李苗+任正剛

摘 要 原發(fā)性肝癌的死亡率在惡性腫瘤死因中位居第3，患者的預(yù)后很差。涵蓋外科、局部消融、肝動(dòng)脈化療栓塞、放療、分子靶向和免疫治療等的規(guī)范化多學(xué)科綜合治療是當(dāng)前肝癌的主要治療模式。本文概要介紹肝癌的內(nèi)科治療研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞 原發(fā)性肝癌 綜合治療 研究進(jìn)展

中圖分類號(hào)：R735.7； R730.5 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2017）15-0008-06

Advances in medical treatment of primary liver cancer

LI Miao*， REN Zhenggang**

（Institute of Liver Cancer， Fudan University； Department of Hepatic Oncology，

Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Primary liver cancer is the third most common cancer for mortality worldwide and has a poor prognosis. The multi-disciplinary comprehensive treatment covering surgery， chemoembolization， local ablation， radiotherapy， molecular targeted therapy， immunotherapy and Chinese medicine has been applied in liver cancer management. This review briefly overviews the current progress in the non-surgical treatment of primary liver cancer.

KEY WORDS primary liver cancer； comprehensive treatment； research progress

原發(fā)性肝癌是全球第5常見(jiàn)的惡性腫瘤類型，惡性程度高，患者的預(yù)后很差[1]。過(guò)去，原發(fā)性肝癌由于起病隱匿，早期常缺乏典型癥狀，早期診斷相對(duì)困難。我國(guó)肝癌患者被診出時(shí)多已處于中晚期，且往往還伴有血行轉(zhuǎn)移或癌栓形成，因此治療手段非常有限，致使我國(guó)肝癌患者的術(shù)后長(zhǎng)期生存率偏低。近年來(lái)，隨著肝癌診斷技術(shù)的不斷進(jìn)步，早期肝癌的診出率越來(lái)越高，患者的生存率也得到了很大的提高。目前，巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)（Barcelona Clinic Liver Cancer System， BCLC）分期為A期的肝癌患者的3和5年生存率分別為79.5%和65.8%，而B(niǎo)CLC分期為0期的肝癌患者的3和5年生存率分別達(dá)84.9%和72.1%[2]。

除早期肝癌診出率提高外，肝癌治療也從以往的單一治療模式逐漸發(fā)展為多學(xué)科交融的綜合治療模式。此外，一些微創(chuàng)技術(shù)如射頻消融等的應(yīng)用亦使許多原無(wú)法切除的小肝癌得到根治性治療，其患者獲得長(zhǎng)期生存[3]。肝癌診療技術(shù)的提高和規(guī)范化已使得對(duì)肝癌患者的總體治療療效得到了顯著提高。

1 肝癌的綜合治療模式

肝癌治療采用多學(xué)科的綜合治療模式，包括使用手術(shù)、肝動(dòng)脈化療栓塞/肝動(dòng)脈灌注化療、局部消融、放療、分子靶向、生物、系統(tǒng)化療和中醫(yī)藥治療等一系列治療手段。對(duì)不同的肝癌患者，應(yīng)根據(jù)患者的腫瘤負(fù)荷、有無(wú)血管侵犯/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、肝功能和一般狀況，制定合理的治療方案。

有關(guān)肝癌治療方案的優(yōu)化，美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)發(fā)布的《肝細(xì)胞癌臨床管理指南（2011年）》已明確了肝癌的BCLC分期及其對(duì)應(yīng)的一線治療方案[4]。其中，對(duì)早期肝癌患者選用外科（切除或肝臟移植）或局部消融治療，對(duì)無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝癌患者選用肝動(dòng)脈化療栓塞治療，對(duì)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或已侵犯大血管的肝癌患者選用索拉非尼一線治療。不過(guò)，該指南也存在爭(zhēng)議之處，即其對(duì)肝癌的外科治療指征限制過(guò)嚴(yán)。相比之下，日本的肝細(xì)胞癌臨床實(shí)踐指南[5]和亞洲肝細(xì)胞癌管理共識(shí)[6]對(duì)肝癌的手術(shù)切除指征均作了適當(dāng)?shù)姆艑挘咏谂R床實(shí)踐。我國(guó)衛(wèi)生部于2011年制定了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）》[7]，建立了由外科、局部消融、介入、放療、內(nèi)科和中醫(yī)等學(xué)科參與的肝癌多學(xué)科綜合治療模式，適合中國(guó)國(guó)情。

