黃裕

摘 要 根據(jù)GMP《生化藥品附錄》的要求，從保證藥品的質(zhì)量出發(fā)，通過關(guān)注和考察供應(yīng)鏈的各個(gè)環(huán)節(jié)質(zhì)量控制情況、完善供應(yīng)商質(zhì)量管理檔案、對供應(yīng)商進(jìn)行常態(tài)化的質(zhì)量管理控制和監(jiān)督等措施，對糜蛋白酶的源頭進(jìn)行質(zhì)量控制。

關(guān)鍵詞 藥品質(zhì)量 生化藥品 質(zhì)量控制 糜蛋白酶

中圖分類號：TQ460.4 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：C 文章編號：1006-1533（2017）15-0052-03

Discussion on quality control of biochemical medicine source

HUANG Yu*

（Shanghai No.1 Biochemical & Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 200240， China）

ABSTRACT According to the "appendix" GMP biochemical drug requirements， quality control of chymotrypsin source should be implemented by concerning and studying quality control of each link of supply chain， improving quality management files from the supplier and performing normalized quality management control and supervision to the supplier in order to guarantee drug quality.

KEY WORDS quality of drugs； biochemical drugs； quality control； chymotrypsi

生化藥品是指從動物的器官、組織、體液、分泌物中經(jīng)前處理、提取、分離、純化等制得的安全、有效、質(zhì)量可控的藥品，主要包括蛋白質(zhì)、多肽、氨基酸及其衍生物、多糖、核苷酸及其衍生物、脂、酶及輔酶等[1]。生化藥品原材料來自生物體，來源復(fù)雜、組成不明確，單靠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無法有效地控制產(chǎn)品的質(zhì)量。目前，國內(nèi)在生化藥物的生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制研究方面存在較多的問題，主要表現(xiàn)在以下三個(gè)方面：對原材料沒有進(jìn)行嚴(yán)格的控制、無有效病毒滅活的工藝步驟、質(zhì)量研究內(nèi)容不夠全面等，致使審評人員難以把握其質(zhì)量，且產(chǎn)生了更多的安全性擔(dān)憂。

2017年3月16日CFDA發(fā)布了GMP《生化藥品附錄》（以下簡稱《附錄》），旨在對生化藥品的監(jiān)管制定更具體、更嚴(yán)格的監(jiān)管措施。《附錄》明確規(guī)定原材料的采集過程應(yīng)符合國家相關(guān)規(guī)定，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)監(jiān)督控制其來源和質(zhì)量。其中第五條強(qiáng)調(diào)了生化藥品的三個(gè)特殊性：①生化藥品的生產(chǎn)涉及器官、組織、體液、分泌物的提取、分離和純化等過程，原材料本身具有不均一性；②生化藥品的質(zhì)量控制通常采用生物分析技術(shù)，比理化測定具有更大的可變性；③生產(chǎn)過程中的原材料和中間產(chǎn)品是污染微生物生長的良好培養(yǎng)基，原材料中的病原微生物對產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)環(huán)境存在較大風(fēng)險(xiǎn)[2]。由此可見，控制原材料的來源和工藝過程，對于生化藥品成品的質(zhì)量至關(guān)重要，其中對于生化藥品的來源進(jìn)行控制尤為重要。

對原材料來源控制和追溯的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是供應(yīng)鏈管理。《附錄》就“供應(yīng)商管理”提出，企業(yè)和供應(yīng)商必須簽訂質(zhì)量保證協(xié)議，明確相應(yīng)的質(zhì)量責(zé)任，要求供應(yīng)商參照本附錄管理。質(zhì)量管理部門應(yīng)根據(jù)品種特點(diǎn)建立供應(yīng)商質(zhì)量管理檔案，并定期對原材料供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場審計(jì)。本文將淺談生化藥品的來源控制在糜蛋白酶原供應(yīng)商管理中的應(yīng)用。

1 常見生化藥品的來源和控制要求

1.1 生化藥品的來源

《中國藥典》收載的部分常見的生化藥品來源有豬、牛、羊的臟器、人體的尿液，還有魚的成熟精子、牛的血液或血清等。經(jīng)注冊批準(zhǔn)的用于生化藥品生產(chǎn)的起始物料主要包含三類：①動物器官、組織、體液、分泌物以及人的組織、尿液等原材料；②原材料經(jīng)前處理（對原材料進(jìn)行的非藥用部分的凍融、切割、揀選、洗滌以及后續(xù)進(jìn)行的混合、離心、凍融等處理程序）后得到的粗品；③粗品經(jīng)提取、純、病毒去除/滅活后的原料/原液。

