陸業(yè)波

摘 要 藥物組分的特殊職業(yè)健康危害已在部分國家和跨國制藥企業(yè)得到較深入研究，然而在國內(nèi)基本還是空白。通過對相關英文文獻的檢索，從藥物組分的職業(yè)健康危害、毒理學測試、職業(yè)接觸限值或職業(yè)接觸等級的制定、職業(yè)接觸的控制及其驗證等幾個方面對該領域的現(xiàn)狀進行了綜述，并基于國內(nèi)相關法規(guī)標準，就藥物組分職業(yè)接觸評估和控制納入我國職業(yè)衛(wèi)生管理框架的議題提出了個人的見解。

關鍵詞 藥物組分 職業(yè)健康危害 毒理學測試 職業(yè)接觸限值

中圖分類號：R135.99 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2017）15-0065-06

Recent progress in research on occupational exposure assessment and control of pharmaceutical ingredients in pharmaceutical industry

LU Yebo*

（Shanghai Xiangyu Environmental Technologies Co.， Ltd.， Shanghai 200093， China）

ABSTRACT The research of special occupational health hazards of pharmaceutical ingredients has reached a more significant progress in a number of countries and multinational pharmaceutical companies， however， it is basically blank in China. The current status in this area is summarized by English literature retrieval from several aspects such as the occupational health hazard of pharmaceutical ingredients， the toxicological testing， the limit or banding development， and control and verification of occupational exposure. Some personal opinions about the issue how to incorporate the assessment and control of occupational exposure of pharmaceutical ingredients into Chinese framework of occupational health management are proposed based on a review of the relevant domestic regulations and standards.

KEY WORDS pharmaceutical ingredients； occupational health hazard； toxicology testing； occupational exposure limit

制藥工業(yè)的迅猛發(fā)展為全人類生命質(zhì)量的改善和壽命的延長發(fā)揮了至關重要的作用，與此同時，藥物對于人群健康的負面效應也受到了關注。然而與審慎的藥品開發(fā)及嚴格的審批相比，藥物在生產(chǎn)制造過程中對于藥廠工人的健康影響直到最近二三十年才得到重視和研究，發(fā)達國家和著名跨國公司在此方面是先行者。令人遺憾的是，雖然已有制藥過程中工人健康受到影響的事件發(fā)生，但中國國內(nèi)的制藥企業(yè)以及職業(yè)衛(wèi)生界對于藥物組分職業(yè)接觸評估和控制的研究尚付闕如，相關文獻基本處于空白狀態(tài)。

1 藥物組分的職業(yè)健康危害

本文中的“藥物組分”指的是活性藥物成分（API）和藥用輔料，不包括藥物生產(chǎn)過程中只停留在反應階段、不能實施分離、不獨立出現(xiàn)的中間體[1]。

就API而言，不同于在藥品供應鏈中最終作用的對象（病人），藥物生產(chǎn)環(huán)境中的人員基本是健康的工人。API對于這些健康工人的作用不但可能是毒理學效應，還可能是藥理學效應，且藥理學效應無論是副作用還是治療作用，通常都比毒理學效應發(fā)生作用的閾值要低。對于健康的工人而言，API的“治療作用”所產(chǎn)生的健康影響是主要的方面，需要考慮的因素具體包括：用于嚴重疾病如癌癥治療、能夠抑制免疫系統(tǒng)功能的藥物對健康的影響；健康工人的個體易感性；健康工人如果對于某些藥物已產(chǎn)生過敏效應，今后將無法接受此藥物的治療；等等[1-2]。

至于藥物輔料，相比API，對于職業(yè)健康的影響比較輕微；不過，輔料對于活性成分的“稀釋作用”需要考慮在檢測和控制過程中，活性成分的最大負載量應作為“最壞可信情形”。

2 藥物組分的毒理學測試、職業(yè)接觸限值或職業(yè)接觸等級的制定

毒理學研究本身是藥物臨床前安全評估的重要組成部分，其目的是確定該藥物是否可以在臨床上安全地作用于人體，而整個評估活動也處于藥物監(jiān)管部門的嚴密監(jiān)管之下。臨床前毒理學研究獲得的諸多數(shù)據(jù)，無論是來自體內(nèi)試驗，還是人體觀察，都可以作為職業(yè)衛(wèi)生毒理學家的重要參考信息[3]。

建立毒理學測試項目要求考慮潛在的職業(yè)接觸、導致不利影響的可能性、待測化學成分的可獲取性，以及該藥物實現(xiàn)量產(chǎn)的可能性。最后一點對于資源節(jié)約尤為重要，因為制藥行業(yè)的折損率非常之高，僅有極少數(shù)的候選新藥能最終通過審批。于是便產(chǎn)生了一種與新藥開發(fā)進程相對應的分層測試方法（圖1）[2]。