2 局部消融治療

局部消融治療是應(yīng)用影像學(xué)技術(shù)對(duì)腫瘤進(jìn)行定位，然后在腫瘤局部使用物理或化學(xué)方法直接殺滅腫瘤的一種治療手段。目前，局部消融治療中最常用的方法為射頻消融、微波消融和經(jīng)皮無(wú)水酒精注射（percutaneous ethanol injection， PEI），它們均具有微創(chuàng)安全、操作簡(jiǎn)便、易反復(fù)施行和費(fèi)用相對(duì)低廉等優(yōu)點(diǎn)，更適用于有肝硬化背景或手術(shù)切除后復(fù)發(fā)的肝癌患者治療。

2.1 局部消融治療指征及療效

局部消融治療主要適用于最大直徑≤5 cm的單發(fā)肝癌或最大直徑≤3 cm的有3個(gè)以內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)，但無(wú)血管、膽管侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肝功能Child-Pugh分級(jí)為A ～ B級(jí)的早期肝癌患者。對(duì)最大直徑≤3 cm的小單發(fā)肝癌，局部消融治療可使97%以上患者獲得根治性療效，治療后的3和5年生存率分別為74.7%和58%，1、2和3年的無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為72.3%、52.7%和33.5%[3，7]，是除外科治療外的最佳治療選擇。對(duì)不能手術(shù)切除的最大直徑>5 cm的單發(fā)肝癌或最大直徑>3 cm的多發(fā)肝癌，局部消融治療也可用作姑息性或聯(lián)合治療的一部分[8]。

2.2 不同的局部消融治療方法及比較

研究顯示，射頻消融治療對(duì)最大直徑≤3 cm的小肝癌根治率達(dá)98.8%，患者治療后的1、3和5年生存率分別達(dá)91%、71%和54%[7]，與外科治療療效相當(dāng)。因此，射頻消融治療多適用于不適合外科治療的最大直徑≤3 cm的小肝癌（BCLC分期為0 ～ A期）治療。對(duì)最大直徑4 ～ 5 cm的肝癌，射頻消融聯(lián)合其他局部治療方法治療也可提高腫瘤的完全消融率。

與射頻消融治療相比，微波消融治療在局部治療療效、患者遠(yuǎn)期獲益和并發(fā)癥發(fā)生率等方面沒(méi)有明顯差異[9-10]。不過(guò)，由于微波消融治療的熱效率更高、消融范圍更大，因此對(duì)較大肝癌的消融效果更好[11]。PEI治療可使最大直徑<2 cm的肝癌壞死率達(dá)90% ～ 100%，而對(duì)最大直徑2 ～ 3 cm的肝癌，其壞死率僅為70%[4]。對(duì)最大直徑<1.5 cm的肝癌，PEI與射頻消融治療在患者總生存期及至腫瘤進(jìn)展時(shí)間上的作用相當(dāng)；但對(duì)較大的肝癌，由于瘤內(nèi)間隔的存在，PEI治療無(wú)法使得全瘤壞死，往往需予反復(fù)多次治療[12]。PEI治療的創(chuàng)傷小、安全性高、操作簡(jiǎn)單，更適用于小肝癌、肝硬化程度重或不能耐受其他治療的肝癌患者治療或用作肝癌聯(lián)合治療的一部分。

此外，局部消融治療也可用作大肝癌治療的一種補(bǔ)充治療，在肝癌的綜合治療中占有重要地位。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)最大直徑3 ～ 7 cm的肝癌，射頻消融和微波消融治療均可使患者獲得較好的疾病控制和長(zhǎng)期生存[13]。另有研究顯示，微波消融治療最大直徑5 ～ 7 cm的肝癌的療效（腫瘤復(fù)發(fā)率和患者生存期）優(yōu)于肝動(dòng)脈化療栓塞（transarterial chemoembolization， TACE）治療[14]，且此兩者聯(lián)合使用的效果更好。