1.2 原材料來源控制要求

按照《附錄》第二十七條規(guī)定供應(yīng)商質(zhì)量管理檔案應(yīng)包括原材料的動物來源、種屬、年齡、采集部位及方法、采集后的保存方法與有效期等?！抖嘟M分生化藥注射劑基本技術(shù)要求》中所述：“動物的飼養(yǎng)環(huán)境對某些生化藥品的有效組分和含量等可能有較大影響，飼養(yǎng)環(huán)境相對固定也可能在一定程度上保證動物健康狀況的一致性。”因此鑒于以上規(guī)定，對于起始物料是原材料的，供應(yīng)商審計(jì)需要確認(rèn)動物的來源、種屬、年齡、飼養(yǎng)環(huán)境、健康狀況、采集部位、采集時(shí)間、采集方法及保存方法與有效期等。對于起始原料是粗品或者原料（原液）的供應(yīng)商審計(jì)除了需要確認(rèn)其生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)條件及生產(chǎn)工藝外同時(shí)還要確認(rèn)供應(yīng)商對原材料是否按上述要求進(jìn)行了供應(yīng)鏈的溯源。

《中國藥典（2015年版）》凡例要求：“來源于動物組織提取的藥品，其所用動物種屬要明確，所用臟器均應(yīng)來自經(jīng)檢疫的健康動物，涉及牛源的應(yīng)取自無牛海綿狀腦病地區(qū)的健康牛群?！备戒浀诙鍡l規(guī)定：“原材料應(yīng)來源于健康動物，納入檢驗(yàn)檢疫管理的動物原材料均應(yīng)來自經(jīng)檢疫合格的健康動物。”因此，對于源于豬，牛，羊等由國家檢疫標(biāo)準(zhǔn)的動物，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)要求供應(yīng)商提供動物產(chǎn)品的《動物檢疫合格證明》并核實(shí)，同時(shí)查看檢疫標(biāo)志。

2 糜蛋白酶原來源控制的相關(guān)措施建議

糜蛋白酶又稱胰凝乳蛋白酶，是從?；蜇i胰中提取的一種蛋白水解酶，具有肽鏈內(nèi)切酶的作用，起到分解炎癥部位纖維蛋白的凝結(jié)物，促進(jìn)血凝塊、膿性分泌物及壞死組織的融化分解，從而凈化創(chuàng)面，使肉芽組織新生，促進(jìn)傷口愈合[3]。糜蛋白酶原作為糜蛋白酶生產(chǎn)的粗品原料，它的來源控制和質(zhì)量優(yōu)劣是決定糜蛋白酶產(chǎn)品質(zhì)量非常重要的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。

2.1 關(guān)注和考察供應(yīng)鏈的各個(gè)環(huán)節(jié)質(zhì)量控制情況

按照歐盟GMP附錄2相關(guān)規(guī)定：“考慮到供應(yīng)鏈的廣泛性和復(fù)雜性，需要應(yīng)用以質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則為基礎(chǔ)的各種控制，要建立足夠詳細(xì)的現(xiàn)行供應(yīng)鏈流程圖。在屠宰場獲取動物組織時(shí)，應(yīng)考慮獸用衛(wèi)生是否符合要求；在處理機(jī)構(gòu)，如屠宰場的起始物料的控制措施應(yīng)當(dāng)確保適當(dāng)?shù)牟僮髋嘤?xùn)、物料溯源、控制與一致性達(dá)到較好的水平；在從生產(chǎn)到供應(yīng)鏈的進(jìn)程中，要建立所有活動過程的記錄；要定期審計(jì)起始物料或原料供應(yīng)商?！蔽覈渡幤犯戒洝返诙藯l也規(guī)定：“應(yīng)定期對原材料供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場審計(jì)。重點(diǎn)考察供應(yīng)鏈的各環(huán)節(jié)質(zhì)量控制情況。”所以我們從糜蛋白酶所用原材料的動物來源（牛）開始，關(guān)注各環(huán)節(jié)供應(yīng)商對產(chǎn)品的過程控制。

在飼養(yǎng)環(huán)節(jié)，要求飼養(yǎng)場應(yīng)按照畜禽養(yǎng)殖的相關(guān)規(guī)定飼養(yǎng)，并對來源牛的種屬、年齡、飼養(yǎng)環(huán)境、健康狀況、檢疫等內(nèi)容做出規(guī)定。

原材料（牛胰腺）采集環(huán)節(jié)，要求提供屠宰場清單，屠宰場應(yīng)具備國家相關(guān)資質(zhì)，采集前應(yīng)確認(rèn)采集動物的健康狀況，檢疫情況，種屬、年齡、采集方法等；采集時(shí)需要明確采集時(shí)間、采集部位。

