單群群，韓 康，王平山，毛兆虎，譚樹森，趙 燕，祁 健

(1.濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院脊髓修復(fù)科，山東 濟(jì)南250000； 2.濟(jì)南市疾病預(yù)防控制中心藥品器械管理科，山東 濟(jì)南 250000)

雞尾酒神經(jīng)保護(hù)劑N6用于外傷性脊髓損傷患者痙攣的療效觀察Δ

單群群1*，韓 康1，王平山1，毛兆虎1，譚樹森1，趙 燕2#，祁 健1

(1.濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院脊髓修復(fù)科，山東 濟(jì)南250000； 2.濟(jì)南市疾病預(yù)防控制中心藥品器械管理科，山東 濟(jì)南 250000)

目的：探討雞尾酒神經(jīng)保護(hù)劑N6用于外傷性脊髓損傷患者痙攣的臨床療效。方法：回顧性選取2013年1月—2016年6月濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院確診為外傷性脊髓損傷的患者189例，按照是否使用雞尾酒神經(jīng)保護(hù)劑N6分為觀察組(102例)與對照組(87例)。觀察和比較兩組患者在傷后2、12個月的痙攣發(fā)生率；對于兩組傷后2個月確定發(fā)生痙攣的患者，在其傷后12個月觀察和比較治療總有效率。結(jié)果：傷后2、12個月，觀察組患者痙攣發(fā)生率明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。傷后12個月，觀察組中痙攣患者治療總有效率為62.79%(27/43)，明顯高于對照組的35.85%(19/53)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論：雞尾酒神經(jīng)保護(hù)劑N6可以有效降低外傷性脊髓損傷患者痙攣發(fā)生率，且痙攣治愈率較高。

脊髓損傷； 痙攣； 雞尾酒療法； 神經(jīng)保護(hù)劑N6； 臨床療效

脊髓損傷(spinal cord injury，SCI)是外傷特別是脊柱外傷后常見的伴隨損傷，常表現(xiàn)為相應(yīng)神經(jīng)層面以下的運動、感覺、反射的消失或者減退[1]。由于其恢復(fù)差、致殘率高，往往給患者和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)[2]。痙攣是SCI最常見的并發(fā)癥之一，文獻(xiàn)報道，40%～80%的SCI患者可出現(xiàn)痙攣現(xiàn)象[3]。痙攣發(fā)生的原理為，當(dāng)SCI產(chǎn)生之后，隨著時間的推移，盡管運動和感覺尚未恢復(fù)，但有部分獨立的反射已經(jīng)形成，此部分反射與受傷時的亢進(jìn)有所不同[4-5]。患者發(fā)生痙攣時可產(chǎn)生局部疼痛、關(guān)節(jié)攣縮，甚至大小便失禁，給患者的康復(fù)帶來極大不便[6]。雞尾酒神經(jīng)保護(hù)劑N6為含有激素、神經(jīng)節(jié)甘脂、神經(jīng)營養(yǎng)因子等多種成分的用于神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)方制劑，在多項研究中被證實可以有效控制炎癥反應(yīng)，減輕過氧化反應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞恢復(fù)和軸突的再造重建[7-8]。本研究回顧性探討了雞尾酒神經(jīng)保護(hù)劑N6用于外傷性SCI患者痙攣的臨床療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性選取2013年1月—2016年6月濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院明確診斷為外傷性SCI且經(jīng)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出的患者189例患者納入本課題進(jìn)行相關(guān)研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均有明確的外傷史且明確診斷為外傷所導(dǎo)致的SCI；(2)均表現(xiàn)為神經(jīng)平面以下運動、感覺和反射的消失。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)癥狀復(fù)雜，符合其他可導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙的脊柱疾病者；(2)有嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；(3)有雞尾酒神經(jīng)保護(hù)劑N6禁忌證者；(4)依從性較差或隨訪不完善者。按照是否使用雞尾酒神經(jīng)保護(hù)劑N6分為觀察組(102例)和對照組(87例)。觀察組患者中，男性67例，女性35例；年齡24～71歲，平均(41.2±13.4)歲；交通事故傷52例，高處墜落傷34例，其他外傷16例。對照組患者中，男性56例，女性31例；年齡20～74歲，平均(38.7±16.2)歲；交通事故傷41例，高處墜落傷27例，其他外傷19例。兩組患者性別、年齡、致病原因等基線資料的均衡性較高，具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均按照脊髓損傷常規(guī)方法進(jìn)行治療和護(hù)理，常規(guī)情況下均進(jìn)行手術(shù)減壓+激素沖擊+術(shù)后康復(fù)治療。在此基礎(chǔ)上，觀察組患者給予蛛網(wǎng)膜下腔注射雞尾酒神經(jīng)保護(hù)劑N6。具體為：患者取側(cè)臥位，背部與病床平齊，頭及膝部盡量向腹部靠近，呈“蝦米狀”；一般取L4—5間隙為注射間隙，體表簡單定位后，消毒鋪單，戴無菌手套，沿穿刺點進(jìn)行穿刺，依次穿過皮膚、皮下、棘上及棘間韌帶，直至黃韌帶，此時應(yīng)有明顯的阻力增加的感覺；繼續(xù)進(jìn)針，有落空感且有腦脊液流出時，可判斷已進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔；測定腦脊液壓力并留取部分樣本進(jìn)行生化檢驗后，將已配好的雞尾酒神經(jīng)保護(hù)劑N6(約5 ml)通過送樣器連接到穿刺針中，緩慢將其送入蛛網(wǎng)膜下腔；1周1次，7～10次為1個療程。對照組患者不給予雞尾酒神經(jīng)保護(hù)劑N6。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評定標(biāo)準(zhǔn)