2.3 局部消融與外科治療的原則及療效比較

盡管外科治療是肝癌最有效的根治性治療手段，但現(xiàn)僅有<30%的肝癌患者符合手術(shù)切除指征，而大部分肝癌患者因已處于BCLC分期B ～ C期且合并有肝硬化或肝功能異常，無(wú)法耐受根治性手術(shù)（即使施行了手術(shù)，腫瘤復(fù)發(fā)率亦高），致使局部消融治療肝癌更趨廣泛。目前，對(duì)小肝癌的治療首選外科還是局部消融治療尚存在爭(zhēng)議。有研究認(rèn)為，與射頻消融治療相比，外科治療的腫瘤復(fù)發(fā)率低，因此對(duì)能耐受根治性手術(shù)患者應(yīng)首選外科治療[15]；也有研究認(rèn)為，對(duì)單個(gè)小肝癌，射頻消融與外科治療的療效相當(dāng)[16-17]。我國(guó)的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）》推薦，對(duì)同時(shí)符合局部消融和外科治療指征的最大直徑≤5 cm的肝癌，如患者能耐受解剖性肝切除術(shù)，則首選外科治療，這樣可清除相應(yīng)肝段或肝葉中的微小轉(zhuǎn)移癌灶，防止腫瘤復(fù)發(fā)；對(duì)合并嚴(yán)重肝硬化的小肝癌以及深部或中心型小肝癌，局部消融治療能獲根治性療效，療效與外科治療相當(dāng)，可優(yōu)先選用。

2.4 局部消融治療的新技術(shù)及其應(yīng)用

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，出現(xiàn)了許多新型局部消融治療技術(shù)，如激光熱消融治療（laser-induced thermotherapy， LITT）、磁導(dǎo)航消融治療和納米刀消融治療等。LITT的優(yōu)點(diǎn)在于消融范圍精準(zhǔn)，一般不會(huì)損傷重要臟器或組織，可用于高危部位肝癌結(jié)節(jié)的消融。磁導(dǎo)航消融治療通過(guò)將超聲與CT或MRI的檢查圖像進(jìn)行融合，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)癌灶的精準(zhǔn)定位消融、大肝癌的適形治療和復(fù)雜肝癌的個(gè)體化治療。納米刀消融治療是一種更新型的腫瘤消融治療技術(shù)，能在選擇性地消融腫瘤的同時(shí)最大程度地保護(hù)血管、膽管等重要組織結(jié)構(gòu)，可用于治療位于特殊部位的肝癌，拓寬了肝癌的局部消融治療指征。

3 TACE和肝動(dòng)脈區(qū)域灌注化療治療

TACE和肝動(dòng)脈區(qū)域灌注化療治療是肝癌非外科治療的常用方法，但它們殺滅腫瘤的作用不夠徹底，需要多次反復(fù)施行。

3.1 TACE治療

3.1.1 TACE治療的指征及療效

TACE治療適用于不能手術(shù)切除的中晚期肝癌（BCLC分期B ～ C期）以及腫瘤可手術(shù)切除、但因其他原因（如高齡、嚴(yán)重肝硬化等）而不能施行或不愿接受外科治療的肝癌患者治療。此外，TACE治療還可用于肝癌患者肝切除術(shù)前的輔助性治療和術(shù)后的預(yù)防性治療。

在臨床上，對(duì)約50%以上的BCLC分期B期的肝癌患者可首選TACE治療。TACE治療雖完全緩解率僅為40%，但能延長(zhǎng)患者的生存期[18]。對(duì)單發(fā)以及癌灶局限于1個(gè)肝葉或1 ～ 2個(gè)肝段的肝癌患者，TACE治療的中位生存期達(dá)22 ～ 30個(gè)月[18]。

目前，對(duì)TACE治療用于肝癌患者肝切除術(shù)前、后輔助性和預(yù)防性治療的必要性還存在爭(zhēng)議。有研究認(rèn)為，TACE治療用于肝切除術(shù)前輔助治療不僅可縮小腫瘤體積，且可明確癌灶數(shù)量，利于Ⅱ期手術(shù)切除。但也有研究認(rèn)為，肝切除術(shù)前輔助性TACE治療不僅不能提高患者生存率，且會(huì)增加手術(shù)困難，影響圍術(shù)期的安全性[19]。用于肝切除術(shù)后預(yù)防性治療，TACE治療對(duì)有殘癌和早期腫瘤復(fù)發(fā)傾向的原最大直徑>5 cm肝癌患者是有利的，更重要的是其用于多發(fā)肝癌或疑為未根治性切除的肝癌患者時(shí)可殺滅術(shù)中未被發(fā)現(xiàn)的小癌灶[20]。

