蘇 琳 譚筱林 賈亦真 王 敏 魯樹坤 許曉華

·臨床研究·

超聲在乳腺癌新輔助化療療效評估中的應(yīng)用價(jià)值

蘇 琳 譚筱林 賈亦真 王 敏 魯樹坤 許曉華

目的分析乳腺癌新輔助化療（NAC）前后的聲像圖變化，探討超聲評估乳腺癌NAC療效的應(yīng)用價(jià)值。方法 回顧性分析81例乳腺癌患者（共87個(gè)病灶）NAC前、NAC 2個(gè)周期后及4個(gè)周期后的二維和彩色多普勒超聲表現(xiàn)。以病灶最大徑線和血流等級作為NAC后評價(jià)的有效指標(biāo)，評估其臨床療效。將超聲檢查結(jié)果與病理結(jié)果進(jìn)行對比，分析超聲的診斷價(jià)值。結(jié)果與NAC前比較，NAC 2個(gè)周期及4個(gè)周期后病灶血流豐富程度顯著降低甚至消失，最大流速和阻力指數(shù)均顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。NAC后術(shù)前超聲評價(jià)完全緩解9個(gè)，部分緩解55個(gè)，穩(wěn)定17個(gè)，進(jìn)展6個(gè)。超聲評價(jià)的準(zhǔn)確率為80.5%，敏感性為89.8%，特異性為60.7%。結(jié)論超聲對乳腺癌NAC療效有重要評估價(jià)值，NAC前后以最大徑線和血流等級作為評效指標(biāo)對于NAC治療效果有重要指導(dǎo)價(jià)值。

超聲檢查，多普勒，彩色；乳腺腫瘤，惡性；新輔助化療；病理評價(jià)

術(shù)前新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）已廣泛應(yīng)用于局部晚期無法手術(shù)或已明確有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，目的是使腫塊縮小，降低臨床分期，有利于后續(xù)的手術(shù)、放療等治療。超聲作為重要、簡便的無創(chuàng)性影像檢查方法已廣泛應(yīng)用于乳腺疾病的診斷與療效評估，本研究通過分析乳腺癌NAC前后的聲像圖變化，旨在探討超聲評估乳腺癌NAC療效的臨床應(yīng)用價(jià)值。

資料與方法

一、研究對象

選取2012年11月至2016年11月經(jīng)我院超聲引導(dǎo)下穿刺活檢病理證實(shí)的81例女性乳腺癌患者（共87個(gè)病灶），年齡29～70歲，平均（48.0±6.2）歲，術(shù)前均未接受任何抗腫瘤治療。

二、儀器與方法

1.儀器：使用Philips iU 22、西門子S 2000及GE Logiq9彩色多普勒超聲診斷儀，線陣探頭，頻率5～12MHz。

2.超聲檢查：患者于NAC前、NAC后2個(gè)周期和4個(gè)周期分別行超聲檢查，多切面、多角度掃查乳腺癌原發(fā)灶。二維超聲觀察內(nèi)容包括：腫瘤形態(tài)、邊界、內(nèi)部有無鈣化及后方回聲有無衰減情況。選擇腫瘤的最大切面測量其長、寬、厚3個(gè)徑線，將其中最大徑線作為腫瘤的最大徑，并于該切面測量腫瘤的面積。彩色多普勒選擇腫瘤內(nèi)血流最豐富的切面，評估其血流分級及動(dòng)力學(xué)參數(shù)最大流速（Vmax）和阻力指數(shù)（RI），血流分級參考Adler等［1］提出的分級標(biāo)準(zhǔn)。常規(guī)掃查腋窩是否存在腫大淋巴結(jié)及淋巴結(jié)的大小、皮髓質(zhì)回聲、血流等情況。所有患者化療前后均由同一超聲醫(yī)師檢查，結(jié)果與術(shù)后病理結(jié)果對照分析。

3.NAC方案：參考《中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范》選擇NAC方案。46個(gè)病灶行EC×4-T×4方案（表柔比星90 mg/m2，環(huán)磷酰胺600 mg/m2，多西他賽75 mg/m2或紫杉醇270 mg/m2）；24個(gè)病灶行TCH×6方案（多西他賽75 mg/m2，卡鉑AUC=6，赫賽汀2 mg/kg）；17個(gè)病灶行其他方案?；煼桨?1 d為一個(gè)周期，化療結(jié)束3周后行手術(shù)治療。