在牛胰臟的運(yùn)輸和儲存環(huán)節(jié)，由于畜禽的臟器主要由蛋白質(zhì)、脂肪、水及無機(jī)鹽等組成，微生物、氧氣都會使其營養(yǎng)成分分解，甚至腐敗[4]。所以采集后應(yīng)明確保存方法，制定牛胰臟批號，在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中，同樣按照儲存要求進(jìn)行環(huán)境控制，為了保證牛胰臟的原材料的新鮮程度，必須確定其儲存有效期。

在糜蛋白酶原生產(chǎn)環(huán)節(jié)，應(yīng)確認(rèn)原材料來源于經(jīng)批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商且應(yīng)有動物檢疫合格證明，到貨的原材料應(yīng)有批次等相關(guān)信息，按照該信息應(yīng)能追溯至原材料采集記錄；到貨原材料應(yīng)按照內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行入廠檢驗(yàn)。廠房的布局、環(huán)境必須符合生產(chǎn)的要求，避免交叉污染、混淆和差錯(cuò)。生產(chǎn)人員進(jìn)入廠房的消毒設(shè)施。生產(chǎn)設(shè)備、器具應(yīng)當(dāng)專用。使用同一設(shè)備生產(chǎn)多種產(chǎn)品的，須有防止交叉污染的措施。供應(yīng)商應(yīng)建立設(shè)備使用、清潔、維護(hù)和維修的操作規(guī)程，并保存相應(yīng)的操作記錄。生產(chǎn)所用到的化學(xué)試劑應(yīng)整理備案。每一批糜蛋白酶原應(yīng)當(dāng)有統(tǒng)一的批生產(chǎn)記錄，其中批生產(chǎn)記錄中的數(shù)據(jù)務(wù)必做到及時(shí)、真實(shí)。批生產(chǎn)記錄應(yīng)與糜蛋白酶原一同參與后期糜蛋白酶的生產(chǎn)質(zhì)量控制當(dāng)中，以便追溯。

在入庫后的質(zhì)量管理環(huán)節(jié)，應(yīng)有批次等相關(guān)信息，按照該信息應(yīng)能追溯其生產(chǎn)記錄、原材料采集記錄。

各環(huán)節(jié)應(yīng)定期進(jìn)行審計(jì)，同時(shí)按以上環(huán)節(jié)建立完整的追溯檔案。

2.2 完善供應(yīng)商質(zhì)量管理檔案

供應(yīng)商資質(zhì)規(guī)模并進(jìn)行備案外，我們也更新了與供應(yīng)商簽訂的質(zhì)量保證協(xié)議，明確相應(yīng)質(zhì)量責(zé)任，對原材料的動物來源、種屬、年齡、飼養(yǎng)環(huán)境、健康狀況、檢疫、采集部位等內(nèi)容做了明確規(guī)定并將原材料采集單位（屠宰場）、采集方法、采集后的保存方法與有效期、供應(yīng)商內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)做了備案。同時(shí)我們也嘗試建立供應(yīng)鏈流程圖，明確供應(yīng)鏈各環(huán)節(jié)的要求，以文件形式納入供應(yīng)商管理檔案，作為供應(yīng)商審計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 對供應(yīng)商進(jìn)行常態(tài)化的質(zhì)量管理控制和監(jiān)督

由于生化藥的特殊性，僅僅是對于供應(yīng)商進(jìn)行定期的質(zhì)量審計(jì)并不能完全控制其中可能存在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。所以對于供應(yīng)商進(jìn)行常態(tài)化的監(jiān)督和管理是非常重要的。我們要求供應(yīng)商提供每一批糜蛋白酶原的批生產(chǎn)記錄，從采集、存儲、運(yùn)輸、生產(chǎn)、發(fā)運(yùn)整個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行監(jiān)控管理，對重要的工藝參數(shù)和工藝關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行管控，確保糜蛋白酶原的產(chǎn)品質(zhì)量可控。在供應(yīng)商生產(chǎn)過程中如發(fā)現(xiàn)偏差，我們也要求其按照CAPA的質(zhì)量管理原則進(jìn)行處理，從根本上預(yù)防質(zhì)量問題的發(fā)生。

3 結(jié)語

糜蛋白酶作為較為典型的生化藥，怎樣在考慮到其自身的特殊性和復(fù)雜性的同時(shí)，嚴(yán)格遵守GMP生化藥附錄要求，從產(chǎn)品的整個(gè)生命周期的起始開始，通過加強(qiáng)源頭的質(zhì)量控制，來保證最終成品質(zhì)量可控，安全有效。

參考文獻(xiàn)

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[2] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 總局關(guān)于發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》生化藥品附錄的公告（2017年 第29號）[EB/OL]. （2017-03-16）[2017-6-10]. http：//www. sda.gov.cn/WS01/CL0087/170815.html.

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