3.1.2 TACE治療和其他治療方法的聯(lián)合治療

由于TACE治療存在局限性，因此TACE治療肝癌時(shí)也常聯(lián)合其他治療方法，以期獲得更好的療效。如前所述，TACE聯(lián)合局部消融（包括射頻消融、微波消融或PEI等）治療的療效明顯優(yōu)于單一治療的療效。TACE聯(lián)合索拉非尼或放療治療也趨常見(jiàn)。對(duì)BCLC分期B期的肝癌患者，TACE聯(lián)合索拉非尼治療的療效優(yōu)于單用TACE治療[21]。對(duì)BCLC分期C期的肝癌患者，TACE聯(lián)合索拉非尼治療的療效優(yōu)于單用索拉非尼治療，患者的總生存期延長(zhǎng)了2 ～ 3個(gè)月[22-23]。

3.1.3 使用新型栓塞用藥的TACE及其與傳統(tǒng)TACE治療的比較

近年來(lái)，有關(guān)TACE治療的研究重點(diǎn)集中在使用新型栓塞用藥及其藥物載體方面。載藥微球可增加藥物在腫瘤組織內(nèi)的滯留時(shí)間、降低血藥峰濃度，從而減少藥物對(duì)肝功能的損害和全身毒性。以90釔微球?yàn)樗ㄈ盟幍腡ACE治療的療效和安全性與傳統(tǒng)TACE治療相當(dāng)，但兩者在適用性上有所差異：以90釔微球?yàn)樗ㄈ盟幍腡ACE治療可促進(jìn)殘肝的代償性增生，利于后續(xù)的手術(shù)切除，對(duì)門脈癌栓也可能有一定的治療作用，而傳統(tǒng)TACE治療則對(duì)等待肝移植患者的剩余肝功能的儲(chǔ)備有幫助[24]。不過(guò)，目前對(duì)使用新型栓塞用藥的TACE治療的研究還不夠充分，其有效性亦需得到進(jìn)一步研究的確認(rèn)。

3.2 肝動(dòng)脈區(qū)域灌注化療治療

肝癌主要由肝動(dòng)脈供血，肝動(dòng)脈區(qū)域灌注化療治療能顯著提高肝動(dòng)脈內(nèi)的血藥濃度，增強(qiáng)化療藥物的肝癌治療療效。利用皮下植入的動(dòng)脈泵施行持續(xù)的灌注化療治療尤其適用于合并門靜脈癌栓的肝癌患者。日本的相關(guān)研究顯示，肝動(dòng)脈區(qū)域灌注化療治療對(duì)合并門靜脈癌栓的進(jìn)展期肝癌的療效較好，患者的1年生存率達(dá)31.2%，中位生存時(shí)間為314 d，部分患者甚至達(dá)到了部分緩解，可用作合并門靜脈癌栓的肝癌患者的二線治療方案[25-27]。但這些研究的病例數(shù)較少，因此要證實(shí)肝動(dòng)脈區(qū)域灌注化療治療的療效仍需進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

4 放療治療

肝癌的放療治療主要是指外放療治療，后者是肝癌綜合治療的重要組成。過(guò)去，由于外放療治療的效果差、對(duì)肝臟損害大且肝臟對(duì)放射線的耐受劑量較低，因此外放療治療多用于骨、脊柱或腦轉(zhuǎn)移的肝癌患者，以緩解癥狀。隨著三維適形放療和影像學(xué)引導(dǎo)的放療等現(xiàn)代放療技術(shù)的發(fā)展，外放療治療肝癌漸趨常見(jiàn)。外放療治療不僅可用于進(jìn)展期肝癌，緩解腫瘤壓迫、提高門靜脈癌栓或膽管梗阻患者的門靜脈血流，而且用于早期肝癌還有望達(dá)到根治性目的[18]。

5 系統(tǒng)性化療治療

對(duì)系統(tǒng)性化療治療肝癌還存在很多爭(zhēng)議。以往認(rèn)為，原發(fā)性肝癌對(duì)化療藥物的敏感性較差，且肝癌患者往往還同時(shí)存在肝硬化，導(dǎo)致化療藥物的代謝減慢、肝臟毒性增加。一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)顯示，多柔比星治療肝癌的疾病控制率<10%，患者總生存期僅較不接受任何治療者略有提高（分別為10.6和7.5周，P=0.036）[28]。使用化療方案如PIAF方案（由順鉑、α-干擾素、多柔比星、氟尿嘧啶組成）和FOLFOX方案（由奧沙利鉑、氟尿嘧啶和亞葉酸鈣組成）治療肝癌，患者的生存期也沒(méi)有較使用多柔比星治療明顯提高，且PIAF方案治療的毒副作用更強(qiáng)[18]。因此，過(guò)去不推薦對(duì)肝癌進(jìn)行系統(tǒng)性化療治療。