4.評判標(biāo)準(zhǔn)：臨床療效評估參考文獻(xiàn)［2］的評判標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解指腫瘤原發(fā)病灶完全消失；部分緩解指腫瘤原發(fā)病灶的最大徑線減少≥30%；進(jìn)展指腫瘤原發(fā)病灶的最大徑線增加≥20%；穩(wěn)定指腫瘤原發(fā)病灶的最大徑線變化不明顯；完全緩解和部分緩解判定為有效，進(jìn)展和穩(wěn)定判定為無效。選擇Miller-Payne系統(tǒng)［3］進(jìn)行NAC組織病理療效評價(jià)，病理學(xué)療效判定參考文獻(xiàn)［3］的分級方法：1級指腫瘤細(xì)胞同前比較無明顯變化；2級指腫瘤細(xì)胞數(shù)目減少＜30%；3級指腫瘤細(xì)胞減少30%～90%；4級指腫瘤細(xì)胞減少≥90%；5級指腫瘤原發(fā)灶完全消失，顯微鏡下未見浸潤的癌組織殘留（包括原位癌）。3～5級為組織病理評價(jià)有效，1～2級為組織病理評價(jià)無效。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)果

一、NAC前后腫瘤原發(fā)病灶超聲檢查情況

81例乳腺癌患者（87個(gè)病灶）NAC前后超聲檢查情況見表1和圖1，2。NAC后，腫瘤原發(fā)灶最大徑線從化療前的（2.75±0.95）cm減小到（2.20±0.78）cm（NAC后2個(gè)周期）和（1.60±0.66）cm（NAC后4個(gè)周期），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 81例乳腺癌患者腫瘤原發(fā)病灶NAC前后超聲檢查情況 個(gè)

圖1 NAC前病灶形態(tài)不規(guī)則，邊緣不清，內(nèi)部回聲不均，見多個(gè)沙礫樣鈣化

圖2 同圖1病灶，NAC后4個(gè)周期病灶體積縮小，內(nèi)部沙礫樣鈣化減少

二、NAC前后腫瘤原發(fā)病灶內(nèi)血流變化情況

81例乳腺癌患者（87個(gè)病灶）NAC前后血流變化情況見表2和圖3，4。87個(gè)腫瘤原發(fā)病灶，NAC前超聲檢查血流分級為2級和3級者66個(gè)（75.9%），0級和1級者僅21個(gè)（24.1%）。NAC后病灶血流豐富程度顯著降低甚至消失，NAC 2個(gè)周期及4個(gè)周期后0～1級者明顯增多，分別為47個(gè)（54.0%）和67個(gè)（77.0%），2級和3級僅有40個(gè)（46.0%）和20個(gè)（23.0%）。NAC后病灶內(nèi)Vmax和RI較化療前均有顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

表2 NAC前后腫瘤原發(fā)病灶血流參數(shù)變化和血流分級情況

圖3 NAC前病灶內(nèi)血流信號豐富，內(nèi)部呈穿枝狀血流信號

圖4 同圖3病灶，NAC后4個(gè)周期病灶內(nèi)部血流信號稀少

三、NAC前后腋窩淋巴結(jié)的變化

87個(gè)病灶NAC前超聲發(fā)現(xiàn)60個(gè)淋巴結(jié)腫大并經(jīng)穿刺活檢證實(shí)為轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，NAC后超聲檢查發(fā)現(xiàn)60個(gè)淋巴結(jié)均有不同程度縮小，其中26個(gè)腫大淋巴結(jié)完全消失，超聲評判淋巴結(jié)完全緩解，余34個(gè)均有縮小。見圖5，6。NAC前超聲檢出62個(gè)淋巴結(jié)有血流信號，且以2～3級為主，NAC 2個(gè)周期及4個(gè)周期后0～1級者為43個(gè)，其中淋巴結(jié)內(nèi)血流完全消失者19個(gè)，2～3級者19個(gè)。

四、乳腺癌NAC療效超聲與病理學(xué)評價(jià)的比較

81例乳腺癌患者共87個(gè)病灶，NAC后術(shù)前超聲評價(jià)完全緩解9個(gè)，部分緩解55個(gè)，穩(wěn)定17個(gè)，進(jìn)展6個(gè)。將超聲與病理學(xué)評價(jià)進(jìn)行對比，超聲評價(jià)的準(zhǔn)確率為80.5%，敏感性為89.8%，特異性為60.7%。見表3。

