comparative examination of the anti-inflammatory effects of SSRI and SNRI antidepressants on LPS stimulated microglia[J]. Brain Behav Immun, 2012,26(3):469-479.

[22] Kwon S, Lee B, Yeom M,etal. Modulatory effects of acupuncture on murine depression-like behavior following chronic systemic inflammation[J]. Brain Res, 2012,1472:149-160.

[23] 金樹英,戶 麗, 包伍葉, 等. 針刺對慢性應(yīng)激抑郁大鼠血清和腦炎性細胞因子的影響[J]. 針灸臨床雜志, 2014, 30(5): 57-60.

[24] 劉 義,馮 慧,莫亞莉,等.針刺聯(lián)合SSRIs治療抑郁障礙早期療效及相關(guān)神經(jīng)免疫學指標的影響[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2015, 35(3): 299-303.

(2017-03-02收稿 2017-04-16修回)

(責任編輯 武建虎)

Antidepressant effect of acupuncture and its influence on peripheral inflammatory cytokines

ZHU Wenxian, WANG Jun, WANG Qunsong, JI Xiangdong, and YUAN Guozhen.
Wuxi City of Jiangsu Province Mental Health Center, Wuxi 214151,China

Objective To verify the synergistic antidepressant effect of acupuncture for selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) on major depressive disorder (MDD), and to explore its influence on peripheral inflammatory cytokines.Methods Sixty-one MDD patients were randomly divided into the trial group (n=30, treated with SSRI combined with acupuncture) and the control group (n=31, treated with SSRI alone). The Hamilton Depression Rating Scale (HAMD, 24 items version) was used to estimate the severity of depression at baseline and after 3 weeks and 6 weeks of treatment, respectively. Asberg Rating Scale for Side Effects (SERS) was employed to evaluate the severity of side effects at the end of 6 weeks of treatment. Peripheral concentrations of IL-6 and TNF-α were tested at baseline and towards the end of 6 weeks of treatment.Results (1)The HAMD scores in both groups decreased significantly over time. There was no significant difference between the two groups at baseline (P>0.05)，but these scores were significantly lower after 3 and 6 weeks of treatment in the trial group than in the control group (bothP<0.05). (2)There was no significant difference in peripheral concentrations of IL-6 or TNF-α at baseline (bothP<0.05), but these concentrations significantly decreased after treatment in both groups, and they were lower in the trial group after 6 weeks of treatment (P<0.05). (3)There was no significant difference between the two groups in SERS scores.Conclusions Our result confirms the synergistic antidepressant effect of acupuncture for SSRI on MDD, and suggests that its antidepressant effect may be related to its anti-inflammatory effects.

acupuncture; major depressive disorder; interleukin 6; tumor necrosis factor α; selective serotonin reuptake inhibitors

無錫市衛(wèi)生計生科研青年項目(Q201641)

朱文嫻，碩士研究生，主治醫(yī)師。

214151，江蘇省無錫市精神衛(wèi)生中心

袁國楨，E-mail:wxmhcvip@163.com

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