但近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，使用FOLFOX4方案（由奧沙利鉑、氟尿嘧啶和亞葉酸鈣組成）治療肝癌可較使用多柔比星治療提高患者的無(wú)進(jìn)展生存期和疾病控制率[29]；使用索拉非尼聯(lián)合ECF方案（由表柔比星、順鉑、氟尿嘧啶組成）治療可提高索拉非尼難治性的BCLC分期C期肝癌患者的疾病控制率和生存期[30]。因此，我國(guó)的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）》將系統(tǒng)性化療治療列為進(jìn)展期肝癌的一線治療選擇，F(xiàn)OLFOX4方案也已在我國(guó)被批準(zhǔn)用于治療不適合手術(shù)切除或局部治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝癌。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network）亦已推薦含奧沙利鉑化療方案用于治療進(jìn)展期肝癌。

此外，我國(guó)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）》還將三氧化二砷列為進(jìn)展期肝癌的全身治療方案之一。三氧化二砷對(duì)腫瘤細(xì)胞有誘導(dǎo)分化和促進(jìn)凋亡的作用。研究發(fā)現(xiàn)，三氧化二砷治療肝癌可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡、抗肝癌血管生成、抑制多藥耐藥基因，單藥治療中晚期肝癌的總緩解率為10.7% ～ 20%，且其對(duì)患者肝和腎功能影響小、骨髓抑制作用不明顯，能為大多數(shù)患者很好

地耐受[31]。

6 分子靶向治療

分子靶向治療是針對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的某些關(guān)鍵分子的一種新型治療手段，可減少治療的副反應(yīng)。

6.1 索拉非尼

索拉非尼是目前唯一治療進(jìn)展期肝癌有效的分子靶向藥物，屬多激酶抑制劑，作用靶點(diǎn)包括Raf-1激酶、B-Raf激酶、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、血小板源性生長(zhǎng)因子受體-β和c-kit受體等。一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)顯示，索拉非尼治療可使進(jìn)展期肝癌患者的生存期提高3個(gè)月左右[32]。此外，為提高肝癌治療療效，可聯(lián)合索拉非尼和其他治療手段進(jìn)行綜合治療。

6.2 其他分子靶向藥物

除索拉非尼外，分子靶向藥物還包括抗表皮生長(zhǎng)因子受體藥物如埃羅替尼（erlotinib）、西妥昔單抗（cetuximab），抗血管形成藥物如貝伐珠單抗（bevacizumab）、brivanib，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑如依維莫司（everolimus）和多靶點(diǎn)抑制劑如舒尼替尼（sunitinib）等[8]。但目前尚無(wú)一種分子靶向藥物治療肝癌的療效優(yōu)于索拉非尼，也沒(méi)有一種分子靶向藥物可用于對(duì)索拉非尼治療不能耐受或治療失敗后肝癌患者的二線治療。埃羅替尼和索拉非尼聯(lián)合治療肝癌的療效也未優(yōu)于單用索拉非尼[18]。不過(guò)，有關(guān)分子靶向藥物治療肝癌的探索一直沒(méi)有停止，ramucirumab、regorafenib、cabozantinib和tivantinib等均仍在進(jìn)行用于索拉非尼治療失敗后的肝癌患者治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[18]。

6.3 分子靶向治療的局限性

如上所述，雖然目前有多種分子靶向藥物在進(jìn)行用于肝癌治療的臨床試驗(yàn)，但結(jié)果均不盡如人意。究其原因，原發(fā)性肝癌的病因和發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，其遺傳和表觀遺傳學(xué)不穩(wěn)定、微環(huán)境復(fù)雜，發(fā)生和發(fā)展與多種基因的突變、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路的異常和新生血管形成的異常等密切相關(guān)，存在著多個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，致使使用單一靶向的藥物治療很難產(chǎn)生良好的療效。

7 免疫治療

肝內(nèi)免疫抑制的微環(huán)境是肝癌的特征性表現(xiàn)，微環(huán)境中免疫細(xì)胞比例失衡是影響肝癌患者預(yù)后的重要因素。因此，使用免疫療法糾正免疫抑制和免疫細(xì)胞比例失衡狀態(tài)可能有助于控制肝癌進(jìn)展，并被認(rèn)為是最有希望的肝癌非外科治療手段，尤其是在預(yù)防手術(shù)切除后的腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移方面。免疫治療主要包括免疫疫苗、細(xì)胞因子和過(guò)繼細(xì)胞療法（adoptive cell transfer， ACT）治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療等方法。