圖5 NAC前腋窩淋巴結(jié)腫大，形態(tài)不規(guī)則，內(nèi)部結(jié)構(gòu)不清

圖6 同圖5病灶，NAC后4個(gè)周期腋窩腫大淋巴結(jié)明顯變小，顯示不清

表3 乳腺癌NAC療效超聲與病理學(xué)評價(jià)比較 個(gè)

討論

隨著臨床NAC的廣泛應(yīng)用和深入研究，其可縮小局部高級別乳腺癌的腫瘤大小，降低臨床分期，減少微轉(zhuǎn)移，使其達(dá)到外科手術(shù)要求的標(biāo)準(zhǔn)范圍，增加手術(shù)成功率。NAC后病理反應(yīng)性是預(yù)測乳腺癌患者臨床結(jié)局的重要因素［3］，文獻(xiàn)［4］顯示，NAC與常規(guī)輔助化療比較，其并不能明顯改善乳腺癌患者的無病生存率和總體生存率，而病理學(xué)完全緩解才是遠(yuǎn)期臨床獲益的替代性預(yù)后終點(diǎn)。因此，基于預(yù)期病理反應(yīng)程度的個(gè)體化診療變得尤為重要。如何選擇適合進(jìn)行NAC的乳腺癌患者是目前研究的熱點(diǎn)之一［5-7］，有針對性的預(yù)測模式可對NAC后病理反應(yīng)性進(jìn)行有效預(yù)測，使之能夠達(dá)到個(gè)體化診療的目的［6］。眾多研究［4-8］探討了使用病理性指標(biāo)、基因表達(dá)譜及影像學(xué)方式預(yù)測病理反應(yīng)性，評估是否可能發(fā)生病理學(xué)完全緩解，以促進(jìn)制訂乳腺癌個(gè)體化治療方案。盡管研究廣泛，但關(guān)于乳腺癌患者NAC后生存率及潛在指標(biāo)的預(yù)測能力仍未得到統(tǒng)一的結(jié)論。目前尚無公認(rèn)的預(yù)測性診斷模式能很好地預(yù)測NAC后良好的病理反應(yīng)性或病理抵抗［8］。NAC最初應(yīng)用于局部晚期乳腺癌，從不可切除轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐，F(xiàn)在被賦予更多內(nèi)涵，如通過降低臨床分期使更多患者獲得保乳手術(shù)的機(jī)會(huì)，試圖取得遠(yuǎn)期療效等。病理檢查評價(jià)療效十分可靠，但其只能在術(shù)后獲得，因此術(shù)前準(zhǔn)確評估NAC療效對指導(dǎo)臨床工作尤為重要。

彩色多普勒超聲以其經(jīng)濟(jì)、簡單、無創(chuàng)的優(yōu)勢被臨床廣泛應(yīng)用于判斷NAC療效。本研究通過分析乳腺癌患者NAC前和NAC后2個(gè)周期、4個(gè)周期的腫塊最大徑線、血流分級，對于臨床及時(shí)掌握療效有一個(gè)動(dòng)態(tài)、準(zhǔn)確的評價(jià),結(jié)果顯示NAC后腫塊最大徑線和血流分級較化療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)與腫瘤原發(fā)病灶對NAC的敏感性是高度一致的。本研究應(yīng)用彩色多普勒超聲檢測腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的情況，觀察NAC后腋窩前哨淋巴結(jié)及區(qū)域淋巴結(jié)大小及血流的改變，結(jié)果顯示NAC后腫大淋巴結(jié)均有不同程度縮小，血流分級明顯降低，說明彩色多普勒超聲在判斷NAC療效方面有一定應(yīng)用價(jià)值。

本研究還將超聲評價(jià)NAC療效與病理學(xué)評價(jià)對照分析，結(jié)果顯示超聲對乳腺癌NAC療效評價(jià)的準(zhǔn)確率和敏感性均較高，分別為80.5%和89.8%，與文獻(xiàn)［7］報(bào)道相符，但超聲評價(jià)NAC療效的特異性僅為60.7%，分析其原因，當(dāng)腫瘤組織內(nèi)壞死或鈣化部分較多時(shí)，即使治療有效但超聲圖像及測值變化相對不明顯，所以超聲評價(jià)NAC療效的特異性有所降低，與病理學(xué)評價(jià)存在一定差異。

綜上所述，超聲檢查可重復(fù)性強(qiáng)，可作為評估乳腺癌NAC療效的首選檢查，其不僅在化療前診斷乳腺癌方面發(fā)揮重要作用，而且在化療后評估其療效方面也具有較高的診斷價(jià)值，可通過不同的技術(shù)模式從形態(tài)、血流特征等方面對乳腺癌的生物學(xué)特性進(jìn)行評估，進(jìn)而對NAC后病理反應(yīng)性進(jìn)行預(yù)測，在該領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。

［1］ Adler DD，Carson PL，Rubin JM，et al.Doppler ultrasound color flow imaging in the study of breast cancer：preliminary findings［J］. Ultrasound Med Biol，1990，16（6）：553.