首層測試一般用于化學中間體或補充候選新藥的臨床前研究，可能包括：對于定量結(jié)構(gòu)—活性關系的計算機研究、物理化學特征界定；自動化高通量細菌致畸性測試；以及預測潛在急性毒性的體外細胞毒性測試。由于這些測試能夠快速進行，因此它們能夠在研發(fā)類中試的早期生產(chǎn)前完成。

第二層級的測試，一般利用初始中試獲取的物料，可能包括體外實驗以評估潛在的皮膚腐蝕性和眼睛刺激性。僅在候選藥物被確認有極大的機會進入市場并且當制造規(guī)模實現(xiàn)增長時方可啟動第三層級的測試。

第三層級測試基于電腦模擬測試和體外測試的結(jié)果，可能包括使用體內(nèi)哺乳動物細胞對于基因毒性的進一步測試，使用淋巴結(jié)測試皮膚過敏性，使用兔模型測試皮膚和眼睛刺激性，以及對于急性毒性的評估。

基于第三層級的測試結(jié)果以及對最終制造過程可能接觸的了解，可能決定進一步的測試，比如體內(nèi)基因毒性測試及通過重復劑量研究建立靶器官等。

從職業(yè)接觸毒理學測試獲取的數(shù)據(jù)將可用于制定相應的職業(yè)接觸限值或職業(yè)接觸等級（后者對應相應的危害等級），目前一般是較大的制藥公司在其內(nèi)部從事該實踐[4-7]，而相關的法定限值則十分罕見。

對于職業(yè)接觸限值的傳統(tǒng)確定方法一般是基于以下公式[6]：

在公式中，NOAEL=未觀察到有害作用的水平，BW=平均體重（男性：70 kg；女性：50 kg），UF=不確定性系數(shù)，V=一個工作日內(nèi)呼入的空氣（10 m3/d），a=藥物組分被吸收的比例，S=達到血漿穩(wěn)態(tài)所需時間（d）。

當然，上述公式中的OEL實際是指TWA，對于部分藥物組分而言，還可能涉及到STEL或 Ceiling的制定。

然而，由于制藥業(yè)的趨勢是開發(fā)活性越來越高的組分，而對于部分組分而言，無從確認NOAEL水平；此外在藥物開發(fā)的早期，常缺少制定職業(yè)接觸限值所需的毒理學和藥理學數(shù)據(jù)；于是，一種“基于效果的接觸控制限值”（PB-ECL） [5]或“分級控制”（control banding） [8]方法應運而生。這種方法是一種定性或半定量的方法，根據(jù)已獲取的毒理學或藥理學數(shù)據(jù)將相應藥物組分納入四個或五個職業(yè)控制等級中的其中一個（表1）。與這些等級相對應的是不同保護等級的工程控制措施及相應操作要求（詳見本文第3節(jié)）。

對應上述藥物開發(fā)進程及毒理學測試層級，在藥物被批準開發(fā)之后（這通常對應藥物的實驗室研發(fā)階段），將會被賦予一個初始的PB-ECL，由于缺少更多的數(shù)據(jù)，對于不少無從確認PB-ECL等級的藥物成分而言，通常將其歸為第三級[5]。

在毒理學數(shù)據(jù)已可搜集的階段（這通常是在完成90 d的毒理學測試后），該藥物組分將會被賦予一個比較精確的PB-ECL等級，甚至是定量的職業(yè)接觸限值（對于無從確認NOAEL的藥物而言，將只能賦予其PB-ECL值）。等到新藥通過審批時，一般可最終確認PB-ECL等級或定量的職業(yè)接觸限值。

此外，在接觸限值要求越來越嚴格的同時，相比較呼吸接觸的控制，對于皮膚接觸的控制凸顯為重要議題。為了定量評估潛在的皮膚接觸造成的風險，“可接受的表面限值（ASL）”概念應時而生[9]。ASL與恰當?shù)姆治龇椒ê凸I(yè)衛(wèi)生檢測方法相結(jié)合，將可評估潛在風險并為可能通過皮膚接觸到污染表面的人員提供健康和安全保護[10]。

3 藥物組分職業(yè)接觸的控制及其驗證

對應于不同等級的PB-ECL，相關專業(yè)機構(gòu)將針對制藥工藝（實驗室或量產(chǎn)）的密閉措施（containment）也定義為不同的等級（表2）。除了密閉措施外，針對全面通風、局部通風、表面接觸、維護、清潔清洗、廢棄物處置、污染物去除、個人防護及職業(yè)健康監(jiān)護也有不同等級的要求[11-12]。