7.1 免疫疫苗

腫瘤疫苗利用腫瘤細(xì)胞或腫瘤抗原物質(zhì)誘導(dǎo)特異性的細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)，可使機(jī)體產(chǎn)生長(zhǎng)期免疫記憶，消除腫瘤的微小殘留癌灶、減少腫瘤復(fù)發(fā)。腫瘤疫苗研發(fā)的關(guān)鍵在于確定腫瘤相關(guān)抗原或肽段，目前已進(jìn)行過(guò)臨床試驗(yàn)的腫瘤疫苗包括端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶、甲胎蛋白和磷脂酰肌醇蛋白多糖-3的Ⅰ型人類白細(xì)胞抗原限制性抗原表位，但療效均很有限[33-34]。目前已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)的腫瘤疫苗只有sipuleucel-T（商品名Provenge），為樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗，用于治療前列腺癌。

7.2 細(xì)胞因子和ACT治療

目前臨床上使用較多的細(xì)胞因子是干擾素類物質(zhì)和胸腺肽。隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，γ-干擾素治療可降低肝癌患者肝切除術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)率、延長(zhǎng)總生存期[35-36]。但此療效還缺乏大規(guī)模臨床研究的證實(shí)。

ACT將自腫瘤患者體內(nèi)獲得的能殺滅腫瘤細(xì)胞的腫瘤特異性T細(xì)胞在體外進(jìn)行擴(kuò)增，然后回輸給患者，產(chǎn)生抗腫瘤作用。ACT治療的優(yōu)點(diǎn)在于其能特異性地識(shí)別腫瘤細(xì)胞和轉(zhuǎn)移癌灶，且T細(xì)胞被激活后可克隆性擴(kuò)增，加之T細(xì)胞具有記憶性，因此有效作用時(shí)間也較長(zhǎng)。目前，ACT研究的熱點(diǎn)是嵌合抗原受體T細(xì)胞療法，后者用于血液系統(tǒng)腫瘤治療已獲得較好療效，但用于實(shí)體瘤治療的研究還處于探索階段。此外，有關(guān)細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞療法的研究也在進(jìn)行中，并已有研究顯示其用于根治性切除術(shù)后肝癌患者治療可延長(zhǎng)患者的總生存期和無(wú)瘤生存期[37]。

7.3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

目前研究得較多的免疫檢查點(diǎn)抑制劑是抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T lymphocyteassociated antigen-4， CTLA-4）抗體和抗細(xì)胞程序性死亡受體-1/細(xì)胞程序性死亡受體配體-1（programmed death-1/programmed death-ligand 1， PD-1/PD-L1）抗體?？笴TLA-4抗體tremelimumab通過(guò)抑制CTLA-4促進(jìn)免疫細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)，治療伴有丙型肝炎病毒感染的肝癌患者的療效較好，能顯著降低患者的病毒負(fù)荷[38]，聯(lián)合TACE或射頻消融治療可提高腫瘤控制率[18，39]。PD-1/PD-L1可阻滯T細(xì)胞受體信號(hào)通路，抑制T細(xì)胞增生及毒性產(chǎn)物分泌，誘導(dǎo)T細(xì)胞消除，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞得以免疫逃逸。抗PD-1抗體nivolumab能阻滯PD-1信號(hào)通路，減少T細(xì)胞消除，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。nivolumab治療進(jìn)展期肝癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，nivolumab治療的腫瘤控制率及患者生存率均較好[18]。不過(guò)，這些藥物仍處于臨床研究階段。

8 結(jié)語(yǔ)

肝癌的治療手段眾多，它們各有適應(yīng)證/治療指征及利弊，其中對(duì)中晚期肝癌，相關(guān)臨床指南并沒(méi)有給出統(tǒng)一的治療方案，但多學(xué)科綜合治療已成為發(fā)展趨勢(shì)。肝癌的局部治療療效肯定、副作用小，在肝癌綜合治療中占有主導(dǎo)地位，但肝癌是具有高轉(zhuǎn)移潛能的惡性腫瘤，系統(tǒng)性治療、包括分子靶向治療和免疫治療對(duì)提高肝癌治療的遠(yuǎn)期療效有重要意義。隨著對(duì)肝癌生物學(xué)研究的深入以及肝癌發(fā)生、發(fā)展分子機(jī)制得到進(jìn)一步的明確，新的治療策略必將使肝癌患者的預(yù)后獲得進(jìn)一步的改善。

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