［2］ Duffaud F，Therasse P.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors［J］.Bull Cancer，2000，87（12）：881-886.

［3］ Corben AD，Abi-Raad R，Popa I，et al.Pathologic response and longterm follow-up in breastcancerpatients treated with neoadjuvantchemotherapy：a comparison between classifications and their practical application［J］.Arch Pathol Lab Med，2013，137（8）：1074-1082.

［4］ Fisher ER，Wang J，Bryant J，et al.Pathobiology of preoperative chemotherapy：findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel（NSABP）protocol B-18［J］.Cancer，2002，95（4）：681-695.

［5］ King TA，Morrow M.Surgical issues in patients with breast cancer receiving neoadjuvant chemotherapy［J］.Nat Rev Clin Oncol，2015，12（6）：335-343.

［6］ Llombart-Cussac A，RamosM，Dalmau E，etal.Incidence of chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with docetaxel and cyclophosphamide in early breast cancer patients and aprepitant efficacy as salvage therapy.Results from the Spanish Breast Cancer Group/2009-02 study［J］.Eur J Cancer，2016，58（3）：122-129.

［7］ Kiderlen M，Ponti A，Tomatis M，et al.Variations in compliance to quality indicators by age for 41，871 breast cancer patients across Europe：a European society of breast cancer specialists database analysis［J］.Eur J Cancer，2015，51（10）：1221-1230.

［8］ Parekh T，Dodwell D，Sharma N，et al.Radiological and pathological predictors of response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer：a brief literature review［J］.Pathobiology，2015，82（3-4）：124-132.

Application value of ultrasonography in assessing the therapeutic effect of neoadjuvant chemotherapy on breast cancer

SU Lin，TAN Xiaolin，JIA Yizhen，WANG Min，LU Shukun，XU Xiaohua
Centre of Ultrasound，Shenzhen Hospital，the University of Hongkong，Shenzhen 518053，China

ObjectiveTo analyze the sonographic changes of breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy（NAC），and to explore the value of ultrasound in the evaluation of NAC.MethodsTwo-dimensional and color Doppler ultrasonographic findings of 81 cases of breast cancer（87 lesions）before and after 2 cycles and 4 cycles of NAC were analyzed retrospectively.The therapeutic effect of NAC was evaluated by taking the maximum diameter and the grade of blood flow as the effective indexes of NAC.The diagnostic value of ultrasound was analyzed by comparing the results with those of pathology.ResultsCompared with the results before NAC，the blood flow signals in the lesions were decreased significantly or even disappeared，Vmax and RI were decreased significantly after 2 cycles and 4 cycles of NAC，the difference was statistically significant（all P<0.05）.After NAC，the results of preoperative ultrasound evaluation showed complete remission in 9 lesions，partial remission in 55 lesions，stable in 17 lesions and progress in 6 lesions.The accuracy of ultrasound evaluation was 80.5%，the sensitivity was 89.8%，and the specificity was 60.7%.ConclusionUltrasound has important value in evaluation of the therapeutic effect of NAC.Before and after NAC，the maximum diameter and the blood flow level are important evaluation indexes，which have important guiding value for therapeutic effect of NAC.

Ultrasonography，Doppler，color；Breast tumor，malignant；Neoadjuvant chemotherapy；Pathological response

R737.9；R445.1 ［文獻(xiàn)標(biāo)識碼］A

2017-03-02）

深圳市科創(chuàng)委基金項(xiàng)目（JCYJ20160429185900035）；深圳市衛(wèi)生計(jì)生系統(tǒng)科研項(xiàng)目（201607032）

518053 深圳市，香港大學(xué)深圳醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科超聲中心（蘇琳、譚筱林、魯樹坤、許曉華），中心實(shí)驗(yàn)室（賈亦真），內(nèi)分泌外科（王敏）

許曉華，Email：xuxh＠hku-szh.org