(1)觀察和比較患者痙攣發(fā)生次數(shù)，以評價雞尾酒神經(jīng)保護(hù)劑N6所發(fā)揮的重要作用。由于患者出現(xiàn)痙攣一般在脊髓休克完全結(jié)束以后(6周)，故選擇的傷后早期觀察時間為2個月、晚期為12個月。(2)通過改良Ashworth痙攣量表評分對雞尾酒神經(jīng)保護(hù)劑N6的療效進(jìn)行判定，該量表通過對患者肌張力、肌力及被、主動活動等因素綜合考慮，共分為6級[9]。根據(jù)改良Ashworth痙攣量表評分等級的變化將療效分為：顯效，評分等級降低2級及以上；有效，評分等級降低1級；無效，評分等級無變化，甚至升高?？傆行?(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料采用率(%)表示、進(jìn)行χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者傷后2、12個月痙攣發(fā)生情況比較

傷后2、12個月，觀察組患者痙攣發(fā)生率顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者傷后2、12個月痙攣發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 1 Comparison of spasm at 2 months and 12 months after injured between two groups[cases(%)]

2.2 兩組傷后2個月發(fā)生痙攣患者傷后12個月時的痙攣療效比較

傷后2個月，兩組共96例患者發(fā)生痙攣，其中觀察組43例、對照組53例。傷后12個月，觀察組患者的顯效率、有效率及總有效率顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組傷后2個月發(fā)生痙攣患者傷后12個月時的痙攣療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of efficacy at 12 months after injured of patients stricken by spasm at 2 months between two groups[cases(%)]

3 討論

SCI在病理學(xué)上可分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷2大類[10]。原發(fā)性損傷是由于外傷等直接導(dǎo)致的器械性損傷，目前的研究結(jié)果表明此部分損傷是不可逆的，尚未找到具有明確效果的治療方法[11]。而繼發(fā)性損傷是由原發(fā)性損傷所導(dǎo)致的，在脊髓內(nèi)部發(fā)生的一系列諸如炎癥反應(yīng)、自由基損傷、離子失衡、過氧化反應(yīng)等病理過程[12]；此過程可進(jìn)一步加重中樞脊髓的損傷，且損傷程度往往較原發(fā)性損傷更為嚴(yán)重[13]。目前認(rèn)為，繼發(fā)性損傷是可以預(yù)防且是可逆的[14]。因此，SCI之后的繼發(fā)性損傷是目前研究的重點和焦點。

痙攣是往往發(fā)生于運動傳導(dǎo)束及反射中樞損害之后而出現(xiàn)的牽張反射的過度活動[15]。有文獻(xiàn)報道，痙攣在SCI患者中的發(fā)病率一般均>50%，其中約30%的患者會因痙攣而嚴(yán)重影響其的康復(fù)[16]。如不對痙攣進(jìn)行有效的控制和預(yù)防，在慢性SCI患者中，痙攣的發(fā)病率可達(dá)到約80%[17]。SCI患者發(fā)生痙攣，從某種程度上來講，是不可避免的。由于痙攣導(dǎo)致的肌張力增高和肌肉牽張依賴性抵抗力增高，會使患者出現(xiàn)不可抗拒的屈曲性攣縮、不能坐立、大小便困難等問題。因此，對SCI痙攣患者的初級治療目標(biāo)應(yīng)該是治療后癥狀有所緩解、生活康復(fù)質(zhì)量有所改善和提高。