然而，這種直接將職業(yè)接觸等級與控制措施掛鉤的方法忽略了職業(yè)接觸本身的可能性?？紤]了這種可能性的“改良版”為英國化學工程師協(xié)會（IChemE）的“金字塔”模型（圖2），該模型將工藝過程/操作涉及到的物料量級、物料的粉塵分散度（液體的揮發(fā)性）以及工藝/操作時長等因素同時列入考慮。

在實際應用該模型以及諸多類似模型的過程中[14-15]，制藥行業(yè)繼而發(fā)現(xiàn)[16]：①該模型給出的控制方案往往過于保守，在成本上過于高昂，難以實現(xiàn)；②可用的密閉系統(tǒng)類型顯然多于資料給出的參考案例，且很多密閉技術(shù)還可以組合使用；③就在各種“模型”和“指南”處于撰寫或出版階段的同時，很多新型的或改進型的密閉技術(shù)又已經(jīng)問世了；④具體設備的密閉效果往往依賴具體的工藝條件和不同的制造商。

因此，在工程控制實踐方面，除了參考理論模型之外，相關業(yè)主、設計人員、設備供應商與咨詢機構(gòu)的經(jīng)驗與背景通常占主導地位。

行業(yè)內(nèi)目前廣泛采用的密閉系統(tǒng)（設備）可籠統(tǒng)歸納為這樣幾個大類，即氣流管控型系統(tǒng)、潔凈式斷開接頭、密封式襯墊系統(tǒng)、隔離器和隔離式傳送系統(tǒng)等[16-17]，對于部分應用較成熟的設備來說，有關其隔離效果的數(shù)據(jù)范圍信息已可獲得（圖3）。

由于目前所能掌握的各種密閉技術(shù)的理論密閉效果也只是區(qū)間數(shù)據(jù)，了解密閉設備所能達到的實際密閉效果對于設備選型及運行監(jiān)控十分關鍵。

目前密閉設備效果測試領域的權(quán)威標準是國際制藥工程協(xié)會（ISPE）的Good Practice Guide： Assessing the Particulate Containment Performance of Pharmaceutical Equipment[18]。該導則旨在為制藥設備密閉效果的評估提供基本準則與標準化方法，而測試方法則涉及在設備中引入替代物料（粉料）并對該物料經(jīng)氣流造成的逸散和表面污染進行采樣和分析。導則可應用于新設備投用前及設備投用運行后的測試和評估，也可用于評估和比較來自不同供應商的類似或不同設備。

4 將藥物組分職業(yè)接觸評估與控制納入我國的職業(yè)衛(wèi)生管理框架

根據(jù)相關機構(gòu)預測，2020年我國有望成為世界排名第二的醫(yī)藥生產(chǎn)大國[19]。提升藥物生產(chǎn)過程中的職業(yè)衛(wèi)生管控水平理應成為這一進程中的議題之一。參考藥物組分職業(yè)接觸評估與控制的國際先進實踐，基于國內(nèi)的職業(yè)衛(wèi)生管理現(xiàn)狀，作者認為，可從以下三個方面著手：①參考國際勞工組織《職業(yè)病目錄》（2010年修訂）[20]，在未來修訂國家《職業(yè)病分類和目錄》[21]時，將職業(yè)病病種“藥物因素所致的疾病”列入；相應地，在《職業(yè)病危害因素分類目錄》[22]中，將API或藥物粉塵增列于其中。②激活現(xiàn)行《職業(yè)病防治法》[23]第二十九條第二款（國內(nèi)首次使用或者首次進口與職業(yè)病危害有關的化學材料，使用單位或者進口單位按照國家規(guī)定經(jīng)國務院有關部門批準后，應當向國務院衛(wèi)生行政部門、安全生產(chǎn)監(jiān)督管理部門報送該化學材料的毒性鑒定以及經(jīng)有關部門登記注冊或者批準進口的文件等資料）并予以必要的修訂，將包括API在內(nèi)的新化學材料的毒性鑒定資料用于職業(yè)病危害評價，鼓勵相關企業(yè)（用人單位）開展補充性質(zhì)的毒理學研究、制定企業(yè)內(nèi)部的職業(yè)接觸限值/職業(yè)接觸等級并開發(fā)相應的實驗室分析方法。③修訂AQ/T4255-2015《制藥企業(yè)職業(yè)危害防護規(guī)范》[24]，或制定其它行業(yè)標準（爭取制藥行業(yè)或制藥企業(yè)的參與），將“基于效果的接觸控制限值”（PB-ECL）、相應的控制模型及行業(yè)內(nèi)成熟的密閉措施經(jīng)驗納入其中。

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