目前，痙攣產(chǎn)生的機(jī)制尚不明確。有研究結(jié)果提示，其可能與SCI后γ運動神經(jīng)元的活動過度有密切關(guān)系[18]。也有學(xué)者認(rèn)為是損傷后脊髓中樞對于γ運動神經(jīng)元抑制的降低所導(dǎo)致的牽張反射反應(yīng)的增強(qiáng)引發(fā)了痙攣[19]。而在另一個相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，SCI后，由γ-氨基丁酸能中間神經(jīng)元調(diào)解的Ia傳入末端的突觸前抑制活動的減少，導(dǎo)致α運動神經(jīng)元產(chǎn)生更為強(qiáng)烈的肌肉牽張興奮效應(yīng)，最終導(dǎo)致了痙攣的發(fā)生[20]。但無論如何，目前已達(dá)成共識：SCI繼發(fā)性損傷的發(fā)生，特別是痙攣的發(fā)生，為多因素、多環(huán)節(jié)相關(guān)獨立又共同發(fā)揮作用的結(jié)果。因此，眾多研究者認(rèn)為，對于SCI繼發(fā)性損傷，特別是痙攣，其有效的治療方法應(yīng)是多種途徑和治療靶點的復(fù)合型用藥。

多項研究結(jié)果證實，雞尾酒神經(jīng)保護(hù)劑N6可以通過作用于葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78、C/EBP同源蛋白、caspase-3、丙二醛、超氧化物歧化酶等關(guān)鍵因子，有效控制SCI發(fā)生后的炎癥反應(yīng)，有效減少神經(jīng)細(xì)胞的凋亡數(shù)目和頻率，降低脊髓內(nèi)過氧化反應(yīng)和自由基反應(yīng)，改善微循環(huán)，調(diào)整電解質(zhì)特別是鈣離子的平衡，最終創(chuàng)造適合脊髓恢復(fù)和重建的細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境[7-8]。雞尾酒神經(jīng)保護(hù)劑N6對于SCI具有明確的治療作用。

本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，傷后2、12個月觀察組患者痙攣發(fā)生率顯著降低；傷后12個月時，觀察組傷后2個月發(fā)生痙攣患者的癥狀改善程度顯著提高?？梢?，雞尾酒神經(jīng)保護(hù)劑N6對SCI患者的痙攣有明確的、積極的治療作用。當(dāng)然，本研究納入樣本量較小、隨訪時間較短，并非多中心的前瞻對照研究，需要進(jìn)一步的研究加以證實和補充。

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Observation on Efficacy of Cocktail Neuroprotective Agents (N6) in Treatment of Spasm in Patient with Traumatic Spinal Cord InjuryΔ

SHAN Qunqun1,HAN Kang1,WANG Pingshan1,MAO Zhaohu1,TAN Shusen1,ZHAO Yan2,QI Jian1

(1.Dept.of Spinal Cord Injury,Jinan Military General Hospital,Shandong Jinan 250000,China; 2.Drug and Equipment Section,Jinan Center for Disease Control and Prevention,Shandong Jinan 250000,China)

OBJECTIVE: To probe into the clinical efficacy of cocktail neuroprotective agents(N6) in treatment of spasm in patient with traumatic spinal cord injury(TSCI). METHODS: 189 patients with TSCI diagnosed by Jinan Military General Hospital from Jan. 2013 to Jun. 2016 were retrospectively selected and divided into observation group(102 cases) and control group(87 cases) according to the application of cocktail neuroprotective agents(N6). The incidence of spasm of two groups were observed and compared at 2 months and 12 months after injured; for patients stricken by spasm at 2 months after injured,the total effective rate at 12 months after injured were observed and compared. RESULTS: At 2 months and 12 months after injured,the incidence of spasm of the observation group was significantly lower than that of the control group,with statistically significant difference(P<0.05). 12 months after injured,the total effective rate of the observation group(62.79%,27/43) was significantly higher than that of the control group(35.85%,19/53),with statistically significant difference(P<0.05). CONCLUSIONS: The cocktail neuroprotective agents(N6) can effectively reduce the incidence of spasm in patient with TSCI,with high cure rate.

Spinal cord injury; Spasm; Cocktail therapy; Neuroprotective agents(N6); Clinical efficacy

青年國家自然科學(xué)基金項目(No.31500856)；濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院院長基金項目(No.2015ZX01)

R971

A

1672-2124(2017)08-1025-03

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.08.007

2017-04-13)

*住院醫(yī)師。研究方向：脊髓損傷的診治。E-mail：gan_7758525@163.com

#通信作者：主管藥師。研究方向：藥品器械及疫苗管理。E-mail：tangduguke@163.com